Geny związane z rozwojem cukrzycy

• Diagnostyka

Istnieją allele wielu polimorficznych genów związanych z cukrzycą typu 1 i otrzymywały w praktyce klinicznej nazwę predysponującą do genów lub markerów genetycznych cukrzycy typu 1. Stwierdzono także allele związane z niskim ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 1, zwane protekcyjnymi.

Dla porównania właściwości "siły" markerów genetycznych wykorzystuje się wskaźnik względnego ryzyka - stosunek ryzyka choroby rozwiniętej na ulicach, dodatni dla tego markera, do poziomu osób, które są dla niego negatywne. Badanie wykorzystujące 290 polimorficznych loci mikrosatelitarnych zlokalizowanych na wszystkich ludzkich chromosomach ujawniło ponad 20 regionów genomu w różnych chromosomach, które mogą być związane z rozwojem cukrzycy typu 1. Spośród nich największy udział mają geny II klasy głównego kompleksu zgodności tkankowej - systemu HLA. Geny insuliny, CTLA-4, geny PTPN-22, które odgrywają kluczową rolę w koordynowaniu odpowiedzi immunologicznej itp., Mają największą wartość spośród pozostałych.

Locus HLA (IDDM1)
Główny kompleks zgodności tkankowej jest tak nazwany, ponieważ geny tego regionu określają szybkość, z jaką odrzucana jest skóra lub jakikolwiek inny przeszczep tkanki. Geny tego regionu kodują białka układu HLA zaangażowane w realizację odpowiedzi immunologicznej. Stwierdzono, że około połowa ryzyka genetycznego jest spowodowana przez produkty złożone z genów HLA zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6. Szacunek ten opiera się na badaniach wskaźników ryzyka choroby wśród rodzeństwa, w zależności od ich tożsamości HLA, uzyskanych z materiału rodzinnego: ryzyko to wynosi 1 % dla zupełnie innego rodzeństwa HLA, 5% dla pół-identycznego rodzeństwa (posiadającego jeden wspólny i jeden inny haplotyp) i 16% dla całkowicie identycznych HLA-sibów. Zakładając, że udział czynników genetycznych w ryzyku zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi około 50%, całkowity udział polimorficznych alleli w locus HLA można oszacować na 25%. Ta ważna rola HLA jako czynnika ryzyka dla cukrzycy typu I sprawia, że ​​typowanie HLA jest najbardziej informacyjnym parametrem rozpoznawania dla osób o podwyższonym ryzyku rozwoju choroby, na przykład w badaniach indywidualnych populacji, takich jak dzieci w wieku szkolnym w krajach o wysokim ryzyku rozwoju cukrzycy typu 1 lub zdrowego rodzeństwa pacjenci z cukrzycą typu 1.

W Finlandii, która ma najwyższy, wciąż rosnący, wskaźnik zapadalności na cukrzycę typu 1, typowanie HLA jest wykonywane na wszystkich noworodkach iw grupach wysokiego ryzyka, monitorowane są wskaźniki immunologiczne.

W początkowych badaniach, stosując serotypowanie HLA, allele HLA klasy I, takie jak A1 lub B8, zasugerowano jako markery zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1. Następnie, geny HLA klasy II, które są w stanie sprzężenia nierównowagowego z wymienionymi allelami klasy I, zostały zidentyfikowane jako prawdziwi "winowajcy" zaangażowani w patogenezę cukrzycy typu 1. Antygeny klasy II są zwykle obecne na powierzchni niektórych komórek układu odpornościowego i odgrywają główną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. W tym samym czasie początkowo sądzono, że zwiększone ryzyko rozwoju choroby wiąże się z produktami genów HLA-DR. Co więcej, zastosowanie bardziej zaawansowanych metod wykazało, że geny HLA-DQ, które są w układzie nierównowagowym z tym pierwszym, mają większy wpływ na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1.

Wreszcie, ogólnie przyjmuje się obecnie, że chociaż polimorfizm genów HLA-DQ ma na ogół dominujący wpływ na ryzyko choroby, geny HLA-DR albo nasilają ten efekt, albo czasem nawet dominują. Wnioski te zostały potwierdzone w badaniu dużej liczby grup etnicznych.

W populacjach europejskich, dwa haplotypy silnie predysponuje do rozwoju cukrzycy typu 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 i DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Co więcej, pierwsza z nich jest najbardziej charakterystyczna dla mieszkańców Europy Północnej, a druga dla populacji żyjącej na południu kontynentu. Względne ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 w wieku 35 lat z dwoma haplotypami wysokiego ryzyka wynosi 10-45 dla osób rasy kaukaskiej. Ponad 80% pacjentów to nosiciele jednego lub obu tych haplotypów. Ich wpływ na ryzyko cukrzycy typu 1 jest synergistyczny, przy względnym ryzyku 15-25 dla osób, które są nosicielami DR3 / 4.

Niektóre inne haplotypy mają mniej wyraźne szacunki względnego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1. Ważne jest, aby polimorfizm HLA mógł również wywierać wyraźny efekt ochronny. U ludzi, nosicieli haplotypu DRB1 * I5-DQA * 0102-DQB1 * 0602, występuje 6-krotne zmniejszenie ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1 w porównaniu ze średnim ryzykiem populacji. Ta ochrona jest dominująca, tj. Jej działanie objawia się nawet w obecności haplotypów DR3 lub DR4 na innym chromosomie. Oprócz predyspozycji, ochrona związana jest głównie z polimorfizmem alleli HLA-DQ. Na przykład, u pacjentów z rzadkim allelu DRJ * 50J (mniej niż 1%), znaczna liczba może mieć rekombinowanych cząsteczek chromosomów DQ wyjątkiem DQ * 602, natomiast pacjenci z odwrotnej kombinacji (DR15 + DQ * 602) nie zostały opisane.

Cząsteczki HLA-DR mogą przenosić zarówno zwiększoną wrażliwość, jak i ochronę przed cukrzycą typu 1. Skutki DR najlepiej zbadano podtypem HLA-DRB1 * 04, co zwiększa ryzyko związane z DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Okazało się, że podtypy 02, 05 i (w mniejszym stopniu) 01 mają działanie predysponujące, a podtypy 03, 04 i 06 niosą dominującą ochronę.

Strukturalne cechy cząsteczek klasy II HLA, które rozróżniają cząsteczki wysokiego i niskiego ryzyka, zostały poddane wielu badaniom. Wielkie znaczenie miało odkrycie, że predyspozycja łańcucha B HLA-DQ określa małe neutralne reszty aminokwasowe w pozycji 57, natomiast kwas asparaginowy jest zawarty w allelach, które określają oporność. Na przykład w DQB1 * 03 podtypy 01 i 02 są równomiernie rozłożone wśród osób z DR4 w populacji ogólnej, a wśród pacjentów z cukrzycą typu 1, DR4 ma prawie wyłącznie podtyp 02. Te obserwacje zostały następnie potwierdzone w wielu grupach etnicznych. Znaczenie tych danych zwiększa fakt, że wśród myszy laboratoryjnych NOD, które rozwijają spontaniczną cukrzycę autoimmunologiczną, przypominającą ludzką cukrzycę typu 1, eksprymowane cząsteczki MHC klasy II (I-Ag7) nie mają Asp w pozycji 57. Krytyczna rola pozycji 57 dla ryzyka Choroba została potwierdzona przez wykazanie, że transgeniczna ekspresja cząsteczki z Asp w pozycji 57 chroni myszy NOD przed cukrzycą autoimmunologiczną.

Predysponowanie haplotypów HLA w rosyjskiej populacji:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Ochronne haplotypy HLA w rosyjskiej populacji:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Zidentyfikowaliśmy znaczne różnice dotyczące grup etnicznych charakteryzujących się różnymi poziomami zachorowalności. Wyrażają się one zarówno w specyfice poszczególnych predysponujących lub haplotypów ofiarnych, jak i w ich charakterystyce pod względem ryzyka względnego.
Różnice te ujawniły się nawet w tej samej populacji - mieszanej ludności rosyjskiej zamieszkującej europejską część Federacji Rosyjskiej, a etniczni Rosjanie żyjący co najmniej przez trzy pokolenia w regionie Wołogdy, charakteryzujący się najwyższą zapadalnością w kraju.

Badanie markerów genetycznych ma wysoką wartość prognostyczną i jest wykorzystywane do tworzenia grup o różnych zagrożeniach genetycznych podczas poradnictwa genetycznego. Gen insulinowy (INS) (locus IDDM2) umiejscowiony na chromosomie 11 określa w różnych populacjach od 5 do 15% rodzinnego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 1. Region predyspozycji IDDM2 obejmuje sam gen INS i polimorficzny mini-satelita zlokalizowany w 5-końcowej części tego genu, który jest nazywany 5-VNTR. Składa się z tandemowych powtarzających się jednostek, których liczba może różnić się od 26 do 200 i więcej. W zależności od liczby powtórzeń, allele VNTR są podzielone na trzy klasy. Klasy I zawierają od 26 do 63 powtórzeń, Klasa III - od 141 do 209 powtórzeń i pośrednie długości. Klasa rzadko spotykana wśród Europejczyków zawiera około 80 powtórzeń tandemowych.

W populacjach europejskich odnotowano znaczny wzrost częstości występowania genotypów homozygotycznych klasy I u pacjentów z cukrzycą typu 1 w porównaniu ze zdrowymi osobnikami, co pozwoliło na zaklasyfikowanie ich jako genetycznych czynników ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1. Obserwuje się niejednorodność populacji w sile adhezji tego markera z cukrzycą typu 1, co tłumaczy się genomowym imprintingiem tego regionu chromosomu 11, który może być związany z ojcem lub matką. Gen klasy INS 111 jest ofiarny.

Zakłada się, że loci MHC i INS współdziałają ze sobą poprzez produkty ekspresji, które uczestniczą w tych samych lub nakładających się na siebie procesach fizjologicznych związanych z rozwojem cukrzycy typu 1. Liczne badania wskazują, że obecność allelu predysponujących VNTR I INS klasy genów powoduje zmniejszenie ekspresji proinsuliny izoformy grasicy (ale nie w limfocytach B), co zmniejsza wydajność centralnego tolerancji na możliwe epitopy insuliny złożone komórki B.

Zidentyfikowano wiele genów kontrolujących wytwarzanie cytokin (IL-1, czynnik martwicy nowotworu), w tym mechanizmy niszczenia, ochrony i naprawy komórek B (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Gen PTPN22 koduje fosfatazę specyficzną dla chłonki i hamuje sygnał aktywacji receptora komórek T. Locus IDDMI2 zawiera gen CTLA-4 (cytotoksyczne białko aktywujące limfocyty T). W pobliżu locus IDDM7 na długim ramieniu chromosomu 2, który znajduje się z genami kodującymi tworzeniu głównego mediatora prozapalnych IL-1 i IL-2, receptor 1, biorących udział w rozwoju procesów w autoagresji saharnov diabett typu 1. Locus IDDM3, umiejscowiony na chromosomie 15, znajduje się blisko genu, który determinuje tworzenie IL-2. U pacjentów z cukrzycą poziom IL-2 jest obniżony, co dało podstawę do przyjęcia ochronnej roli tej cytokiny w rozwoju procesu autoimmunologicznego. Geny o pełnej nazwie znajdują się na krótkim ramieniu chromosomu 6 w regionie MHC-b. Co więcej, pełna nazwa locus jest nierozerwalnie związana z genami kodującymi HLA klasy 2. U pacjentów identycznych w HLA DR3 / 4 stwierdzono zwiększoną częstość allelu TNF-a2. Gen UIFN - niektóre z jego alleli związane są z cukrzycą typu 1 w populacjach japońskich i fińskich. Badany jest ich złożony wpływ na podatność na cukrzycę typu 1.

Markery cukrzycy

MINISTERSTWO ZDROWIA FEDERACJI ROSYJSKIEJ: "Wyrzuć metr i paski testowe. Koniec z Metforminą, Diabetonem, Sioforem, Glucophage i Januvia! Traktuj to z tym. "

Cukrzyca jest niebezpieczną chorobą, która może występować w postaci utajonej. Do chwili obecnej naukowcy wyróżniają 6 etapów rozwoju cukrzycy. Jednak predyspozycje genetyczne do rozwoju tej choroby uważa się za kombinację genów. Najbardziej informacyjny jest uważany za markery cukrzycy HLA.

Wszystkie wskaźniki cukrzycy pierwszego typu są podzielone na kilka grup:

1. Immunologiczne - ICA, GAD i IAA.
2. Genetyczne - DR4, HLA, DQ i DR3. 3. Metaboliczny - A1.

Podczas badania markerów genetycznych naukowcy zauważyli, że to one wpływają na łagodniejszy i wolniejszy przebieg kliniczny choroby.

Wartość markerów cukrzycy typu 1

Według naukowców, najbardziej wiarygodne uważa się za jednoczesne badanie od razu kilka markerów we krwi. Na przykład 3 markery - 95%, 2 - 44%, ale 1 - tylko 20%.

Oznaczanie przeciwciał przeciwko dekarboksylazie, insulinie we krwi obwodowej i składnikach komórek β Langerhansa jest bardzo ważne w celu określenia predyspozycji do rozwoju cukrzycy typu I. Ostatnie międzynarodowe badanie potwierdziło potrzebę tego testu do zdiagnozowania całego procesu.

Jakie markery są bardziej skuteczne?

Apteki znów chcą zarobić na cukrzykach. Jest rozsądny nowoczesny lek europejski, ale milczą na ten temat. Tak jest.

Profil autoprzeciwciał zależy przede wszystkim od płci i wieku. Na przykład IA -2 A i ICA najczęściej występują nie u dorosłych, ale u dzieci. Ale GADA występuje w większości przypadków u kobiet. Zatem podatność na pojawianie się poszczególnych typów autoprzeciwciał zależy od genów układu HLA. Wyjaśnia to fakt, że IA-2A, ICA i IAA są najczęstsze u osób z HLA-DR 4, ale GADA u osób z HLA-DR 3. W tym przypadku, jak pokazuje praktyka, kilka rodzajów autoprzeciwciał jest natychmiast obecnych u młodych ludzi. pacjenci. GADA wręcz przeciwnie, występuje u dorosłych. Jak widać, definicja GADA pozwala na wykrycie większości przypadków autoimmunizacji, jeśli jest używana jako jedyny marker w populacji.

Terapia insulinowa i markery

Wielu pacjentów, u których lekarz nie zdiagnozował cukrzycy typu 1, wymaga specjalnej insulinoterapii. Każdy marker, IA2A, ICA lub GADA, służy jako czynnik prognostyczny do rozpoczęcia leczenia insuliną. W większości przypadków dzieje się tak od momentu choroby i przez trzy lata.

Jednocześnie, autoprzeciwciała przeciw GAD 65 są uważane za najbardziej specyficzne w zagadnieniach insulinoterapii (99,4%).

Cierpiałem na cukrzycę od 31 lat. Teraz zdrowy. Kapsułki te są jednak niedostępne dla zwykłych ludzi, a apteki nie chcą ich sprzedawać, nie są dla nich opłacalne.

Informacje zwrotne i komentarze

Nie ma jeszcze recenzji ani komentarzy! Proszę wyrazić swoją opinię lub podać coś i dodać!

Wczesne rozpoznanie cukrzycy jest bardzo ważne.

Cukrzyca typu 1 - choroba jest dość poważna, a wczesna diagnoza tej choroby umożliwia rozpoczęcie leczenia w odpowiednim czasie, co zwiększa szanse przeżycia i zmniejsza ryzyko wczesnego rozwoju powikłań, które mogą prowadzić do śmierci pacjenta.

Na jakiej podstawie wczesne rozpoznanie cukrzycy?

W rezultacie komórki produkujące insulinę (komórki beta) trzustki rozkładają się i przestają wytwarzać. Blokują także działanie wielu enzymów.

Wiedząc o tym, możemy założyć, że poziom autoprzeciwciał może zostać podniesiony na długo przed tym, kiedy zaczyna się pojawiać kliniczny obraz choroby.

Główne objawy lub wskaźniki - markery cukrzycy typu 1.

Przeciwciała przeciwko prawidłowym komórkom trzustki (ICA) są głównymi markerami choroby. Badania wykazały, że dzieci bez ICA prawie nigdy nie chorują na cukrzycę typu 1, w przeciwieństwie do dzieci z ICA we krwi.

Ryzyko zachorowania na ICA wynosi 70%, bez ICA we krwi - 15% w ciągu najbliższych 10 lat. Zanim pojawią się objawy cukrzycy, możemy już zostać ostrzeżeni, że dziecko ma wysokie prawdopodobieństwo rozwinięcia się choroby. Osoby te stanowią grupę wysokiego ryzyka. Nawet jeśli w czasie badania dziecko z ICA nie ma cukrzycy we krwi, prędzej czy później w większości przypadków choroba nadal się zamanifestuje.

Na etapie przedcukrzycowym lub w obecności objawów klinicznych choroby przeciwciała przeciwko insulinie pojawiają się we krwi w około 35% przypadków. Mogą również wzrosnąć, gdy ludzie zaczynają otrzymywać zastrzyki insuliny.

Trzecim ważnym markerem są przeciwciała przeciwko GAD (dekarboksylaza kwasu glutaminowego). Świadczą o autoimmunologicznym mechanizmie niszczenia komórek beta trzustkowych wysepek Largengana odpowiedzialnych za produkcję insuliny. Przeciwciała przeciw GAD można wykryć u pacjenta 5-8 lat przed pojawieniem się pierwszych objawów klinicznych. U osób bez cukrzycy z wysokim mianem przeciwciał przeciw GAD ryzyko cukrzycy wynosi 9-10% (i według niektórych danych - do 45%).

Wykrywanie 2-3 markerów pozwala, w oparciu o analizę tych objawów, zidentyfikować grupę ryzyka dla cukrzycy typu 1, oraz w kontrowersyjnych przypadkach, aby odróżnić cukrzycę typu 1 od typu 2.

Badania i diagnostykę markerów cukrzycy typu 1 przeprowadza się u osób zagrożonych 1 raz w ciągu 6-12 miesięcy.

Pacjenci, którzy koniecznie przeprowadzili diagnostykę cukrzycy.

Grupa ryzyka cukrzycy typu 1 obejmuje:

- dzieci i młodzież, których rodziny mają rodziców lub krewnych chorych lub cierpiących na tę chorobę, ponieważ choroba ta jest głównie genetycznie zdeterminowana.

- dzieci i młodzież, u których występuje wysokie ryzyko zniszczenia komórek beta trzustki w wyniku wcześniejszych urazów i infekcji.

Jeżeli jednak diagnoza ujawniła oznaki choroby, to przede wszystkim odpowiedzialność za zdrowie dziecka spada na barki jego rodziców.

Co robić?

- Konieczne jest unikanie chorób wirusowych, które bezpośrednio lub pośrednio (poprzez system immunologiczny) niszczą komórki beta trzustki i przyspieszają rozwój choroby. Należą do nich różyczka, świnka, wirus opryszczki pospolitej, wirus grypy, odra.

- Matki muszą karmić piersią nieco dłużej niż 1-1,5 roku. Mleko matki chroni dziecko przed chorobami autoimmunologicznymi. Sztuczne mieszanki zawierają białko mleka krowiego, które może wywoływać rozwój autoimmunologicznej patologii, w tym cukrzycy typu 1.

- Postępuj zgodnie z podstawowymi zasadami zdrowego żywienia. Aby wykluczyć z diety produkty ze sztucznych dodatków i konserwantów, preferując produkty naturalne.

- Aby zwiększyć odporność organizmu na czynniki stresowe, należy zaangażować się w hartowanie.

Bądź zdrowy i zadbaj o siebie i swoich bliskich!

Genetyczne i autoimmunologiczne markery cukrzycy

R O S S I S S A C F I D E S T I A

Ministerstwo Zdrowia Terytorium Trans-Baikal

Instytucja zdrowia publicznego

LOKALNY SZPITAL KLINICZNY

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

Główny lekarz KKB ______________________

Genetyczne i autoimmunologiczne markery cukrzycy

Kierownik KDL Ph.D.

Ryzyko zachorowania na cukrzycę

Wiadomo o genetycznej predyspozycji do rozwoju cukrzycy typu 1 (DM). W większości przypadków jest on związany z ludzkim antygenem leukocytowym (ludzki antygen leukocytowy, HLA) na krótkim ramieniu chromosomu 6. W Szwecji indywidualne ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi średnio 0,4% w wieku 15 lat, co zwiększa się do 0, 7% u mężczyzn i 0,6% u kobiet w wieku poniżej 35 lat. Jednak u krewnych pacjentów z cukrzycą typu 1 pierwszego stopnia związek ten ryzyko wzrasta 8 razy. U dzieci ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi średnio 3-6%. Stopień ryzyka zależy od tego, czy inni bliscy krewni są nosicielami tych haplotypów HLA. U krewnych pierwszego stopnia, którzy są całkowicie identyczni w rodzaju HLA, ryzyko choroby jest najwyższe (16%). W przypadku jednego z tych haplotypów ryzyko choroby wynosi 9%. Jeśli dzieci nie są identyczne w HLA, ryzyko choroby jest takie samo jak w populacji ogólnej. Wiek wystąpienia choroby jest również bardzo ważny dla określenia ryzyka choroby u bliskich krewnych, ponieważ na początku choroby do 5 lat ryzyko względne wynosi 11,7% i 2,3% przy wystąpieniu choroby w wieku 10-14 lat. Jednak tylko obecność wymienionych genów nie wyjaśnia wszystkich przypadków DM typu 1, ponieważ taki genotyp jest bardzo powszechny w populacji ogólnej. Czynniki zewnętrzne również przyczyniają się do rozwoju cukrzycy typu 1. Należą do nich: infekcja wirusowa w okresie rozwoju prenatalnego, wzorce żywieniowe w okresie niemowlęcym (szczególnie spożywanie białek mleka krowiego), wczesny przyrost masy ciała, wiek znacznej matki w momencie urodzenia, kolejność porodu. Ryzyko cukrzycy typu 1 wzrasta o 25% wraz ze wzrostem wieku matki na kolejne pięć lat, największe w pierwszym dziecku i zmniejszone o 15% wraz z narodzinami każdego kolejnego dziecka. Świnki, różyczka, wirus cytomegalii, a zwłaszcza wirusy Coxsackie są uważane za czynniki inicjujące cukrzycę typu 1. Jest to zgodne z sezonową zapadalnością na cukrzycę typu 1, która jest najmniejsza w miesiącach letnich. Niedostateczne spożycie witaminy D w miesiącach zimowych zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1.
Rozwój cukrzycy typu 2 w dużej mierze zależy od zdarzeń we wczesnych okresach życia. Zwiększona tolerancja insuliny u matki, w czasie ciąży, wiąże się z szybkim wzrostem w okresie niemowlęcym i zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 w późniejszym życiu. Ćwiczenia fizyczne zmniejszają ryzyko cukrzycy typu 2. Rodzaj dziedziczenia i geny odpowiedzialne za rozwój cukrzycy typu 2 nie są znane. Jednak obecność cukrzycy typu 2 wśród krewnych zwiększa ryzyko rozwoju choroby. Ponadto zdrowi krewni pierwszego stopnia pokrewieństwa pacjenta z cukrzycą typu 2, z reguły, różnią się opornością na insulinę. U pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy mają krewnych pacjentów z cukrzycą typu 1, funkcja komórek beta jest zmniejszona, a częstotliwość 1 alleli charakterystycznych dla cukrzycy typu 1 DQB jest niższa w porównaniu z innymi pacjentami z cukrzycą typu 2, co wskazuje na na niektórych sprzęgach typu 1 i 2 SD.

Klasyfikacja kliniczna obejmuje głównie cukrzycę typu 1 i 2. Cukrzyca typu 1 jest podzielona na dwie podklasy: autoimmunologiczną typu 1A i idiopatyczną typu 1B. Cukrzyca typu 2 obejmuje wszystkie przypadki, od pozornej insulinooporności z względną niewydolnością wydzielania insuliny do wyraźnej wady wydzielania insuliny i insulinooporności. Ponadto istnieje wiele innych postaci choroby: cukrzyca dorosłych u młodych ludzi (MODY) ze znanymi mutacjami, różne typy wtórnego cukrzycy, w których pośredniczy zapalenie trzustki, mukowiscydoza lub hemochromatoza. Na początku choroby przed ukończeniem 15. roku życia rozpoznanie cukrzycy typu 1 jest w większości przypadków oczywiste. Jest trudniejsze, jeśli choroba zaczyna się w starszym wieku, gdy objawy kliniczne nie są tak wyraźne. Niektórzy pacjenci mają objawy cukrzycy typu 2, a funkcja komórek β jest bardziej zachowana niż w cukrzycy typu 1. Pacjenci nie wymagają bezpośredniego podawania insuliny, ale mają przeciwciała. Ta postać cukrzycy jest często klasyfikowana jako utajona cukrzyca autoimmunologiczna (LADA). Jeszcze trudniejsze jest to, że wśród dorosłych częstość występowania cukrzycy typu 1 bez markerów autoimmunologicznych jest wyższa niż wśród dzieci. Potwierdza to taka sama częstość występowania autoprzeciwciał u pacjentów z cukrzycą typu 1 zi bez kwasicy ketonowej.

Częstość występowania cukrzycy autoimmunologicznej.

Ogromna większość pacjentów cierpi na cukrzycę typu 2 (około 85-90%). Jeśli jednak wszyscy pacjenci z markerami autoimmunologicznymi zostaną sklasyfikowani jako podtyp cukrzycy typu 1, częstość występowania cukrzycy typu 1 wzrośnie znacząco, ponieważ autoprzeciwciała znajdują się w

10% pacjentów z rozpoznaniem klinicznym cukrzycy typu 2 i większą liczbą młodych pacjentów. Według badań przeprowadzonych przez autorów w jednym z okręgów Szwecji, spośród 1037 pacjentów w każdym wieku z nowo zdiagnozowaną cukrzycą u 159 osób wystąpiły autoprzeciwciała, ale tylko 55% przypadków miało kliniczną diagnozę cukrzycy typu 1. U młodych pacjentów (w wieku 15-34 lat) często występują autoprzeciwciała. U 47% pacjentów z cukrzycą typu 2 i 59% pacjentów z niesklasyfikowaną cukrzycą wykrywa się co najmniej jeden typ przeciwciała: przeciwciała przeciwko komórkom wysepek (ICA), przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA) lub przeciwciała przeciwko antygenowi wyspowemu-2 (IA -2 A). Nie jest jasne, czy utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych z cukrzycą typu 1 z długą fazą początkową, czy też jest genetycznie różna od cukrzycy typu 1, nie jest jasna. Pacjenci w podeszłym wieku z autoprzeciwciałami na komórki wysp trzustkowych zwiększyli zawartość białka C-reaktywnego i fibrynogenu o zmniejszonej zawartości albumin, co jest oznaką ostrej fazy reakcji zapalnej zależnej od cytokin.

Specyficzne markery komórek β autoimmunizacyjnej cukrzycy
Przeciwciała do komórek wyspowych (ICA) były pierwszymi specyficznymi markerami komórek beta odkrytymi w 1974 roku. Są one określane przez immunofluorescencję z ludzką trzustką z pierwszej grupy krwi jako antygenu. Czułość określenia zależy od specyfiki danego gruczołu, a metoda jest trudna do standaryzacji. Stwierdzono, że reaktywność przeciwciał wobec komórek wyspowych w pewnym stopniu polega na aktywności przeciwciał przeciwko dekarboksylazie specyficznego antygenu 65 kDa (GAD 65) i przeciwciałom przeciwko antygenowi wysp-2 (IA-2A). Jednak niektórzy pacjenci z wysokim poziomem przeciwciał przeciwko komórkom wysepek nie mają przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego i przeciwciałom przeciwko antygenowi wysepek-2.
W 1983 roku opisano drugi marker cukrzycy autoprzeciwciała insulinowe (IAA). Są one wykrywane za pomocą testu radioimmunologicznego za pomocą zimnej insuliny. Wadą tej metody jest to, że można ją wykorzystać do analizy jedynie próbek pobranych w pierwszym tygodniu od rozpoczęcia insulinoterapii, ponieważ inaczej przeciwciała przeciwko egzogennej insulinie będą przeszkadzały w oznaczaniu.
Kolejny znacznik, przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), zidentyfikowano w 1990 r. Przeciwciała te wykrywa się za pomocą testu radioimmunosorpcyjnego z rekombinowanym ludzkim GAD 65 jako antygenem. W większości przypadków metoda jest bardzo wrażliwa i specyficzna.
Opisano ostatnie gatunki określonych markerów komórek beta, przeciwciała przeciwko antygenowi 2 wysepek (IA -2 A), są przeciwciałami wobec fosfatazy tyrozynowej. Przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi wysepek-2 analizuje się również metodą radioimmunoprecypitacji z rekombinowanym IA2 jako antygenem. U młodych pacjentów metoda ta charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością.
W populacji ogólnej wartość prognostyczna swoistych markerów komórek β w cukrzycy typu 1 jest niewielka (około 7%). U krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa wartość prognostyczna każdego z markerów wynosi około 40%, a wzrost liczby wykrytych autoprzeciwciał zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1. Obecność dwóch typów autoprzeciwciał zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 u krewnych pierwszego stopnia pokrewieństwa przez 7 lat do 55%. U 10% wszystkich dzieci występuje co najmniej jeden rodzaj specyficznych autoprzeciwciał przeciwko komórkom β, aw 30% z nich wykrywa się dwa lub więcej typów autoprzeciwciał.

Inne własne antygeny SD

Wiele innych antygenów, na przykład sialoglikolipid, receptor insuliny, GLUT 2, karboksypeptydaza H, białko szoku cieplnego 65 i SOX 13 (czynnik transkrypcyjny) związane z rozwojem cukrzycy typu 1, chociaż w mniejszym stopniu niż specyficzne markery komórek β. Przeciwciała transglutaminazy, który jest antygenem na celiakię, jest bardziej powszechny u pacjentów z cukrzycą typu 1 niż w populacji ogólnej (odpowiednio 8% i 1%). Celiakia występuje również częściej u chorych na cukrzycę typu 1 (5,7%) niż u zdrowych (0,25%). U pacjentów z cukrzycą typu 1 występują one częściej niż w grupie kontrolnej (2% lub mniej). autoprzeciwciała przeciwko tyreoglobulinie (6%), peroksydazie tarczycy (8%) i przeciwciałom przeciwko H +, K + - ATPazie żołądka (10%).

Jakie są najlepsze wskaźniki dla cukrzycy autoimmunologicznej?
U pacjentów z cukrzycą profil autoprzeciwciał zależy od wieku i płci. Przeciwciała komórek wysp trzustkowych i przeciwciała przeciwko antygenowi 2 w wysepce występują częściej u dzieci niż u dorosłych. Przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego są częściej wykrywane u kobiet, a ich poziom jest wyższy w porównaniu z mężczyznami. Wydaje się, że predyspozycje do tworzenia poszczególnych typów autoprzeciwciał determinują różne geny układu HLA, ponieważ przeciwciała przeciwko komórkom wyspowym, autoprzeciwciała przeciwko insulinie i przeciwciała przeciwko antygenowi wysp 2 są najczęstsze u pacjentów z HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302) i przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego u pacjentów z genotypami HLA-DR3 DQ2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). W tym samym czasie kilka typów autoprzeciwciał częściej występuje u młodszych pacjentów, podczas gdy obecność jednego typu autoprzeciwciał jest bardziej charakterystyczna dla pacjentów z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną u dorosłych. Największą częstość występowania przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego obserwuje się u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 (65% i powyżej), ale jest również wysoka wśród pacjentów z cukrzycą typu 2. Tak więc, oznaczanie przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego umożliwia identyfikację większości przypadków autoimmunizacji, jeśli jest stosowana jako jedyny marker w dorosłej populacji.

Leczenie insuliną w cukrzycy autoimmunologicznej

Zwykle większość pacjentów, u których nie zdiagnozowano klinicznie cukrzycy typu 1, ale pozytywnych w przypadku markerów autoimmunologicznych, potrzebuje terapii insulinowej po kilku latach. Każdy z markerów, przeciwciała przeciwko komórkom wyspowym, przeciwciała przeciwko antygenowi 2 wysp, przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego są czynnikiem prognostycznym początku leczenia insuliną w ciągu najbliższych 3 lat od momentu choroby (> 70%). W przypadku obecności przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego prawdopodobieństwo to wzrasta do 92%. Autoprzeciwciała względem regionu końcowego COOH GAD 65 mają największą specyficzność w odniesieniu do rokowania w terapii insulinowej (99,4%). Kwestia zapotrzebowania na insulinoterapię u pacjentów z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną u dorosłych natychmiast po jej wykryciu pozostaje otwarta. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa komórek β we wczesnym początku insulinoterapii u pacjentów z LADA.

C-peptyd jako miara funkcji komórek beta

Insulina jest syntetyzowana jako proinsulina w retikulum endoplazmatycznym komórek β. W granulkach peptyd jest cięty na peptyd C (peptyd wiążący składający się z 31 aminokwasów) i wolną insulinę (51 aminokwasów). U zdrowych ludzi wzrost poziomu glukozy we krwi powoduje wydzielanie takiej samej ilości peptydu C i insuliny. W krążeniu poziom insuliny jest niski, ponieważ insulina jest szybko wchłaniana, a około połowa jej ilości trafia bezpośrednio do wątroby, omijając krążenie. Okres półtrwania insuliny w krążeniu wynosi około 30 minut, zanim zostanie wydalony z moczem. Na tej podstawie peptyd C jest najkorzystniejszym markerem do endogennej produkcji insuliny. Ponadto wprowadzenie egzogennej insuliny nie wpływa na oznaczanie peptydu C.

Funkcja komórek β u osób zdrowych i chorych na cukrzycę

U osób zdrowych wydzielanie insuliny jest dwufazowe. Pierwsza faza wydzielania insuliny rozpoczyna się natychmiast po spożyciu glukozy lub pokarmu, osiągając swój szczyt w ciągu 2-3 minut. Druga faza odpowiedzi na insulinę rozpoczyna się około 2 minuty po rozpoczęciu stymulacji, ale nie można jej wykryć, dopóki pierwsza faza odpowiedzi nie zostanie zmniejszona. Ta druga część odpowiedzi na insulinę trwa około 1 godziny lub tak długo, jak trwa bodziec. Dominującą cechą DM typu 2 jest utrata pierwszej fazy wydzielania insuliny i naruszenie drugiej fazy wydzielania. Inną charakterystyczną cechą cukrzycy typu 2 jest obwodowa oporność na insulinę. Dopóki można zrekompensować insulinooporność poprzez zwiększenie produkcji insuliny, zachowana jest normalna tolerancja glukozy. Kiedy zdolności kompensacyjne są zmniejszone, rozwija się upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca typu 2.
U pacjentów z cukrzycą typu 1 kliniczne objawy choroby obserwują naciek leukocytów wokół wysepek, tak zwane zapalenie wyrostka robaczkowego i niszczenie komórek β w różnym stopniu, co wskazuje na potrzebę wprowadzenia egzogennej insuliny.
Jedno z badań wykazało, że pacjenci z LADA mają podobny stopień insulinooporności, ale bardziej wyraźne naruszenie maksymalnej odpowiedzi insuliny na argininę niż u pacjentów z cukrzycą typu 2. Na tej podstawie zasugerowano, że LADA charakteryzuje się wadą wydzielania insuliny i zwiększoną opornością na nią.
U osób zdrowych stężenie peptydu C na pustym żołądku jest niskie i wzrasta do różnych wartości wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi. Dlatego też standaryzowany peptyd C na czczo jest często stosowany do wykrywania poziomu podstawowego wydzielania insuliny. Jednak wskaźnik ten nie jest bardzo wygodny w stosowaniu u pacjentów poza kliniką, prowadząc aktywny tryb życia. Skłoniło to autorów do ustalenia, czy istnieją różnice w poziomach peptydu C na pusty żołądek oraz w próbkach pobranych losowo w ciągu dnia u pacjentów z markerami autoimmunologicznymi i bez nich. Okazało się, że u pacjentów z markerami autoimmunologicznymi poziomy peptydu C przyjmowane na pusty żołądek iw ciągu dnia różniły się nieznacznie. W tym samym czasie u pacjentów bez markerów autoimmunologicznych komórki β zareagowały zwiększeniem wydzielania insuliny do spożycia pokarmu. Analiza krzywej charakterystyki wykazała, że ​​stężenie peptydu C w próbkach pobranych w ciągu dnia (nie na czczo), równe 0,30 nmol / l, jest punktem separacji, umożliwiającym identyfikację cukrzycy autoimmunologicznej. Wartość predykcyjna testu wykrywającego cukrzycę autoimmunizacyjną pod względem poziomu peptydu C do 0,30 nmol / l wynosi 94%, a czułość testu na krzywej charakterystyki wynosi 65%.

Czynniki prognostyczne zmian funkcji komórek β po rozpoznaniu

Na początku rozwoju cukrzycy autoimmunologicznej u dzieci, w porównaniu z dorosłymi, masa komórek β jest mniejsza i obserwuje się gwałtowny spadek poziomu peptydu C. Takie parametry, jak wiek, płeć, poziom hemoglobiny glikowanej, typ HLA i autoprzeciwciała zastosowano do monitorowania spadku funkcji komórek β, i próbowano opisać ten proces za pomocą wzorów matematycznych. Po rozpoczęciu insulinoterapii wielu pacjentów doświadcza remisji, ale po roku większość z nich dodatkowo pogarsza funkcję komórek β. U dorosłych pacjentów wysokie poziomy przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego, a także niski lub średni poziom peptydu C na początku choroby, są czynnikami ryzyka spadku stężenia peptydu C do niskich wartości (100 milionów).
Ustalenie poziomu peptydu C w ciągu dnia pozwala na rozpoznanie różnicowe cukrzycy autoimmunologicznej i nie autoimmunologicznej. Cukrzyca autoimmunologiczna charakteryzuje się niskim poziomem peptydu C (Zapisz się do newslettera:

Genetyczne predyspozycje do cukrzycy typu 2. Profil podstawowy. Badanie polimorfizmów w genach: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Co najmniej 3 godziny po ostatnim posiłku. Możesz pić wodę bez gazu.

Badanie polimorfizmów w genach:

• KCNJ11 (zależny od ATP kanał potasowy, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (czynnik transkrypcyjny gamma PPAR, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (czynnik transkrypcji 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (czynnik transkrypcji 7, IVS4, G> T), rs12255372

Cukrzyca typu 2 występuje w 85-90% przypadków wszystkich postaci cukrzycy, zwykle rozwijających się u osób powyżej 40 roku życia. W etiologii tej choroby istotną rolę odgrywa dziedziczna predyspozycja, podczas gdy zdecydowana większość osób z tego rodzaju chorobą ma nadwagę.

Obecnie znanych jest ponad 20 różnych genów, których polimorfizmy mogą być predysponującymi czynnikami ryzyka dla rozwoju tej choroby. Jednak dane dotyczące większości z tych opcji nie zawsze są potwierdzane w różnych badaniach i często są ze sobą sprzeczne. W tym panelu badamy polimorfizmy związane z wystąpieniem cukrzycy typu 2, określone na dużych próbkach różnych populacji.

Identyfikacja genetycznych markerów ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 pozwala lepiej zrozumieć główny patologiczny mechanizm rozwoju tej choroby i odpowiednio wybrać optymalną terapię choroby, a także wykorzystać dane uzyskane w celu zapobiegania cukrzycy typu 2 u zdrowych ludzi.

Czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2:

• otyłość i niska aktywność fizyczna;
• patologia metabolizmu węglowodanów, dyslipidemia;
• dziedziczna predyspozycja do cukrzycy typu 2;
• choroby trzustki spowodowane ekspozycją na czynniki wrodzone lub nabyte (hemochromatoza, zwłóknienie komórkowe, aseptyczne zapalenie, zakażenie, uraz, rak, resekcja);
• stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, glukokortykoidów i innych hormonów;
• ciąża;
• nadciśnienie tętnicze, miażdżyca.

Badanie pozwala ocenić ryzyko hiperglikemii, cukrzycy typu 2 i zapobiegać chorobie za pomocą odpowiednich środków zapobiegawczych.

Oznaczenie sekwencji nukleotydów odpowiadających loci genetycznych przeprowadza się metodą pirosekwencjonowania przy użyciu odczynników i sprzętu Qiagen (Niemcy).

• wysoka wartość prognostyczna wykrytych czynników ryzyka;
• dokładność określania genotypów;
• analiza obecności mutacji wystarczy, aby spędzić 1 raz w moim życiu.

Wskazania do badania:

• Ciężka historia rodzinna cukrzycy typu 2;
• w obecności hiperglikemii w przeszłości;
• hiperglikemia na czczo;
• hiperglikemia podczas ciąży (cukrzyca ciążowa);
• otyłość;
• Pacjent należy do grup rasowych i etnicznych z wysoką zachorowalności na cukrzycę.

Insulino-zależna cukrzyca

Insulino-zależna cukrzyca (IDDM) jest chorobą autoimmunologiczną, która rozwija się z dziedziczną predyspozycją do niej pod wpływem prowokacji czynników środowiskowych (infekcja wirusowa ?, substancje cytotoksyczne?).

Czynniki ryzyka rozwoju choroby zwiększają następujące czynniki ryzyka:

* dziedziczenie obciążone cukrzycą;

* choroby autoimmunologiczne, głównie endokrynne (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, przewlekła niewydolność kory nadnerczy);

infekcje wirusowe, które powodują zapalenie wysepek Langerhansa (zapalenie wyrostka robaczkowego) i uszkodzenia (komórki-3).

Czynniki genetyczne i markery

Obecnie ostatecznie udowodniono rolę czynnika genetycznego jako przyczyny cukrzycy. Jest to główny czynnik etiologiczny cukrzycy.

IDDM jest uważane za chorobę poligenową, opartą na co najmniej 2 zmutowanych genach cukrzycowych na chromosomie 6. Są one związane z układem HLA (locus D), który określa indywidualną, genetycznie zdeterminowaną odpowiedź organizmu i piny-C na różne antygeny.

Hipoteza poligenicznego dziedziczenia IDDM sugeruje, że w IDDM istnieją dwa zmutowane geny (lub dwie grupy genów), które, za pomocą recesywnych środków, dziedziczą podatność na autoimmunologiczne uszkodzenie wyspiarskiego aparatu lub zwiększoną wrażliwość komórek na antygeny wirusowe lub osłabioną odporność antywirusową.

Genetyczne predyspozycje do IDDM są związane z niektórymi genami układu HLA, które są uważane za markery tej predyspozycji.

W ostatnich latach powstał pomysł, że oprócz genów systemu HLA (chromosom 6), gen kodujący syntezę insuliny (chromosom 11) również bierze udział w dziedziczeniu IDDM. gen kodujący syntezę ciężkiego łańcucha immunoglobuliny (chromosom 14); gen odpowiedzialny za syntezę łańcucha β receptora komórek T (chromosom 7), itp.

U osób z genetyczną predyspozycją do IDDM zmieniono odpowiedź na czynniki środowiskowe. Mają osłabioną odporność antywirusową i są bardzo podatne na cytotoksyczne uszkodzenie komórek β przez wirusy i czynniki chemiczne.

Infekcja wirusowa

Infekcja wirusowa może być czynnikiem prowokującym rozwój IDDM. Najczęstsze przypadki klinik IDDM są poprzedzone następującymi infekcjami wirusowymi: różyczką (wirus różyczki ma tropizm na wysepki trzustki, gromadzi się i może się w nich replikować); Wirus Coxsackie B, wirus zapalenia wątroby B (może replikować w wyspiarskim aparacie); epidemiczna świnka (1-2 lata po epidemii świnki częstość występowania IDDM u dzieci dramatycznie wzrasta); mononukleoza zakaźna; cytomegalowirus;. Wirus grypy itp Rola infekcji wirusowej potwierdzona przez sezonowość występowania rozwoju IDDM (często pierwszy zdiagnozowanych przypadków IDDM u dzieci występuje w miesiącach jesiennych i zimowych, ze szczytem występowania w październiku i styczniu); wykrywanie wysokich mian przeciwciał przeciw wirusom we krwi pacjentów z IDDM; wykrywanie za pomocą metod immunofluorescencyjnych do badania cząstek wirusowych w wysepkach Langerhansa u osób zmarłych z powodu IDDM. Rola infekcji wirusowej w rozwoju IDDM jest potwierdzona w badaniach eksperymentalnych. MI Balabolkin (1994) wskazuje, że infekcja wirusowa u osób z genetyczną predyspozycją do IDDM jest zaangażowana w rozwój choroby w następujący sposób:

* powoduje ostre uszkodzenie komórek β (wirus Coxsackie);

* prowadzi do utrzymywania się wirusa (wrodzone zakażenie wirusem cytomegalii, różyczką) wraz z rozwojem reakcji autoimmunologicznych w tkance wysepek.

Pod względem patogenetycznym istnieją trzy typy IDDM: wywołane wirusem, autoimmunologiczne, mieszane autoimmuno-wirusowe.

Pierwszym etapem jest genetyczna predyspozycja wynikająca z obecności pewnych antygenów układu HLA, a także genów 11 i 10 chromosomów.

Drugim etapem jest zapoczątkowanie procesów autoimmunologicznych w komórkach β wysp pod wpływem wirusów pankreatotropowych, substancji cytotoksycznych i wszelkich innych nieznanych czynników. Najważniejszym momentem na tym etapie jest ekspresja P-ciał antygenów HLA-DR i dekarboksylazy glutaminianowej, w związku z czym stają się one autoantygenami, co powoduje rozwój odpowiedzi autoimmunologicznej organizmu.

Trzeci etap to etap aktywnych procesów immunologicznych z tworzeniem przeciwciał przeciwko komórkom β, insulina, rozwój autoimmunologicznego zapalenia warg.

Czwartym etapem jest stopniowe zmniejszanie wydzielania insuliny, stymulowane glukozą (faza 1 wydzielania insuliny).

Piąty etap - klinicznie jawna cukrzyca (manifestacja cukrzycy). Ten etap rozwija się, gdy dochodzi do zniszczenia i śmierci 85-90% komórek β. Według Wallensteina (1988), to nadal determinuje resztkowe wydzielanie insuliny, a przeciwciała nie mają na nie wpływu.

U wielu pacjentów po wykonanej insulinoterapii choroba jest w remisji ("miesiąc miodowy z cukrzycą"). Czas jego trwania i ciężkość zależy od stopnia uszkodzenia komórek β, ich zdolności do regeneracji i poziomu resztkowego wydzielania insuliny, a także od ciężkości i częstości związanych z nimi infekcji wirusowych.

Szósty etap to całkowite zniszczenie komórek β, całkowity brak insuliny i wydzielanie peptydu C. Kliniczne objawy cukrzycy zostają wznowione i konieczna staje się insulinoterapia.

Genetyczne markery cukrzycy

Obecnie IM prowadzi w strukturze przyczyn zgonów na całym świecie [1]. Oprócz globalnego znaczenia choroby sercowo-naczyniowej, w szczególności MI, istnieje jeszcze jedna poważna choroba cywilizacyjna - cukrzyca typu 2. W Federacji Rosyjskiej na dzień 31 grudnia 2016 r. Istnieje 4 miliony pacjentów z cukrzycą typu 2, zgodnie z danymi federalnego rejestru cukrzycy w Federacji Rosyjskiej, zgodnie z danymi Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej, wskaźnik ten w Federacji Rosyjskiej sięga 8,5 miliona pacjentów. Do przyczyn śmierci u pacjentów z cukrzycą typu 2 należy przede wszystkim CVD, w tym MI [2; 3]. Ze względu na fakt, że cukrzyca typu 2 i CHD są uważane za choroby komensalne, zakłada się, że istnieją wspólne geny odpowiedzialne za rozwój tych patologii. Wyniki GWAS dotyczące związku niektórych SNP z chorobami, w tym cukrzycą typu 2 i MI, sugerują rolę odpowiednich genów w patogenezie tych chorób. I w związku z tym stanowią podstawę do drugiego etapu badań w celu określenia całkowitego wkładu i znaczenia każdego genu kandydata w patogenezie tych chorób [4-6].

Cel: analiza współczesnych danych z badań naukowych poświęconych poszukiwaniu markerów genetycznych ryzyka rozwoju MI, CHD u chorych na cukrzycę typu 2 [7; 8].

Stres oksydacyjny to brak równowagi w układzie prooksydant-przeciwutleniacz z przesunięciem w stronę prooksydantów. Reaktywne formy tlenu (ROS), które są przyporządkowane głównie pro-utleniających, wadliwe endogennego układu antyoksydacyjnego (AOS), może mieć negatywny wpływ na śródbłonku naczyń przez przyspieszenie rozkładu śródbłonkowego tlenku azotu (NO), aktywny układ krwionośny prozakrzepowy również wywiera szkodliwy wpływ na kardiomiocyty, przyczyniając się do arytmogennej aktywności mięśnia sercowego. Staje się jasne, że stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w patogenezie zawału mięśnia sercowego, późnych powikłaniach cukrzycy, głównie cukrzycy naczyniowej. W związku z tym badania poświęcone badaniu genów kodujących enzymy AOS są dość istotne i wieloaspektowe, często sprzeczne [9-11]. Jednym z genów reprezentujących największą wartość w tej dziedzinie jest gen SOD3. Gen ten znajduje się w miejscu występowania chromosomie 4q21 (4) koduje produkcję superoksiddizmutazy zewnątrzkomórkowej (EC-SOD), która jest głównym zewnątrzkomórkowe enzymy przeciwutleniające w naczyniach krwionośnych związanego z powierzchnią komórek śródbłonkowych i macierzy zewnątrzkomórkowej. Najbardziej przebadany polimorfizm genu SOD3 rs699473, który znajduje się w drugim eksonie genu i prowadzi do zastąpienia argininy glicyną w pozycji 213 łańcucha polipeptydowego (Arg213Gly). Fakt ten nie wynika ze zdegradowanej aktywności enzymatycznej, ale z powodu zmniejszenia wiązania SOD3 z powierzchnią komórki. Wiele badań wykazało, że nosiciele polimorfizmu Arg213Gly genu SOD3 są 1,5 razy bardziej narażeni na rozwój choroby wieńcowej niż w grupie kontrolnej [12]. W badaniu DIABHYCAR autorzy ocenili związek genu SOD3 z zawałem mięśnia sercowego i umieralnością (sercowo-naczyniowe i ogólne) u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu zarejestrowano 3137 uczestników z cukrzycą typu 2, czas trwania obserwacji wynosił 5 lat. Naukowcy przebadali sześć polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w locus SOD3, wykazali, że allel rs2284659 T odwrotnie koreluje z rozwojem zawału mięśnia sercowego i całkowitą śmiertelnością. Zatem w tym badaniu allel T rs2284659 promotora SOD3 był związany z bardziej korzystnym wynikiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 [13]. W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii oceniano związek SNPs rs4880 genu SOD2 z ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej u pacjentów z cukrzycą typu 2, autorzy udowodnili to powiązanie, ale tylko u kobiet cierpiących na cukrzycę typu 2 [14].

W jednym z prac przeprowadzono analizę powiązania polimorfizmu genu TXNRD2 z rozwojem MI na tle cukrzycy typu 2. TXNRD2 jest genem kodującym mitochondrialną reduktazę tioredoksyny 2, która jest częścią układu antyoksydacyjnego organizmu. Autorzy przeanalizowali 972 pacjentów z cukrzycą typu 2, z których 811 miało takie współistniejące choroby, jak CHD, a 161 pacjentów zostało wcześniej zdiagnozowanych z MI. Czas trwania obserwacji wynosił 10 lat. Badano trzy SNPs rs1548357, rs4485648 i rs5748469 genu TXNRD2. Stwierdzono, że polimorfizm rs15R370 genu TXNRD2 jest związany z rozwojem MI na tle cukrzycy typu 2 [15].

Wiele badań genetycznych poświęcono metabolizmowi lipidów, ponieważ jest to jeden z wiodących mechanizmów w tworzeniu CVD. Jedno z badań, które przeprowadzono w 27 instytucjach w Brazylii, obejmowało 386 pacjentów z cukrzycą typu 2 i zawałem serca. Celem badania było zbadanie związku polimorfizmów genów metabolizmu lipidów, które mogą wskazywać na ryzyko rozwoju MI u pacjentów z cukrzycą typu 2. W związku z tym cele były testowane pod kątem następujących markerów genetycznych: APO A1 (A / G -75 i C / T +83) i niekodujące sekwencje APO C3 (C / G 3'UTR), CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) i 2 warianty LCAT Arg (147) i Tyr (171). Głównym wnioskiem tej pracy jest to, że D9N (rs1801177) jest w dużej mierze związany z rozwojem MI (lub = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Wyjaśnia to fakt, że polimorfizm D9N jest związany ze zwiększonym poziomem triglicerydów (TP), lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), niskim poziomem lipoprotein o dużej gęstości (HDL) [16]. W innym badaniu autorzy wykazali stowarzyszenie 192del2 IGF1 polimorfizmem genu, który bierze udział w pośrednim miażdżycy naczyń w wyniku zainicjowania reakcji zapalnych, jak to jest odpowiedzialny za przyleganie leukocytów do komórek śródbłonka naczyń, z większą częstością zawału u pacjentów z cukrzycą typu 2. Warto zauważyć inny gen, który odgrywa ważną rolę w metabolizmie lipidów, jest to gen lipazy E lipoproteiny E (APO E). Ten gen jest umiejscowiony na chromosomie 19q13.2, składa się z 299 aminokwasów, określonych alleli jego trzy (izoform), jest epsilon2 (ε2) epsilon3 (ε3) i epsilon4 (ε4). Różnice między trzema allelami leżą w lokalizacji argininy i cysteiny (112 i 158) w łańcuchu aminokwasów. Tak więc gen APO E ma trzy izoformy ApoE ε2 (cys112 i cys158), ApoE ε3 (cys112 i arg158) i ApoE ε4 (arg112 i arg158), które są określone przez dwie SNP rs7412 i rs429358 i sześciu genotypów: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 i ε4 / ε4. W jednej z ostatnich metaanaliz dotyczących metabolizmu lipidów oceniono związek polimorfizmu genu APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) z ryzykiem rozwoju IHD u pacjentów z cukrzycą typu 2. Autorzy wykazali związek APOE ε4 (ε3 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 i ε4 / ε3; ε4 allelu i allelu ε3) ze zwiększonym ryzykiem CHD u pacjentów z cukrzycą typu 2, podczas gdy dla mutacji ε2 to powiązanie nie zostało potwierdzone. W badaniu przeprowadzonym w Federacji Rosyjskiej autorzy ocenili rolę genu APO E u pacjentów z MI (z uniesieniem odcinka ST), nie skupiając się na obecności / nieobecności takich chorób współistniejących jak cukrzyca typu 2. W rezultacie naukowcy potwierdzili związek genu APO E, a mianowicie jego allelu ε4 (arg112 i arg158) z niekorzystnym przebiegiem i rokowaniem MI. Można więc stwierdzić, że polimorfizm D9N genu LPL, polimorfizm 192 del2 genu IGF1, APOE ε4 może być użytecznym markerem ryzyka rozwoju MI i CHD w DM typu 2 [17-19].

Od dawna wiadomo, że istnieją formy cukrzycy, w których patogenezie kluczowe są defekty genetyczne funkcji komórek beta. Uderzającym przykładem jest cukrzyca typu MODY, której obecnie jest ponad 13 form. MODY3 jest jedną z najczęstszych postaci MODY-cukrzycy, w której patogenezie znajdują się mutacje w genie hepatocytów czynnika jądrowego 1A (HNF1A). A najczęstszą mutacją w genie HNF1A w populacji rosyjskiej, która powoduje rozwój MODY3, jest p.p291fs, który E.A. Sichko ze współautorami. Zagraniczni koledzy z kolei podeszli do roli genu HNF1A. Badano związek polimorfizmu genu HNF1A z rozwojem MI, AH, dyslipidemią i cukrzycą typu 2. Uzyskali interesujące wyniki wskazujące, że HNF1a jest powszechnym genem podatności na nadciśnienie i dyslipidemię, a także na MI i cukrzycę typu 2. Potwierdza to wielką rolę tego genu w patogenezie tych chorób i wymaga dalszych badań [20; 21].

Wiele ostatnich badań poświęcono zaangażowaniu miRNA w rozwój cukrzycy typu 2 i CVD. Wynika to z faktu, że miRNA są podstawą wielu patofizjologicznych procesów rozwoju tych patologii. MicroRNA jest oddzielną klasą cząsteczek RNA, które odgrywają kluczową rolę w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji 30% wszystkich ludzkich genów. Ponadto, miRNA określa się w różnych płynach biologicznych organizmu ludzkiego, co utrudnia diagnozowanie i przewidywanie wyników. Aktywnie prowadzone badania mające na celu badanie miRNA u osób z cukrzycą typu 2 i CVD [22]. W jednym z badań, autorzy zidentyfikowali 9 siRNA: siRNA 1 siRNA 21 siRNA 26a, m siRNA 27 siRNA 33a, miRNA 33b miRNA 133a, siRNA 133b, miRNA-208 u 42 pacjentów z typem 2 typ, podzielony na 2 grupy w zależności od obecności lub braku rozpoznanej choroby wieńcowej. W tym samym czasie statystycznie istotne różnice między obiema grupami uzyskano zgodnie z ekspresją miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. W grupie pacjentów z CHD zwiększono ekspresję miRNA-21 i siRNA-27a, a w grupie pacjentów bez CHD ekspresja miRNA-26a została zmniejszona. Wyniki tego badania są początkowym etapem wykrywania określonych miRNA zaangażowanych w rozwój powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2 [23-25].

Na szczególną uwagę zasługuje polimorfizm genu TCF7L2. Gen ten odgrywa kluczową rolę w powstawaniu dysfunkcji komórek beta, a tym samym w rozwoju cukrzycy typu 2, co wykazano w wielu populacjach Ameryki, Europy, Azji i Rosji. Wyjaśnia to fakt, że gen TCF7L2 koduje jądrowy receptor dla β-kateniny, który jest aktywatorem szlaku sygnałowego Wnt. Ta droga przekazywania sygnału odgrywa ważną rolę w normalnym rozwoju, podziałach i różnicowaniu wielu komórek, w tym komórek β trzustki. Naukowcy ocenili także związek polimorfizmu rs7903146 ​​genu TCF7L2 i rs10811661 genu CDKN2A / B, który uczestniczy również w patogenezie cukrzycy typu 2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i MI. W odniesieniu do rs10811661 polimorfizmu dane CDKN2A / genowe B są sprzeczne, na chińskiej populacji, naukowcy wykazali stowarzyszenie tego polimorfizmu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą wieńcową, ale szereg innych badań przeprowadzonych w Finlandii, Włoch i Rosji, zależność ta nie została potwierdzona [26- 28]. W odniesieniu do polimorfizmu rs7903146 ​​genu TCF7L2 w badaniu przeprowadzonym w Rosji potwierdzono związek tego polimorfizmu z MI i cukrzycą typu 2 u kobiet [29; 30]. UCP2 to mitochondrialne białko rozprzęgające, czyli białko, które dzieli oksydacyjną fosforylację i syntezę ATP i należy do grupy MACP (białka mitochondrialne - nośniki anionów). Ten gen znajduje się na chromosomie 11q13. Wiele badań udowodniło swoją rolę w rozwoju cukrzycy, otyłości i nadciśnienia tętniczego. Autorzy jednego z badań postawili jeszcze trudniejsze zadanie i ocenili przeżywalność pacjentów z cukrzycą typu 2 po przebytym zawale mięśnia sercowego przy użyciu oceny polimorfizmu genu UCP2 G-866A (rs659366). Doniesiono, że pacjenci z genem UCP2 -866 genotypu AA mieli niższy wskaźnik przeżywalności niż pacjenci z genotypami GG / GA [31-33].

W kilkunastu badaniach skupiono się na roli genu adiponektyny (ADIPOQ) w patogenezie cukrzycy typu 2 i CVD. Adiponektyna jest hormonem produkowanym wyłącznie przez adipocyty, bierze udział w metabolizmie lipidów i glukozy, ma działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne. Najbardziej zbadane i stosowane w tym kontekście są dwa SNP tego genu - rs2241766 (polimorfizm T / G) i rs1501299 (polimorfizm G / T). W jednym z tych badań celem autorów było zademonstrowanie roli dwóch SNP (+ 45T> G i +276 G> T) w rozwoju choroby wieńcowej u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pod koniec badania autorzy wykazali, że polimorfizm +276 G> T (rs1501299) jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca u pacjentów z cukrzycą typu 2. Chociaż w innym badaniu przeprowadzonym w Europie kilka lat wcześniej, autorzy nie udowodnili tego związku. W dwóch badaniach przeprowadzonych w Iranie autorzy wykazali związek między rs2241766 a rs1501299 ADIPOQ ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto przeprowadzono metaanalizę, w tym dwanaście opublikowanych badań, 3996 pacjentów z cukrzycą typu 2 i 8876 osób jako grupę kontrolną. Autorzy zauważyli, że SNP rs1501299, przeciwnie, zmniejsza ryzyko choroby wieńcowej u pacjentów z cukrzycą typu 2, a SNP rs2241766 zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wieńcowej w populacji kaukaskiej. Jednak autorzy twierdzą, że wszystkie dane analizowane w tej metaanalizie są raczej sprzeczne i niejednoznaczne, potwierdzając, że potrzebne są nowe badania, aby ocenić rolę dwóch rozważanych SNP genu adiponektyny w rozwoju makronaczyniowych powikłań cukrzycy typu 2. Również koledzy ze Stanów Zjednoczonych przeprowadzili badanie mające na celu zbadanie związku polimorfizmu 1 receptora adiponektyny (ADIPOR1) z ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wyniku czego stwierdzono, że ADIPOR1 jest czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca w tej grupie pacjentów [34-36].

Niektóre z ostatnich badań, które zasługują na uwagę, poświęcono genowi GLUL. Ten gen znajduje się na chromosomie 1q25, koduje syntetazę glutaminową, odpowiedzialną za tworzenie glutaminy z amoniaku i kwasu glutaminowego. Glutamina pełni wiele funkcji w ludzkim ciele, w tym hamuje apoptozę, proliferację komórek, wydzielanie insuliny przez komórki wysepek trzustkowych. Dwa badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii i we Włoszech potwierdziły związek SNUL rs10911021 genu GLUL z ryzykiem rozwoju IHD w cukrzycy typu 2 [37; 38].

Autorzy badania przeprowadzonego na Syberii ustalili cel, jakim jest identyfikacja markerów genetycznych, które pomogą ocenić skuteczność leczenia metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ale po zakończeniu obserwacji naukowcy byli w stanie wyciągnąć wniosek, że obecność genotypu C / C polimorficznego markera rs11212617 genu ATM była związana z wysoką częstością występowania CHD i MI [39]. W badaniu przeprowadzonym w Azji Południowej autorzy ocenili rolę lektyny wiążącej mannozę (MBL), która odgrywa ważną rolę w aktywacji układu komplementarnego, jako markera powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie objęło 168 pacjentów, czas obserwacji wynosił 7,5 roku. Udowodniono, że genotyp O / O MBL jest związany z CVD. Badanie to potwierdza rolę MBL w rozwoju powikłań naczyniowych w cukrzycy typu 2 i wymaga większych obserwacji w różnych populacjach [40].

Niektóre badania dotyczyły badań nad witaminą D w kontekście cukrzycy typu 2 i choroby niedokrwiennej serca. Na przykład w badaniu przeprowadzonym w Norwegii oceniano wpływ rs7968585 na polimorfizm receptora witaminy D (VDR) na cukrzycę typu 2, zawał serca, nowotwór i śmiertelność całkowitą. Autorzy wykazali związek rs7968585 z rozwojem cukrzycy typu 2, a także, być może, z rozwojem MI. Ta praca pokazuje, że warto przeprowadzić nowe badania w tym kierunku, aby określić wielkość wkładu tego SNP w prognozowanie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 [41]. Wiele prac poświęcono roli różnych interleukin w patogenezie cukrzycy typu 2 i CVD. Należy zauważyć dwa badania dotyczące polimorfizmu związku rs187238 (G (-137) C) genu IL-18 i polimorfizmu rs1800795 (G (-174) C) genu IL-6 z ryzykiem rozwoju CVD u pacjentów z cukrzycą typu 2. Obie badane interleukiny, IL-6 i IL-12, należą do głównych cytokin prozapalnych, które odgrywają kluczową rolę w procesach zapalnych. W rezultacie, w obu badaniach wykazano związek polimorfizmu genu IL-6 (rs1800795) i IL-18 (rs187238) z wysokim ryzykiem rozwoju CVD u pacjentów z cukrzycą typu 2 [42; 43]. Podsumowując, należy odnotować jedną pracę, która jest obecnie prowadzona we Włoszech. W badaniu tym wzięło udział 5 000 pacjentów z cukrzycą typu 2, a czas obserwacji wyniesie 5 lat. Cel: znalezienie nowych genetycznych markerów śmiertelności i poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niewątpliwie uzyskane wyniki będą miały duże znaczenie w tym kierunku [44].

Wniosek: niniejszy przegląd literatury pokazuje, jak istotna jest kwestia powiązania markerów genetycznych cukrzycy typu 2 i MI na całym świecie, a uzyskane dane są sprzeczne, wymagają potwierdzenia lub odrzucenia, co można uzyskać jedynie dzięki nowym badaniom, a to jest wartość globalna. Wszakże tym bardziej potwierdzone będą skojarzenia genetycznych markerów chorób, tym bardziej informatywna będzie ocena indywidualnego ludzkiego genomu, która pomoże w określeniu indywidualnego ryzyka genetycznego, zapobieganiu rozwojowi chorób i może stać się podstawą do tworzenia nowych leków.