Rodzaje tabletek przeciwcukrzycowych

• Diagnostyka

Istnieje sześć rodzajów tabletkowanych leków hipoglikemizujących, a także ich gotowe kombinacje, które są stosowane tylko w cukrzycy typu 2:

Biguanidy (metformina)

Biguanidy obejmują jeden lek zwany metforminą. Jest stosowany jako lek hipoglikemiczny od 1994 roku. Jest to jeden z dwóch najczęściej przepisywanych leków przeciwdziałających obniżaniu dawki (drugi to sulfonamidy, patrz poniżej). Zmniejsza przepływ glukozy z wątroby do krwi, a także zwiększa wrażliwość insulinową tkanek na insulinę. Tabletki zawierają 500, 850 lub 1000 mg leku. Dawka początkowa - 1 stolik. (500, 850 lub 1000 mg). Po 10-15 dniach dawka leku wzrasta o 1 stół. jeśli to konieczne. Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 1,7 g / dobę, przepisana 1-2 razy dziennie, a maksymalna 2,55-3,0 g / dobę. Zwykle przyjmuje się go 2 razy dziennie, ale są długotrwałe leki przyjmowane raz dziennie. Należy go przyjmować podczas lub po posiłku. Wchodzi do sieci aptek pod różnymi nazwami, które dają mu producenci:

Bagomet (Argentyna) - długo działający, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rosja, JSC Akrikhin) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Francja) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francja) - długotrwałe działanie, 500 mg / tab.

Siofor (Niemcy) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rosja, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 i 1000 mg / tab.

Oprócz tego, że metformina zmniejsza poziom glukozy we krwi, ma również następujące pozytywne cechy:

Niskie ryzyko hipoglikemii

Zmniejsza poziom złych tłuszczów krwi predysponujących do miażdżycy

Wspomaga utratę wagi

Może być łączony z insuliną i innymi lekami obniżającymi poziom cukru, jeśli sama nie jest wystarczająco skuteczna.

Metformina ma również działania niepożądane (uboczne), które należy omówić z lekarzem, jeśli przepisał on pacjentowi metforminę:

Na początku wizyty może powodować biegunkę, wzdęcia, utratę apetytu i nudności. Zjawiska te stopniowo zanikają, ale gdy się pojawiają, zaleca się zmniejszenie przepisywanej dawki przez pewien czas, aż te efekty uboczne znikną lub zmniejszą się.

Nie można go zażywać w przypadku niewydolności nerek, ciężkiej niewydolności serca lub płuc, choroby wątroby. Lek należy zatrzymać w przypadku gwałtownego pogorszenia metabolizmu, co wymaga hospitalizacji. Nie należy go również stosować przed zbliżającym się badaniem rentgenowskim z kontrastem zawierającym jod.

Przypadki rozwoju śpiączki (kwasu mlekowego), kiedy został powołany bez wzięcia pod uwagę przeciwwskazań

Jeśli nadużywasz alkoholu, zażywasz leki na serce lub masz więcej niż 80 lat, to najprawdopodobniej metformina nie jest dla ciebie.

Przy długotrwałym podawaniu metforminy może występować niedobór witaminy B 2, której objawy muszą być monitorowane.

Clay

Dwa preparaty nazywane są glinidami: repaglinidem (Novonorm) i nateglinidem (Starlix). Leki te stymulują produkcję insuliny przez trzustkę. Są szczególnie polecane osobom, które mają podwyższony poziom glukozy we krwi po posiłkach i są przyjmowane 3 razy dziennie przed każdym z głównych posiłków. Nie mają one nic wspólnego z sulfonamidami, ponieważ działają w podobny sposób. W aptece prezentowane są pod nazwami:

Starlix (Starlix) (Szwajcaria / Włochy, Novartis Pharma) - nateglinid 60 lub 120 mg / tab. Z reguły lek jest przyjmowany bezpośrednio przed posiłkami. Przedział czasu pomiędzy zażyciem leku a jedzeniem nie powinien przekraczać 30 minut. Gdy jest stosowany jako jedyny lek obniżający stężenie glukozy, zalecana dawka wynosi 120 mg 3 razy / dobę. (przed śniadaniem, obiadem i kolacją). Jeśli ten reżim dawkowania nie przyniesie pożądanego efektu, pojedynczą dawkę można zwiększyć do 180 mg. Korektę schematu dawkowania przeprowadza się na podstawie regularnego, 1 raz na 3 miesiące, oznaczonego HbA1c i wskaźników glikemii 1-2 godziny po posiłku. Może być stosowany w połączeniu z metforminą. W przypadku dodania Starlix do metforminy jest on mianowany w dawce 120 mg 3 razy / dobę. przed głównymi posiłkami. Jeśli podczas leczenia metforminą wartość HbA1c zbliży się do celu, dawkę Starlix można zmniejszyć do 60 mg 3 razy / dobę.

Novonorm (Novonorm) (Dania, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 lub 2 mg / tab. Początkowa dawka wynosi 0,5 mg, jeśli leczenie uprzednio wytworzonymi lekami hipoglikemizującymi nie zostało uprzednio przepisane lub gdy poziom HbA1c. 3,5 wynosi 1 / 2-1 tabletek 1 raz / dobę. Przy niewystarczającej skuteczności dawka leku jest stopniowo zwiększana. Średnia dzienna dawka to 3 tabletki (10,5 mg). Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki (14 mg).

Lek należy przyjmować przed posiłkami, bez żucia i zmywania niewielką ilością płynu. Dzienna dawka leku, maksymalnie 2 tabletki, zwykle należy przyjmować 1 raz dziennie. - rano, przed śniadaniem. Większe dawki dzielą się na poranne i wieczorne spożycie, to znaczy 2 razy dziennie. Jeśli pominiesz jedną dawkę leku, następną tabletkę należy przyjąć o zwykłej porze i nie należy przyjmować większej dawki.

Maninil 5 (Maninil 5) (Niemcy, firma Berlin Hemi,) - glibenklamid (nie mikronizowany!) 5 mg / tab. Początkowa dawka leku Maninil 5 wynosi 2,5 mg 1 raz / dobę. Działanie redukujące cukier leku Maninil 5 rozwija się po 2 godzinach i trwa 12 godzin, a przy niedostatecznej skuteczności pod nadzorem lekarza dawka leku stopniowo zwiększa się o 2,5 mg / dobę. w odstępie 3-5 dni, aby osiągnąć dzienną dawkę potrzebną do ustabilizowania metabolizmu węglowodanów. Zwiększenie dawki powyżej 15 mg / dobę. praktycznie nie towarzyszy temu wzrost działania obniżającego stężenie glukozy. Częstość przyjmowania leku Maninil 5 - 1-3 razy / dobę Lek należy przyjmować 20-30 minut przed posiłkiem. W przypadku przejścia z innych środków hipoglikemizujących o podobnym mechanizmie działania, Maninil 5 jest przepisywany zgodnie ze schematem podanym powyżej, a poprzedni preparat jest anulowany. Po zmianie leczenia z metforminy początkowa dawka dobowa wynosi 2,5 mg, w razie potrzeby dawkę dobową zwiększa się co 5-6 dni o 2,5 mg, aby uzyskać wyrównanie. W przypadku braku rekompensaty przez 4-6 tygodni konieczne jest rozwiązanie problemu prowadzenia terapii skojarzonej tabletkowanymi lekami hipoglikemizującymi innej klasy lub insuliną (patrz algorytmy leczenia dla T2D poniżej). Przy niewystarczającym spadku glikemii na czczo, dawkę można podzielić na 2 dawki - rano i wieczorem w odstępie 12 godzin (zwykle 2 tabletki rano i 1 tabletka wieczorem).

Diabeton MV (Diabeton MR) (Francja, firma Servier) - lek o zmodyfikowanym uwalnianiu gliklazydu (MV) 60 mg / tab. Firma "Servier" przełączyła się na produkcję leku w dawce 60 mg / tab. zamiast poprzednio uwalnianej dawki 30 mg / tab., i zaczęło jej uwalnianie w Rosji (region Moskwy). Zaleca się przyjmowanie leku podczas śniadania - połykać je w całości, nie żuć ani nie posiekać. Lek jest przyjmowany 1 raz dziennie.

Początkowa zalecana dawka dla dorosłych (w tym dla osób w wieku ≥ 65 lat) - 30 mg 1 raz dziennie (1/2 tabletki 60 mg). W przypadku odpowiedniej kontroli cukrzycy lek w tej dawce może być stosowany do leczenia podtrzymującego. Przy niedostatecznej kontroli glikemii dzienna dawka leku może być konsekwentnie zwiększana do 60, 90 lub 120 mg. Jeśli pominiesz jedną lub więcej dawek leku, nie należy przyjmować wyższej dawki w następnej dawce, pominiętą dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Zwiększenie dawki jest możliwe nie wcześniej niż po 1 miesiącu leczenia lekiem w poprzednio przepisanej dawce. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy poziom glukozy we krwi nie zmniejszył się po 2 tygodniach leczenia. W takich przypadkach dawka leku może zostać zwiększona 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna zalecana dzienna dawka leku wynosi 120 mg na 1 odbiór. 1 tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg jest odpowiednikiem 2 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg. Dostępność wycięcia na tabletki 60 mg pozwala podzielić i otrzymywać dzienną dawkę 30 mg jako (1/2 tabletki 60 mg), a jeśli jest to konieczne, 90 mg (1 tabletka 60 mg i 60 mg tabletki 1/2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku w przypadku niewydolności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rosja, JSC Akrikhin) - modyfikowany uwalnianie glicydazy (MV) 30 mg / tab. Zasady przyjmowania i dawkowania leku są takie same jak w przypadku Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Po przyjęciu leku działanie hipoglikemiczne rozwija się po 1-1,5 godzinach, maksymalne działanie - po 2-3 godzinach, czas działania - 12 godzin Lek podaje się doustnie w początkowej dawce 15 mg (1/2 tabletki) podczas śniadania, na początku przyjmowania. żywność.

Amaril (A maryl) (Francja, firma "Sanofi") - glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg / tab. Tabletki należy przyjmować w całości, nie w płynie, ściśnięte wystarczającą ilością płynu (około 1/2 szklanki). Początkowa dawka leku wynosi 1 mg 1 raz na dobę. Jeśli to konieczne, dawkę dzienną można stopniowo zwiększać (w odstępach 1-2 tygodni) w następującej kolejności: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg na dzień. Skuteczna dawka leku nie przekracza, najczęściej, 4 mg / dobę. Dawka większa niż 6 mg / dobę. rzadko używane. Dzienna dawka jest przepisana w 1 recepcji, z reguły bezpośrednio przed pełnym śniadaniem lub, jeśli poranna dawka nie została przyjęta, bezpośrednio przed pierwszym głównym posiłkiem. Nie ma dokładnego związku między dawkami Amaril a innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy. W przypadku przeniesienia z takich preparatów do preparatu Amaril zalecana początkowa dawka dobowa tego drugiego wynosi 1 mg, nawet jeśli przeniesiono je na Amaril z maksymalnej dawki innego doustnego środka hipoglikemizującego. W przypadku niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy, przyjmując glimepiryd lub metforminę w maksymalnych dawkach dobowych, leczenie można rozpocząć łączeniem tych dwóch leków. W takim przypadku wcześniejsze leczenie glimepirydem lub metforminą kontynuuje się w tych samych dawkach, a dodatkowe podawanie metforminy lub glimepirydu rozpoczyna się od małej dawki, którą następnie miareczkuje się w zależności od docelowego poziomu kontroli metabolicznej, aż do maksymalnej dawki dziennej.

Glemaz (G lemaz) (Argentyna, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiryd 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Glimepiride (G Limepirid e) (Rosja, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiryd 2, 3 i 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Diamerid (Rosja, JSC Akrikhin) - glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Tabletki kombinowane

W celu zmniejszenia liczby przyjmowanych pigułek i kombinacji dwóch leków obniżających poziom cukru w ​​jednej pigułce wymyślono. Istnieją korzystne kombinacje leków obniżających stężenie glukozy. W szczególności dzisiaj zaleca się przepisywanie metforminy jako leku wyjściowego obniżającego stężenie glukozy. W rezultacie to właśnie Metformin okazuje się z reguły obowiązkowym przygotowaniem połączonego leczenia. Z tego wynika, że ​​nowoczesne leki złożone to metformina + inny lek hipoglikemiczny. Tak więc w aptece można kupić metforminę w połączeniu z tymi lekami:

Bagomet plus (Argentyna, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 500 mg. Zazwyczaj początkowa dawka to 1 tabletka leku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5,0 mg 1 raz / dobę. W razie potrzeby, co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, dawka leku jest korygowana w zależności od poziomu glukozy we krwi. Podczas zastępowania poprzedniej terapii skojarzonej metforminą i glibenklamidem 1-2 tabletki leku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5 mg (w zależności od poprzedniej dawki) są przepisywane 2 razy dziennie - rano i wieczorem. Maksymalna dzienna dawka to 4 tabletki leku (500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5 mg, co stanowi 2 g metforminy / 20 mg glibenklamidu). Tabletki należy przyjmować podczas posiłków.

Glibomet (G libomet) (Niemcy, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 400 mg. Początkowa dawka 1-3 tabletek / dzień. z dalszym stopniowym doborem skutecznej dawki w celu uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Optymalny schemat to 2 razy / dobę. (rano i wieczorem) podczas jedzenia. Maksymalna dawka 5 kart. / Dzień.

Glucovance (Francja, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformina 500 mg. Początkowa dawka wynosi 1 kartę / dzień (2,5 mg / 500 mg lub 5 mg / 500 mg). Zaleca się zwiększenie dawki o nie więcej niż 5 mg glibenklamidu / 500 mg metforminy na dobę co 2 tygodnie lub dłużej, aż do osiągnięcia docelowej glikemii. Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki leku Glucovans 5 mg / 500 mg lub 6 tabletek leku Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Schemat dawkowania dla dawek 2,5 mg / 500 mg i 5 mg / 500 mg:

- 1 godzina / dzień, rano podczas śniadania - z mianowaniem 1 tabletki dziennie;

- 2 razy / dzień, rano i wieczorem - z mianowaniem 2 lub 4 tabletek dziennie.

Dawkowanie w dawce 2,5 mg / 500 mg:

- 3 razy / dzień, rano, po południu i wieczorem - z mianowaniem 3, 5 lub 6 tabletek dziennie.

Dosing reżim dawkowania 5 mg / 500 mg:

- 3 razy / dobę., Rano, po południu i wieczorem - z mianowaniem 3 tabletek dziennie.

Tabletki należy przyjmować podczas posiłków. Każdemu przyjmowaniu leku powinien towarzyszyć posiłek o odpowiednio wysokiej zawartości węglowodanów, aby zapobiec wystąpieniu hipoglikemii. Zastąpienie wcześniejszego leczenia skojarzonego metforminą i glibenklamidem: początkowa dawka nie powinna przekraczać dziennej dawki glibenklamidu (lub równoważnej dawki innego leku sulfonylomocznikowego) i metforminy, które zostały podjęte wcześniej. W starszym wieku dawka zależy od stanu czynności nerek, która jest regularnie oceniana podczas leczenia. Początkowa dawka nie powinna przekraczać 1 tabletki leku Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rosja, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformina 400 mg. Zazwyczaj początkowa dawka to 1 tabletka Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dobę. Co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawka leku jest korygowana w zależności od poziomu glukozy we krwi. Wymieniając poprzednią terapię skojarzoną na metforminę i glibeklamidę, należy przepisać 1 do 2 tabletek glukonormu, w zależności od poprzedniej dawki każdego składnika. Maksymalna dawka dobowa to 5 tabletek Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Rosja, JSC Akrikhin) - gliklazyd 40 mg + metformina 500 mg. Lek przyjmuje się doustnie podczas posiłku lub bezpośrednio po posiłku, zwykle 2 razy dziennie (rano i wieczorem). Początkowa dawka to zwykle 1-3 tabletki dziennie. ze stopniowym doborem dawki w celu uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Maksymalna dawka dzienna - 5 tabletek

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformina w dawce 500 mg + 2 mg glimepirydu (w postaci metforminy 250 mg zarejestrowanej w Rosji + 1 mg glimepirydu, ale jeszcze nie dostarczono). Zaleca się rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki i, w zależności od poziomu glukozy we krwi, zwiększyć dawkę. Jednocześnie należy przeprowadzić odpowiednie monitorowanie poziomu glukozy we krwi. Lek należy podawać 1 lub 2 razy dziennie, przed lub w trakcie posiłku. W przypadku przejścia z leczenia skojarzonego oddzielnymi tabletkami glimepirydu i metforminy, dawka produktu Amaryl M nie powinna przekraczać dawek glimepirydu i metforminy, które pacjent otrzymał w tym czasie.

Galvus Met (Novartis, Szwajcaria) - 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tabletki zawierające wildagliptynę w dawce 50 mg + metformina 500, 850 lub 1000 mg. Podczas stosowania leku Galvus Met nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej wildagliptyny (100 mg). Aby zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych układu pokarmowego, charakterystycznych dla metforminy, Galvus Met przyjmuje podczas posiłków.

Początkowa dawka produktu Galvus Met w skojarzeniu z samą wildagliptyną jest nieskuteczna: leczenie Galvus Met można rozpocząć od podania jednej tabletki w dawce 50 mg / 500 mg 2 razy / dobę, a po ocenie efektu terapeutycznego dawkę można stopniowo zwiększać.

Dawka początkowa Galvus Met z niepowodzeniem leczenia z metforminą w monoterapii: w zależności od dawki już przyjętej metforminy, leczenie Galvus Met można rozpocząć od dawki jednej tabletki 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg lub 50 mg / 1000 mg 2 razy / dobę

Początkowa dawka leku Galvus Met w uprzednio stosowanej terapii skojarzonej z wildagliptyną i metforminą w postaci oddzielnych tabletek: W zależności od dawek już podanych wildagliptyną lub metforminą, leczenie Galvus Met powinno rozpocząć się od pigułki możliwie najbliższej istniejącemu leczeniu 50 mg / 500 mg, 50 mg / ml. 850 mg lub 50 mg / 1000 mg i miareczkowano efekt.

Preparatu Galvus Met nie należy stosować w przypadku niewydolności nerek lub upośledzonej czynności nerek. Podczas stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek.

Janumet (MSUM, USA) - tabletki 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tabletki sitagliptyny + metforminy. Zaleca się wyznaczanie 2 razy dziennie posiłków, zaczynając od dawki minimalnej i stopniowo zwiększając (miareczkowanie) do skutecznej, w celu zminimalizowania działania niepożądanego ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego metforminy.

Jeśli to konieczne, możliwe jest stopniowe zwiększanie dawki do 120 mg / dobę. Dalsze zwiększenie dawki zwykle nie zwiększa efektu. Jeśli dzienna dawka Glurenorm nie przekracza 60 mg (2 tabletki), może być podawana w 1 recepcji podczas śniadania. Z mianowania leku w wyższej dawce, najlepszy efekt osiąga się z powołaniem leku 2-3 razy / dobę. W takim przypadku najwyższą dawkę należy przyjmować podczas śniadania. Chociaż Glyurenorm jest nieznacznie wydalany z moczem (5%) i jest zwykle dobrze tolerowany w przypadku choroby nerek, leczenie pacjenta z ciężką niewydolnością nerek powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza.

Blokery DPP-4

Główne wskazania:

• Cukrzyca typu 2.

Cechy: stosunkowo nowa klasa leków przeciwcukrzycowych. Przygotowania tej grupy wydłużają czas "życia" w ciele specjalnych substancji, które stymulują produkcję insuliny po posiłku. Kiedy dana osoba nie je, środki te nie działają, a zatem ryzyko ostrego obniżenia poziomu glukozy we krwi jest znacznie zmniejszone.

Najczęstsze działania niepożądane to reakcje alergiczne.

Główne przeciwwskazania: indywidualna nietolerancja, cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, ciąża, okres karmienia piersią, wiek do 18 lat.

Ważne informacje o pacjencie:

• Leki są zazwyczaj przepisywane przez długi czas, często w leczeniu skojarzonym.
• W przeciwieństwie do wielu innych sposobów leczenia cukrzycy jest dobrze tolerowana. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w badaniach klinicznych była porównywalna z częstością występującą podczas stosowania placebo.
• Najbardziej skuteczne w nowo rozpoznanej cukrzycy typu 2 we wczesnych latach choroby.
• Zastosuj niezależnie od posiłku 1 raz dziennie, z wyjątkiem wildagliptyny (1-2 razy dziennie).

Inhibitory DPP-4: analiza porównawcza leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2

Różne inhibitory DPP-4 różnią się metabolizmem (saksagliptyna i wildagliptyna są metabolizowane w wątrobie, a sitagliptyna nie jest), zgodnie z metodą eliminacji i dawki

Pierwszy inhibitor peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) sitagliptyna została zatwierdzona w 2006 roku jako lek do leczenia cukrzycy wraz ze zmianami stylu życia. Połączony produkt sitagliptyna i Glucophagus zostały zatwierdzone przez FDA w 2007 roku. Drugi inhibitor DPP-4, saksagliptyna, został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem. Zastosowanie wildagliptyny inhibitora DPP-4 zostało zatwierdzone w Europie i Ameryce Łacińskiej również w połączeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem. Dostępne są również dwa inne inhibitory DPP-4 (linagliptyna i alogliptyna).

W tym przeglądzie rozważane będą tylko pierwsze trzy leki (sitagliptyna, saksagliptyna i wildagliptyna). Nazwy handlowe tych leków: Sitagliptyna - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Różne inhibitory DPP-4 różnią się metabolizmem (saksagliptyna i wildagliptyna są metabolizowane w wątrobie, a sitagliptyna nie) w sposób eliminacji i dawki. Są podobne, ale ich skuteczność w obniżaniu poziomu glukozy (HbA 1c), profilu bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta jest doskonała.

W jaki sposób inhibitory DPP-4 obniżają poziom glukozy we krwi? Analiza porównawcza

Wpływ inhibitorów DPP-4 na poziomy HbA1c we krwi w monoterapii lub w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi został przetestowany w kilku badaniach trwających 12-52 tygodnie. Wyniki tych ważnych badań zostały ocenione przez Davidsona JA Postępy w cukrzycy: agoniści receptora GLP-1 i inhibitory DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) i zostanie podsumowany tutaj.

Leczenie sitagliptyną wykazało średni spadek HbA 1c o 0,65% po 12 tygodniach leczenia, 0,84% po 18 tygodniach leczenia, 0,85% po 24 tygodniach leczenia, 1,0% po 30 tygodniach leczenia i 0,67 % po 52 tygodniach leczenia.

Leczenie saksagliptyną wykazało średni spadek HbA 1c 0,43-1,17%.

Leczenie wildagliptyną wykazało średnie zmniejszenie poziomu HbA 1c o 1,4% po 24 tygodniach w monoterapii w podgrupie pacjentów bez uprzedniego leczenia doustnego i po krótkim czasie od rozpoznania cukrzycy.

1. Metaanaliza zawierająca informacje dotyczące leczenia cukrzycy typu 2 sitagliptyną i wildagliptyną przez ponad 12 tygodni w porównaniu z placebo i innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) przegląd systematyczny i metaanaliza JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) wykazały spadek HbA 1c o 0,74%. Wyniki właściwości obniżających cukier inhibitorów DPP-4 były tylko nieco mniej skuteczne niż sulfonylomoczniki i tak skuteczne, jak metformina i tiazolidynodiony w obniżaniu poziomu glukozy we krwi.
2. W badaniach z zastosowaniem terapii skojarzonej z inhibitorami DPP-4 i metforminą w jednej tabletce wyniki były jeszcze lepsze z dwóch możliwych powodów: po pierwsze, metformina wpływa na zwiększenie regulacji peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), a zatem Lek zwiększa efekt inkretyny inhibitorów DPP-4. Drugim możliwym wyjaśnieniem lepszych wyników przy stosowaniu połączonego leku jest poprawa zgodności pacjenta ze schematem leczenia (stosując jeden doustny lek zamiast dwóch).
3. Do tej pory nie ma publikacji o długotrwałej terapii skojarzonej tymi lekami i zastrzykami insuliny.

Inhibitory DPP-4 i masa ciała pacjenta

Badania nad wpływem inhibitorów DPP-4 na masę ciała pacjenta wykazały różne wyniki. Uważa się, że leki z tej grupy mają neutralny wpływ na masę ciała. Badania dotyczące leczenia sitagliptyną wykazały zmienność pomiędzy 1,5 kg utraty wagi w 52. tygodniu leczenia i do 1,8 kg przyrostu masy ciała w ciągu 24 tygodni leczenia. Badania dotyczące leczenia wildagliptyną wykazały zmienność pomiędzy utratą wagi 1,8 kg a przyrostem masy ciała 1,3 kg w ciągu 24 tygodni leczenia. Podobne badania dotyczące saksagliptyny wykazały zmienność pomiędzy utratą wagi 1,8 kg a przyrostem masy ciała 0,7 kg w ciągu 24 tygodni leczenia. W metaanalizie 13 badań dotyczących leczenia wszystkich trzech inhibitorów DPP-4 wpływ tej grupy leków na masę ciała był neutralny.

Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów DPP-4

Skutki uboczne z Sitagliptyną

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii i leczenia skojarzonego sitagliptyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna jak w grupie placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było również podobne do placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, infekcje górnych dróg oddechowych oraz ból głowy.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, ostre zapalenie trzustki rozpoznano u 88 pacjentów przyjmujących Sitagliptynę lub Metformin + Sitagliptynę w okresie od października 2006 r. Do lutego 2009 r. U 19 z 88 osób (21%) obserwowano przypadki zapalenia trzustki przez 30 dni od czasu leczenia sitagliptyną lub metforminą + sitagliptyną. Hospitalizacja wymagała 58 (66%) pacjentów. Po ustaniu sitagliptyny, wyleczono 47 z 88 przypadków zapalenia trzustki (53%). Nie ustalono związku przyczynowego między sitagliptyną a trzustką. Cukrzyca sama w sobie jest czynnikiem ryzyka zapalenia trzustki. Inne czynniki ryzyka, takie jak hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia i otyłość występowały w 51% przypadków.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje alergiczne, w tym reakcje rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i reakcje dermatologiczne (np. Zespół Stevensa-Johnsona). Reakcje te, z reguły, wystąpiły 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia sitagliptyną, a niektóre odnotowano już po pierwszej dawce.

Skutki uboczne z Sitagliptyną

Wśród uczestników badań klinicznych, którzy przyjmowali codziennie 2,5 lub 5 mg saksagliptyny, jeden lek lub w połączeniu z metforminą, tiazolidynodionem lub glibenklamidem, 1,5% odnotowało nadwrażliwość, pokrzywkę i obrzęk twarzy (obrzęk naczynioruchowy) w porównaniu z 0, 4% w grupie placebo. Saksagliptyna może powodować limfopenię. W porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo, średni spadek całkowitej liczby limfocytów wynosił 100 komórek / μl wśród osób przyjmujących codziennie 5 mg saksagliptyny. Liczbę limfocytów ≤ 750 komórek / μl obserwowano u 0,5% pacjentów, którzy otrzymywali 2,4 mg saksagliptyny; u 1,5% pacjentów, którzy otrzymywali 5 mg saksagliptyny i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo.

Skutki uboczne leczenia wildagliptyną

Główne działania niepożądane u osób stosujących wildagliptynę: hipoglikemia, kaszel i obrzęki obwodowe. W ogólnej analizie ponad 8 000 pacjentów, enzymy wątrobowe (aminotransferaza asparaginowa i aminotransferaza alaninowa) były ponad trzykrotnie wyższe od górnej granicy normy u pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg wildagliptyny raz na dobę (0,86%) w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali 50 mg wildagliptyny 1 raz dziennie (0,21%) lub 50 mg wildagliptyny 2 razy dziennie (0,34%). Częstość placebo w tej analizie wynosiła 0,4%.

Działania sercowo-naczyniowe obejmują nadciśnienie (1,1-5,7%) i obrzęki obwodowe (3,8-5,9%). Zarejestrowano również ból głowy i zawroty głowy (1,9-12,9%). Doniesiono o zakażeniach nosowo-gardłowych i zakażeniach górnych dróg oddechowych, podobnych do sitagliptyny.

W metaanalizie badań klinicznych dotyczących leczenia sitagliptyną i wildagliptyną nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z grupą kontrolną. Zwiększoną częstość występowania hipoglikemii obserwowano w grupie leczonej sulfonylomocznikiem. Jeśli chodzi o występowanie innych poważnych działań niepożądanych, badania te nie wykazały zwiększonej częstości występowania w grupie leczonej inhibitora DPP-4 w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie pacjentów leczonych analogami GLP 1 obserwowano nieco zwiększoną częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z grupą kontrolną. Zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych nie stwierdzono w żadnym z trzech leków z inhibitorami DPP-4.

Inhibitory DPP-4 i serce

W ostatnich latach opublikowano kilka badań na temat ochronnego działania inkretyn sercowych (głównie analogów GLP-1), a także na korzystny wpływ inhibitorów DPP-4. W badaniach przeprowadzonych na myszach, które nie mają receptorów DPP-4, które przyjmowały sitagliptynę, naukowcy zdiagnozowali ostry zawał mięśnia sercowego. U tych myszy wykazano zwiększoną regulację kardioprotekcyjnych genów i ich produktów białkowych. W innym badaniu na myszach wykazano, że leczenie sitagliptyną może zmniejszyć obszar zawału; Ochronny wpływ sitagliptyny był zależny od kinazy białkowej.

U chorych na cukrzycę, u których również występuje choroba niedokrwienna serca, wykazano, że leczenie sitagliptyną poprawia funkcję serca i perfuzję tętnic wieńcowych. Frederich i wsp. Opublikowano retrospektywne badanie dotyczące wpływu leczenia saksagliptyną na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tym badaniu nie odnotowano zwiększonego ryzyka zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W odniesieniu do czynników ryzyka choroby wieńcowej, inhibitory DPP-4 mogą przyczyniać się do obniżenia ciśnienia krwi. Mistry i wsp. Wykazali, że sitagliptyna powodowała niewielki, ale istotny statystycznie spadek 2-3 mm Hg. skurczowe i 1,6-1,8 mm Hg rozkurczowe ciśnienie krwi jest ostre (1 dzień) iw stanie stacjonarnym (dzień 5) u pacjentów bez cukrzycy z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem.

Stwierdzono także, że inhibitory DPP-4 wpływają na poziomy lipidów poposiłkowych. Matikainen i wsp. Wykazali, że leczenie wildagliptyną przez 4 tygodnie poprawia poposiłkowe stężenie triglicerydów w osoczu i metabolizm lipoprotein bogaty w triglicerydy, zawierający apolipoproteiny B-48, po spożyciu wysokotłuszczowej żywności u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Boschmann i wsp. Sugerowali, że hamowanie DPP-4 zwiększa poposiłkową mobilizację lipidów i utlenianie, gdy układ współczulny jest aktywowany, a nie ze względu na bezpośredni wpływ na stan metaboliczny. Inni naukowcy ocenili poposiłkową syntezę lipidów i sekrecję u zwierząt. Naukowcy odkryli, że hamowanie DPP-4 lub wzrost farmakologiczny sygnalizacji receptora GLP-1 (GLP-1R) zmniejsza wydzielanie jelitowe triglicerydów, cholesterolu i apolipoproteiny B-48. Ponadto endogenna sygnalizacja GLP-1R jest niezbędna do kontrolowania biosyntezy i wydzielania lipoprotein w jelitach.

Te badania i inne podobne badania prowadzone przez lekarzy dają nadzieję, że inhibitory DPP-4, jako grupa leków, będą miały korzystny wpływ nie tylko na poziom glukozy we krwi, ale także na funkcjonowanie serca i tętnic wieńcowych.

Porównanie analogów GLP-1 i inhibitorów DPP-4

W badaniu porównującym krótkotrwałe 2-tygodniowe leczenie z eksenatydem w porównaniu z sitagliptyną, wyniki były lepsze po leczeniu eksenatydem. Mierzono je kilkoma parametrami: zmniejszeniem glikemii poposiłkowej, wzrostem poziomu insuliny, spadkiem poziomu glukagonu i spadkiem spożycia kalorii. Pratley i wsp. Opublikowali pierwsze długoterminowe badanie prospektywne: porównanie leczenia z liraglutydem i sitagliptyną u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy stosowali 1 500 mg / dobę metforminy, mierząc poziom HbA 1c (7,5-10%). Wyniki tego badania wykazały 1,5% spadek HbA, gdy pacjenci otrzymywali codziennie 1,8 mg liraglutydu, 1,23% przy codziennym leczeniu 1,2 mg liraglutydu, 0,9% przy codziennym leczeniu sitagliptyną w dawce 100 mg. U pacjentów otrzymujących liraglutyd w dawce 1,8 mg obserwowano zmniejszenie masy ciała o 3,38 kg, zmniejszenie masy ciała o 2,86 kg obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali liraglutyd w dawce 1,2 mg, u pacjentów otrzymujących 100 mg sitagliptyny obserwowano zmniejszenie masy ciała o 0,96 kg. Ponadto u pacjentów leczonych liraglutydem obserwowano zmniejszenie obwodu talii, ale nie stwierdzono istotnego zmniejszenia stosunku talii do bioder. Trzy grupy terapeutyczne wykazały obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, ale tylko w grupie leczonej Liraglutidem nastąpił wzrost częstości akcji serca. W grupie leczonej liraglutydem obserwowano wzrost częstości występowania niewielkich działań niepożądanych, takich jak nudności i wymioty (21-27%) w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną (5%). Zmniejszenie hipoglikemii było podobne (5%) we wszystkich grupach leczonych.

Leczenie chorych na cukrzycę lekami z rodziny inkretyn jest jednym z głównych i centralnych środków terapeutycznych dostępnych obecnie klinicystom. To leczenie jest tak samo skuteczne jak w przypadku innych znanych doustnych leków przeciwcukrzycowych i bezpieczniejsze niż sulfonylomoczniki (w porównaniu z częstością występowania hipoglikemii). Inhibitory DPP-4 można stosować w monoterapii, a także w leczeniu skojarzonym z metforminą. Rozważając lek do wyboru między analogami GLP-1 i inhibitorami DPP-4, lekarz powinien wziąć pod uwagę takie parametry, jak wiek pacjenta, czas od wstępnej diagnozy cukrzycy, masę ciała, zgodność i dostępność środków.

Wskazane jest stosowanie inhibitorów DPP-4 u osób w podeszłym wieku ze względu na ich ograniczony wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i neutralny wpływ na spożycie kalorii, aw konsekwencji na mniejszy wpływ na mięśnie i całkowitą masę ciała białkowego. U młodych pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, otyłością brzuszną i zaburzeniami metabolicznymi należy rozważyć możliwość leczenia analogów GLP-1, które mają korzystny wpływ na utratę wagi i poprawę profilu metabolicznego. Ponadto, inhibitory DPP-4 (w małych dawkach) są bezpieczne w leczeniu pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, podczas gdy analogi GLP-1 są przeciwwskazane dla tych pacjentów.

Co to są inhibitory DPP-4?

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub gliptiny należą do jednej z nowych klas leków obniżających stężenie glukozy w cukrzycy typu 2. Historia ich powstania pochodzi z odkrycia substancji, które są normalnie produkowane w jelitach zdrowej osoby i regulują metabolizm glukozy, w tym poprzez produkcję insuliny i zmniejszanie uwalniania hormonów, które zwiększają poziom glukozy we krwi. Co więcej, ten proces jest uruchamiany tylko wtedy, gdy glukoza dostanie się do organizmu. Substancje te nazywane są increchin. Jednak u pacjentów z cukrzycą typu 2 inkretyny są wytwarzane w niewystarczających ilościach, a DPP-4 jest enzymem, który bardzo szybko niszczy inertyny, których brakuje w organizmie. Inhibitory (czyli blokery) tego enzymu pozwalają worminom pracować w ludzkiej krwi znacznie dłużej i sprawniej niż normalnie.

W naszym kraju zarejestrowane są następujące leki z tej grupy: sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna, linagliptyna, gozogliptyna. Leki są przepisywane głównie 1 raz dziennie, z wyjątkiem wildagliptyny (przepisywanej 2 razy dziennie, rano i wieczorem). Glyptiny mają niskie ryzyko hipoglikemii i ustępują nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Informacje przedstawione w materiale nie stanowią konsultacji lekarskiej i nie mogą zastąpić wizyty u lekarza.

Inkretyny i mimetyki inkretyny (inhibitory DPP4 i agoniści GLP1)

Dzień dobry, regularni czytelnicy i goście bloga! Dzisiaj pojawi się trudny artykuł na temat nowoczesnych leków, które są już używane przez lekarzy na całym świecie.

Czym są inkretyny i inkretyny, które leki z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 i agonistów peptydowych 1-glukagonopodobnych są stosowane w leczeniu cukrzycy? Dzisiaj dowiesz się, co oznaczają te długie i złożone słowa, a co najważniejsze, jak zastosować zdobytą wiedzę.

W tym artykule omówione zostaną zupełnie nowe leki - analogi glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1) i blokery peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP4). Leki te zostały wynalezione w badaniach hormonów inkretynowych - tych, które są bezpośrednio zaangażowane w syntezę insuliny i wykorzystanie glukozy we krwi.

Incypiny i leczenie cukrzycy typu 2

Na początek powiem wam, czym są sami inkretyni, jak się ich nazywa krótko. Inkretyny to hormony wytwarzane w przewodzie pokarmowym w odpowiedzi na spożycie pokarmu, które zwiększają poziom insuliny we krwi. Dwa hormony, glukogonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i zależny od glukonu polipeptyd insulinotropowy (HIP) są uważane za inkretyny. Receptory HIP znajdują się na komórkach beta trzustki, a receptory GLP-1 znajdują się w różnych narządach, dlatego oprócz stymulowania wytwarzania insuliny, aktywacja receptorów GLP-1 prowadzi do innych efektów tego hormonu.

Oto efekty, które pojawiają się w wyniku pracy GLP-1:

• Stymulacja wytwarzania insuliny przez komórki beta trzustki.
• Tłumienie wytwarzania glukagonu przez komórki alfa trzustki.
• Spowolnione opróżnianie żołądka.
• Zmniejszony apetyt i zwiększone poczucie pełni.
• Pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy i ośrodkowy układ nerwowy.

Jeśli wszystko jest jasne, z pierwszym i wiodącym efektem: jest więcej glukozy bez insuliny, następnie z drugim prawdopodobnie będzie trudniej Ci to rozgryźć. Glukagon jest hormonem trzustkowym wytwarzanym przez komórki alfa. Ten hormon jest absolutnym przeciwieństwem insuliny. Glukagon zwiększa poziom glukozy we krwi poprzez uwalnianie jej z wątroby. Nie zapominaj, że w naszym organizmie w wątrobie i mięśniach występują duże rezerwy glukozy jako źródła energii, które mają postać glikogenu. Poprzez zmniejszenie wytwarzania glukagonu, inkretyny nie tylko zmniejszają uwalnianie glukozy z wątroby, ale także w ten sposób zwiększają syntezę insuliny.

Jaki jest pozytywny wpływ zmniejszenia opróżniania żołądka w leczeniu cukrzycy? Faktem jest, że główna część glukozy spożywanej jest wchłaniana z jelita cienkiego. Dlatego, jeśli pokarm wejdzie do jelita w małych porcjach, cukier we krwi wzrośnie wolniej i bez gwałtownych skoków, co jest również dużym plusem. To rozwiązuje problem zwiększania stężenia glukozy po jedzeniu (glikemia poposiłkowa).

Wartość zmniejszania apetytu i zwiększania poczucia pełności w leczeniu cukrzycy typu 2 jest z reguły trudna do przeszacowania. GLP-1 działa bezpośrednio na ośrodki głodu i sytości w podwzgórzu. Jest to również duży i gruby plus. Pozytywny wpływ na serce i układ nerwowy jest właśnie badany i istnieją tylko modele eksperymentalne, ale jestem pewien, że w najbliższej przyszłości dowiemy się więcej o tych efektach.

Oprócz tych efektów w doświadczeniach wykazano, że GLP-1 stymuluje regenerację i wzrost nowych komórek trzustkowych, a także niszczenie bloków komórek beta. Tak więc ten hormon chroni trzustkę przed wyczerpaniem i zwiększa masę komórek beta.

Co powstrzymałoby nas od stosowania tych hormonów jako leku? To byłyby niemal doskonałe leki, ponieważ byłyby identyczne z ludzkimi hormonami. Trudność polega jednak na tym, że GLP-1 i HIP są bardzo szybko niszczone (GLP-1 w ciągu 2 minut, a HIP w ciągu 6 minut) przez peptydazę dipeptydylową typu 4 enzymu (DPP-4).

Ale naukowcy znaleźli wyjście.

Obecnie na świecie istnieją dwie grupy leków, które są w jakiś sposób związane z inkretynami (ponieważ GLP-1 ma więcej pozytywnych efektów niż GUI, korzystna ekonomicznie była współpraca z GLP-1).

1. Leki naśladujące działanie ludzkiego GLP-1.
2. Leki blokujące działanie enzymu DPP-4, przedłużające działanie jego hormonu.

do treści

Analogi GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2

Obecnie na rynku rosyjskim istnieją dwa preparaty analogów GLP-1 - to jest Bayetta (eksenatyd) i Viktoza (liraglutyd). Leki te są syntetycznymi analogami ludzkiego GLP-1, ale tylko czas działania jest znacznie dłuższy. Mają absolutnie wszystkie efekty ludzkiego hormonu, o którym wspomniałem powyżej. Jest to niewątpliwie plus. Zalety to zmniejszenie masy ciała średnio o 4 kg w ciągu 6-12 miesięcy. oraz spadek hemoglobiny glikowanej średnio o 0,8-1,8%. Co to jest hemoglobina glikowana i dlaczego musisz ją kontrolować, możesz dowiedzieć się, czytając artykuł "Hemoglobina glikowana: jak przekazać darowiznę?".

Wady obejmują:

• Tylko podskórnie, tj. Bez postaci tabletek.
• Stężenie GLP-1 może wzrosnąć 5-krotnie, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
• Efekty działania GLP-1 wzrastają, lek nie wpływa na ISP.
• W 30-40%, działania niepożądane mogą być obserwowane w postaci nudności, wymiotów, ale są przejściowe.

Lek Byetta dostępny jest w jednorazowych wstrzykiwaczach (podobnych do wstrzykiwaczy z insuliną) w dawce 250 μg na mg. Uchwyty mają objętość 1,2 i 2,4 ml. W jednym opakowaniu - jedno pióro. Rozpocznij leczenie cukrzycy dawką 5 μg 2 razy dziennie przez 1 miesiąc, aby poprawić tolerancję, a następnie, w razie potrzeby, dawkę zwiększa się do 10 μg 2 razy dziennie. Dalszy wzrost dawki nie zwiększa efektu leku, ale zwiększa liczbę działań niepożądanych.

Injection Baet robi się na godzinę przed śniadaniem i kolacją, nie można tego zrobić po posiłku. Jeśli wstrzyknięcie zostanie pominięte, następne zostanie wykonane w zaplanowanym czasie. Wstrzyknięcie podaje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Nie można go podawać domięśniowo lub dożylnie.

Przechowywać lek powinien być w ciemnym, zimnym miejscu, to znaczy na drzwiach lodówki, nie pozwalają na zamrożenie. Wstrzykiwacz należy przechowywać w lodówce za każdym razem po wstrzyknięciu. Po 30 dniach, długopis z Baeta zostaje unieszkodliwiony, nawet jeśli lek pozostaje w nim, ponieważ po tym czasie lek jest częściowo zniszczony i nie przynosi pożądanego efektu. Nie przechowuj zużytego leku za pomocą dołączonej igły, tj. Po każdym użyciu igłę należy odkręcić i wyrzucić, a nową należy założyć przed nowym wstrzyknięciem.

Preparat Byetta można łączyć z innymi lekami hipoglikemizującymi. Jeśli lek jest połączony z pochodnymi sulfonylomocznika (maniną, cukrzycą itp.), Należy zmniejszyć dawkę leku, aby uniknąć rozwoju hipoglikemii. Istnieje osobny artykuł na temat hipoglikemii, więc zalecam, aby podążać za odnośnikiem i studiować, jeśli tego nie zrobiłeś. W przypadku stosowania leku Byetta w skojarzeniu z metforminą, dawki metforminy nie zmieniają się, ponieważ hipoglikemia jest w tym przypadku nieprawdopodobna.

Viktoza jest również dostępna w strzykawkach w dawce 6 mg na 1 ml. Objętość strzykawki wynosi 3 ml. Sprzedawane przez 1, 2 lub 3 pióra strzykawkowe w opakowaniu. Przechowywanie i używanie strzykawki jest podobne do Baye. Leczenie cukrzycy za pomocą Viktozy odbywa się w tym samym czasie 1 raz dziennie, co sam pacjent może wybrać niezależnie od posiłku. Lek wstrzykuje się podskórnie w udo, brzuch lub ramię. Ponadto nie można go stosować do podawania domięśniowego ani dożylnego.

Początkowa dawka leku Victoza wynosi 0,6 mg na dobę. Po upływie 1 tygodnia można stopniowo zwiększać dawkę do 1,2 mg. Maksymalna dawka wynosi 1,8 mg, którą można rozpocząć po 1 tygodniu po zwiększeniu dawki do 1,2 mg. Powyżej tej dawki lek nie jest zalecany. Analogicznie do Baeta, Viktozu można stosować z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

A teraz o najważniejszym - o cenie i dostępności obu leków. Ta grupa leków nie jest zawarta w federalnej lub regionalnej liście preferencyjnych leków do leczenia pacjentów z cukrzycą. Dlatego leki te będą musiały kupować za własne pieniądze. Szczerze mówiąc, te leki nie są tanie. Cena zależy od dawki podawanego leku i opakowania. Na przykład 1,2 mg Byet zawiera 60 dawek leku. Ta kwota wystarcza na 1 miesiąc. pod warunkiem, że zalecana dawka dzienna wynosi 5 mikrogramów. W tym przypadku lek będzie kosztować średnio 4 600 rubli miesięcznie. Jeśli to Viktoza, to przy minimalnej dawce dziennej 6 mg, lek będzie kosztował 3400 rubli miesięcznie.

Inhibitory DPP-4 w leczeniu cukrzycy typu 2

Jak wspomniałem powyżej, enzym dipeptydylopeptydaza-4 (DPP-4) niszczy hormony inkretynowe. Dlatego naukowcy postanowili zablokować ten enzym, co skutkuje przedłużonym fizjologicznym działaniem własnych hormonów. Dużym plusem tej grupy leków jest wzrost obu hormonów - GLP-1 i HIP, które wzmacniają działanie leku. Pozytywnym punktem jest również to, że wzrost tych hormonów występuje w zakresie fizjologicznym nie więcej niż 2 razy, co całkowicie eliminuje występowanie reakcji hipoglikemicznych.

Plus można również uznać za metodę podawania tych leków - są to preparaty na tabletki, a nie zastrzyki. Nie ma praktycznie żadnych skutków ubocznych inhibitorów DPP-4, ponieważ hormony zwiększają się w granicach fizjologicznych, tak jakby były w zdrowym człowieku. Przy stosowaniu inhibitorów poziom hemoglobiny glikowanej zmniejsza się o 0,5-1,8%. Ale te leki nie mają prawie żadnego wpływu na masę ciała.

Dzisiaj na rynku rosyjskim istnieją trzy leki - Galvus (wildagliptyna), Januvia (sitagliptyna), Ongliz (saksagliptyna).

Januvia jest pierwszym lekiem tej grupy, który zaczął być używany najpierw w Stanach Zjednoczonych, a następnie na całym świecie. Lek ten można stosować zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, a nawet insuliną. Januia blokuje enzym przez 24 godziny, zaczyna działać w ciągu 30 minut po spożyciu.

Dostępne w tabletkach w dawkach 25, 50 i 100 mg. Zalecaną dawkę - 100 mg na dobę (1 raz dziennie) można zażywać niezależnie od posiłku. W przypadku niewydolności nerek dawka leku jest zmniejszona do 25 lub 50 mg.

Efekt zastosowania można zobaczyć już w pierwszym miesiącu stosowania, a zarówno poziom glukozy we krwi po posiłku, jak i po posiłku są zmniejszone.

Dla wygody terapii skojarzonej lek Yanuvia jest uwalniany jako lek złożony z metforminą - Janumet. Dostępne w dwóch dawkach: 50 mg Januvia + 500 mg Metforminy i 50 mg Januvia + 1000 mg Metforminy. W tej formie tabletki są przyjmowane 2 razy dziennie.

Galvus jest również członkiem grupy inhibitorów DPP-4. Jest przyjmowany niezależnie od posiłku. Początkowa dawka produktu Galvus wynosi 50 mg 1 raz na dobę, jeśli wystąpi taka potrzeba, dawkę zwiększa się do 100 mg, ale dawkę podaje się 50 mg dwa razy na dobę.

Galvus stosuje się również w połączeniu z innymi środkami hipoglikemizującymi. Dlatego istnieje taki połączony lek, jak Galvusmet, który obejmuje również metforminę. Są tabletki z 500, 850 i 1000 mg metforminy, dawka Galvus pozostaje 50 mg.

Z reguły połączenie leków przepisanych na nieskuteczność monoterapii. W przypadku Galvusmet lek przyjmuje się 2 razy dziennie. W połączeniu z innymi lekami lek Galvus przyjmuje się tylko 1 raz dziennie.

W przypadku nieznacznego upośledzenia czynności nerek dawki leku nie można zmienić. Porównując dwa preparaty Januvii i Galvus zaobserwowano identyczne zmiany w hemoglobinie glikowanej, glikemii poposiłkowej (cukier po posiłku) i glikemii na czczo.

Ongliza - ostatnia otwarta grupa leków inhibitorów DPP-4. Dostępne w tabletkach 2,5 i 5 mg. Jest przyjmowany niezależnie od posiłku 1 raz dziennie. Stosowany również jako monoterapia, jak również w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Ale jak dotąd nie ma leku skojarzonego z metforminą, jak to się dzieje w przypadku Januvii lub Galvus.

Przy łagodnej niewydolności nerek, dostosowanie dawki nie jest wymagane, przy umiarkowanych i ciężkich etapach, dawka leku jest zmniejszana 2-krotnie. Porównanie z Januvią i Galvus również nie wykazało wyraźnych i znaczących różnic pod względem skuteczności ani częstości występowania działań niepożądanych. Dlatego wybór leku zależy od ceny i doświadczenia lekarza z tym lekiem.

Leki te niestety nie są uwzględnione w federalnej liście leków preferencyjnych, ale w niektórych regionach możliwe jest ich wypisywanie pacjentom z rejestru regionalnego kosztem lokalnego budżetu. Dlatego znowu te leki muszą kupować własne pieniądze.

Ponieważ cena tych leków również nie jest bardzo różna. Na przykład, leczenie cukrzycy Januwija w dawce 100 mg trzeba wydać średnio 2 200-2 400 rubli. Dawka 50 mg Galvus kosztuje 800-900 rubli miesięcznie. Ongliz 5 mg kosztuje 1700 rubli miesięcznie. Ceny są wyłącznie orientacyjne, pobierane ze sklepów internetowych.

Do kogo są przypisane te grupy leków? Preparaty z tych dwóch grup można przepisać już w momencie debiutu choroby, oczywiście tym, którzy mogą sobie na to pozwolić. Jest szczególnie ważne, aby w tym czasie utrzymać, a może nawet zwiększyć pulę komórek beta trzustki, wtedy cukrzyca będzie dobrze kompensowana przez długi czas i nie będzie wymagać wyznaczenia insuliny.

Ile leków jednocześnie przepisuje się w celu wykrycia cukrzycy, zależy od poziomu hemoglobiny glikowanej.

Mam to wszystko. Okazało się dużo, nie wiem nawet, czy to opanujesz. Ale wiem, że wśród czytelników są ludzie, którzy już otrzymują te narkotyki. Dlatego apeluję do ciebie z prośbą o podzielenie się wrażeniami na temat leku. Myślę, że będzie to przydatne dla tych, którzy wciąż myślą o przejściu na nowe leczenie, aby się tego dowiedzieć.

Pamiętajmy, że pomimo najbardziej skutecznych leków, normalizacja odżywiania w cukrzycy odgrywa wiodącą rolę w połączeniu z regularnymi ćwiczeniami.

Seminaria

Drodzy koledzy!
Zaświadczenie uczestnika seminarium, które zostanie wygenerowane w przypadku pomyślnego wykonania zadania testowego, wskaże datę kalendarzową uczestnictwa online w seminarium.

Seminarium "Inhibitory DPP-4 w leczeniu cukrzycy typu 2: cechy kliniczne linagliptyny"

Autor: V. Fadeev - Dr med. Sci., Kierownik Katedry i Dyrektor Kliniki Endokrynologii Pierwszego Moskiewskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego. I.M. Sechenov

Prowadzenie: Republican Medical University

Liczba wyświetleń: 2 900

Data: od 25.06.2015 do 06.06.2015

Liczba pacjentów z cukrzycą typu 2 (DM) stale rośnie i prawie osiągnęła skalę epidemii, a liczba zachorowań na całym świecie stale rośnie. Mikro- i makronaczyniowe powikłania cukrzycy typu 2 mają niekorzystny wpływ na jakość i długowieczność pacjentów i wiążą się z wysokimi kosztami opieki zdrowotnej.

Obecnie oprócz modyfikacji stylu życia stosuje się różne klasy leków obniżających stężenie glukozy we krwi, aby obniżyć poziom glukozy we krwi. W Stanach Zjednoczonych i krajach europejskich metformina jest zalecana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 ze względu na jego skuteczność i niskie koszty. Jednak cukrzyca jest postępującą chorobą iz czasem większość pacjentów będzie potrzebować kilku leków, aby uzyskać odpowiednią kontrolę glikemii. Wśród nich, w niedawnym wspólnym dekrecie American Diabetes Association i European Diabetes Association, zaproponowano następujące środki: preparaty sulfonylomocznikowe, tiazolidynodiony, inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), agonistów receptora peptydowego 1-gluzonopodobnego (GLP-1) i insulinę. Możliwe jest stosowanie różnych kombinacji środków obniżających poziom glukozy, w tym przypadku zalecany jest indywidualny dobór reżimu leczenia, a wybór będzie w dużej mierze determinowany przez takie czynniki, jak preferencje pacjenta, tolerancja, częstość podawania i koszt leków [5]. Tak więc stosowanie szeregu środków obniżających poziom glukozy wiąże się z ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w szczególności hipoglikemii, przyrostu masy ciała, dyskomfortu z przewodu pokarmowego i zatrzymania płynów, co może ograniczyć ich stosowanie w długim okresie czasu [5]. Należy zauważyć, że stosowanie wielu leków obniżających stężenie glukozy jest ograniczone ze zmniejszeniem czynności nerek.

Ponadto proces patofizjologiczny leżący u podstaw rozwoju cukrzycy nie ogranicza się do dysfunkcji wydzielania insuliny i insulinooporności. Według DeFronzo R.D. (2009), oprócz tkanki mięśniowej, wątroby i komórek β ("triumwirat rządzący"), adipocyty (aktywacja lipolizy), przewód pokarmowy (niedobór inkretyny lub oporność na ich działanie) odgrywają równie ważną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2, Komórki α trzustki (nadprodukcja glukagonu), nerki (zwiększona reabsorpcja glukozy) i mózg (zwiększony apetyt spowodowany brakiem równowagi neuroprzekaźników przeciwko oporności na insulinę). Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie te tkanki i narządy tworzą "złowieszczy oktet", z góry ustalając bardziej rygorystyczne wymagania dotyczące taktyki leczenia cukrzycy typu 2:

1) w celu korekty wielu zaburzeń patofizjologicznych konieczne jest zastosowanie skojarzonej terapii lekowej;

2) należy kierować się nie tylko redukcją hemoglobiny glikowanej (HbA1c), ale także wszystkimi znanymi czynnikami patogenetycznymi cukrzycy typu 2;

3) leczenie powinno rozpocząć się jak najwcześniej, aby zapobiec lub spowolnić postęp niedoboru β-komórek, co jest już obserwowane na etapie IGT [8].

Klasyczną dysfunkcją trzustki w cukrzycy typu 2 jest brak pierwszej fazy wydzielania insuliny po podaniu dożylnym lub doustnym glukozy. Ponadto u pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwuje się zmniejszenie odpowiedzi komórek beta w odpowiedzi na inne leki pobudzające wydzielanie (argininę, sekretynę itp.), Zahamowanie pulsującego charakteru wydzielania insuliny, zmniejszenie maksymalnych rezerw wydzielniczych i nadprodukcję proinsuliny. Do chwili obecnej nie wszystkie mechanizmy tych naruszeń zostały wyjaśnione. Przypuszczalnie wiodącą rolę w rozwoju zmian funkcjonalnych i strukturalnych w komórkach β odgrywają czynniki wiekowe, dziedziczne predyspozycje, insulinooporność, lipo-, glukoza, akumulacja amyloidu, działanie cytokin prozapalnych, zaburzenia działania inkretyn.

Biorąc to wszystko pod uwagę, wielkie nadzieje klinicystów zakładają zasadniczo nowe leki przeciwhiperglikemiczne opracowane w ostatnich latach, których mechanizm działania jest ściśle związany z działaniami inkretyn.

Synteza, wydzielanie i efekty biologiczne inkretyn

Od dawna sugerowano, że substancje, które mogą obniżać poziom glukozy we krwi są syntetyzowane w przewodzie pokarmowym (GIT). W 1906 r. B. Moore wykazał, że substancje wydalane z dwunastnicy mogą zmniejszać stężenie glukozy w moczu. Substancje te nazywane były "incremens" (inkretyna - INTRESTREN INSETETION INSULIN). Opracowanie metod badań radioimmunologicznych potwierdziło hipotezę o istnieniu związku enterotermicznego. Jak się okazało, poziomy insuliny są znacznie wyższe w przypadku doustnej glukozy niż po podaniu dożylnym ("efekt inkretyny"). Aż 70% insuliny wytwarzanej w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą jest spowodowane wpływem inkretyn, hormonów produkowanych w przewodzie pokarmowym podczas procesu trawienia pokarmu. Pierwszy zidentyfikowany inkretyn hamował wydzielanie kwasu chlorowodorowego w żołądku u psów, które stanowiło podstawę jego nazwy, żołądkowego polipeptydu hamującego (GIP). Później stwierdzono, że GIP jest w stanie zwiększyć wydzielanie insuliny zarówno u zwierząt, jak iu ludzi. Ponieważ blokowanie wytwarzania kwasu chlorowodorowego obserwowano tylko na tle farmakologicznych dawek hormonu, a działanie inkretyn przeciwko fizjologicznym, GIP zostało przemianowane na zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (HIP). Obecnie oba terminy są używane zamiennie.

W trakcie eksperymentów z immunosutralizacją HIP zauważono, że efekt inkretyny, choć nieco zmniejszony, nie znika całkowicie. Ponadto, pomimo prawidłowej zawartości HIP, po resekcji jelita krętego u ludzi obserwuje się spadek odpowiedzi insuliny na doustne podawanie glukozy [4].

Odkrycie drugiego inkretyny, glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), który jest produktem genu proglukagonu, dostarczyło pełniejszego obrazu mechanizmów regulacji poposiłkowego wydzielania insuliny [16].

Gen proglukagonu jest wyrażany przez komórki α trzustki, komórki L jelita cienkiego, a także neurony pnia mózgu i podwzgórza. Główny produkt tego genu, proglukagon, zawierający 160 aminokwasów, pod wpływem prokonwertazy 2 i prokonvertazy 1/3, jest poddawany potranslacyjnej obróbce tkankowo-specyficznej (ryc. 1). W wyniku cięcia proglukagonu w trzustce powstaje glukagon, peptyd trzustkowy związany z gliketyną (GSPP), peptyd pośredni-1 i główny fragment proglukagonu. Przetwarzanie proglukagonu w komórkach L jelita i mózgu prowadzi do tworzenia peptydów glukagonopodobnych -1 i -2, glytintiny, peptydu pośredniego i oksyntomoduliny [13].

Ryc. 1. Potranslacyjne przetwarzanie proglukagonu w trzustce, jelitach i mózgu [J.J. Holst, 2007]

Glukagon jest najważniejszym hormonem przeciwpadaczkowym regulującym produkcję glukozy przez wątrobę poprzez aktywację glikogenolizy i glukoneogenezy oraz hamowanie glikolizy. Fizjologiczna rola glukagonu polega na zapewnieniu prawidłowej homeostazy glukozy na czczo i jest najbardziej widoczna w warunkach hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom hormonu jest zwykle stale podwyższony.

Oxyntomodulin i glukagonopodobny peptyd-2 (GLP-2) hamują wydzielanie kwasu solnego w żołądku i spowalniają jego ruchliwość, zwiększają wykorzystanie glukozy w jelicie, zwiększają uczucie pełności. Ponadto oksintomodulina zwiększa aktywność enzymów trzustkowych, bierze udział w regulacji częstości akcji serca. GLP-2 stymuluje proliferację komórek jelitowych i neuronów mózgu, hamuje ich apoptozę, a także zmniejsza resorpcję kości.

Fizjologiczne znaczenie Glitzentin nie jest ostatecznie określone; Według danych eksperymentalnych może mieć pozytywny wpływ na trofizm jelita cienkiego u gryzoni. Obecnie nie wyszczególniono biologicznych skutków pośrednich peptydów -1, -2, peptydu trzustkowego związanego z glicerolem i głównego fragmentu proglukagonu.

Glukagonopodobny peptyd-1, wydzielany przez komórki L jelita krętego i jelita grubego, pełni wiele funkcji w ciele, z których najważniejszym jest wzmocnienie i utrzymanie funkcji wydzielniczej trzustki. Poziom hormonów u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zmniejszony, a defekt w wydzielaniu GLP-1 występuje u pacjentów z początkowymi objawami cukrzycy typu 2, a nawet u osób z prediabetes (ryc. 2) [17].

Ryc. 2. Zmniejszone wydzielanie GLP-1 u osób z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów [Toft-Niesen M.B. i wsp., 2001].

Receptory GLP-1 należące do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (siedem domen transbłonowych) są zlokalizowane na komórkach α-, β- i δ wysepek Langerhansa, a także w płucach, sercu, nerkach, skórze i przewodzie żołądkowo-jelitowym. mózg.

Okres przebywania hormonu w postaci aktywnej - GLP-17-36 lub GLP-17-37 trwa zaledwie około 2 minut, następnie ulega szybkiemu zniszczeniu z wytworzeniem metabolitów GLP-19-36 i GLP-19-37 pod wpływem enzymu dipeptydylopeptydazy-4 ( DPP-4). DPP-4 jest obecny w wielu narządach i tkankach, w tym w nerkach, płucach, wątrobie, jelitach, śledzionie, trzustce, nadnerczach, ośrodkowym układzie nerwowym. Oprócz postaci związanej z błoną, DPP-4 występuje również jako rozpuszczalne białko krążące w krwioobiegu.

Ze względu na inaktywację średnio tylko 25% nowo wydzielanych aktywnych cząsteczek peptydu glukagonopodobnego 1 opuszcza przewód pokarmowy, kolejne 45-50% ulega zniszczeniu w wątrobie. Tak więc tylko 10-15% nienaruszonych cząsteczek występuje w układzie krążenia (ryc. 3) [13].

Ryc. 3. Wydzielanie i inaktywacja peptydu glukagonopodobnego-1 w przewodzie żołądkowo-jelitowym [J.J. Holst, 2007]

Pokarm strawny, bogaty głównie w tłuszcze i węglowodany, jest głównym bodźcem do wydzielania GLP-1. Produkcja hormonu może wzrosnąć zarówno pod wpływem mieszanych produktów spożywczych, jak i po wystawieniu na działanie poszczególnych składników - glukozy i innych cukrów, kwasów tłuszczowych, aminokwasów, błonnika.

W wyniku oddziaływania GLP-1 z receptorem aktywowana jest cyklaza adenylanowa i wzrasta poziom cyklicznego adenozyno-3 ', 5'-monofosforanu (cAMP), a następnie zwiększa się aktywność kinazy białkowej A (PKA) i białek metabolicznych związanych z cAMP (POAC). To z kolei prowadzi do zwiększonego wydzielania insuliny przez następujące mechanizmy molekularne:

1) blokada zależnych od ATP kanałów potasowych z następującą depolaryzacją błony komórkowej;

2) wzrost wewnątrzkomórkowej zawartości jonów wapnia z powodu jej dopływu poprzez zależne od potencjału kanały wapniowe;

3) blokowanie zależnych od potencjału kanałów potasowych odpowiedzialnych za repolaryzację błony komórkowej, co w konsekwencji prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego;

4) mobilizacja wewnątrzkomórkowych magazynów wapnia;

5) stymulacja syntezy ATP w mitochondriach, któremu towarzyszy: a) dalsza depolaryzacja błony komórkowej poprzez blokowanie zależnych od ATP kanałów potasowych, b) stymulacja egzocytozy zawierającej granulki insuliny;

6) zwiększenie gotowości do natychmiastowego wydzielania puli granulatu zawierającego insulinę, umiejscowionego w bliskiej odległości od błony komórkowej, poprzez przyciąganie granulek z rezerwowej puli, znajdującej się w głębokich częściach cytoplazmy (ryc. 4) [12].

cAMP - cykliczny adenozyno-3 ', 5'-monofosforan

PKA - kinaza białkowa A

POAC - białka metaboliczne związane z cAMP

Ryc. 4. Mechanizm zwiększonego wydzielania insuliny pod działaniem peptydu glukagonopodobnego-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Aktywność insulinotropowa GLP-1 zależy od poziomu glikemii. Próg początkowy działania wynosi około 70 mg / dL, klinicznie istotny wzrost wydzielania insuliny ustala się przy stężeniu glukozy wynoszącym 110 mg / dl, podczas gdy preparaty sulfonylomocznikowe mogą powodować depolaryzację błony komórkowej nawet przy niskich wartościach glikemii.

GLP-1 uczestniczy w transkrypcji genu insuliny, zapewnia stabilność m-RNA i reguluje proces biosyntezy insuliny. W ten sposób GLP-1 uzupełnia zapasy insuliny w komórkach β i zapobiega ich przedwczesnemu wyczerpaniu. Ponadto GLP-1 zwiększa ekspresję transporterów glukozy typu 2 i heksokinazy w komórkach β, przywracając tym samym ich wrażliwość na glukozę [12].

Najważniejszą właściwością GLP-1 jest zdolność do supresji apoptozy komórek β, w celu zwiększenia ich proliferacji i neogenezy z komórek progenitorowych zlokalizowanych w przewodach trzustkowych, co zostało udowodnione w warunkach eksperymentalnych. Podobno GLP-1 wpływa na wzrost i różnicowanie komórek wysp trzustkowych, ich masową ochronę przede wszystkim poprzez zwiększenie ekspresji macierzystej domeny trzustkowo-dwunastniczej genu 1 (PDX-1 trzustkowy trzustkowy gen homeobox dwunastnicy), który zapewnia rozwój trzustki w okresie embrionalnym. Mutacjom PDX-1 towarzyszy rozwój agenezji trzustkowej.

Znaczący wkład w regulację metabolizmu węglowodanów GLP-1 prowadzi się również poprzez hamowanie wydzielania glukagonu, co zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę. Najprawdopodobniej wpływ na produkcję glukagonu ma wzrost poziomu somatostatyny pod wpływem GLP-1, dowód na bezpośredni efekt hamujący jest obecnie niewystarczający.

Działając na doprowadzające włókna nerwu błędnego, glukagonopodobny peptyd-1 spowalnia tempo opróżniania żołądka, zwiększa jego objętość i hamuje wydzielanie kwasu solnego. Tak więc hormon pełni rolę hamulca krętniczo-jelitowego - mechanizmu hamującego, dzięki któremu dystalne odcinki jelita regulują całkowity przepływ składników pokarmowych wzdłuż przewodu pokarmowego. Spowolnienie szybkości ewakuacji żywności przyczynia się do zmniejszenia glikemii poposiłkowej.

Wprowadzeniu GLP-1 towarzyszy tłumienie apetytu i utrata masy ciała u zwierząt i ludzi, co wynika z centralnego i obwodowego działania hormonu.

U szczurów, centralne (dokomorowe) podawanie GLP-1 prowadzi do zależnego od dawki spadku ilości przyjmowanej żywności, efekt ten jest blokowany, gdy stosuje się eksendynę 9-39, antagonistę receptora GLP-1. Centralne działanie anoreksogenne jest realizowane na co najmniej dwóch poziomach: 1) interakcja hormonu z jego receptorami w łukowatych jądrach podwzgórza przyczynia się do aktywacji neuronów wytwarzających tranoporację proopiomelanokortyny i transkryptu regulowanego kokainą i amfetaminą; 2) Receptory GLP-1 znajdujące się w ciele migdałowatym są odpowiedzialne za rozwój objawów ogólnego złego samopoczucia i naruszenie odczuć smakowych [16].

Do chwili obecnej nie jest całkowicie jasne, jak zmniejsza się apetyt, gdy podaje się dożylnie lub podskórnie glukagonopodobny peptyd-1 (ten efekt jest wyraźnie widoczny u zdrowych ochotników, a także u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2). Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem jest spowolnienie ruchliwości żołądka i zwiększenie jego objętości. Z drugiej strony cząsteczki GLP-1 są w stanie przezwyciężyć barierę naczyniowo-mózgową, w związku z czym bezpośrednia rola podwzgórzowych łuków jądra w realizacji anoreksogennych efektów hormonu nie jest całkowicie wykluczona, nawet przy jego obwodowym podawaniu.

Na uwagę zasługują ostatnio opublikowane doniesienia o korzystnym wpływie GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy. Receptory hormonalne znajdują się w mięśniu sercowym. U zwierząt pod wpływem GLP-1 obserwuje się poprawę hemodynamiki lewej komory i ogólnoustrojowej, zmniejsza się obszar indukowanego eksperymentalnie niedokrwienia. Dożylne podawanie hormonu u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadzi do normalizacji funkcji śródbłonka; u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego - w celu przywrócenia funkcji lewej komory, należy skrócić okres hospitalizacji i śmiertelności szpitalnej.

Polipeptyd insulinotropowy zależny od glukozy

ISU jest syntetyzowana i wydzielana w enteroendokrynnych komórkach K, głównie zlokalizowanych w dwunastnicy i proksymalnym jelicie czczym. Fizjologiczny stymulator sekrecji to strawna żywność bogata w tłuszcze i węglowodany. Aktywna forma hormonu szybko zapada się pod wpływem DPP-4, okres półtrwania wynosi około 7 minut u zdrowej osoby i 5 minut u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mechanizmy molekularne, na podstawie których HIP stymuluje wydzielanie insuliny w komórkach β, są podobne do peptydów glukagonopodobnych-1 i obejmują wzrost poziomu cAMP, blokowanie zależnych od ATP kanałów potasowych, wzrost jonów wapnia i stymulację egzocytozy. Podobnie jak GLP-1, zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy wzmaga proliferację komórek β i hamuje ich apoptozę [16].

Jednocześnie, w przeciwieństwie do glukagonopodobnego peptydu-1, HIP nie wpływa na wydzielanie glukagonu, ruchliwość żołądka i uczucie sytości [4].

Receptory ISU są obecne w hipokampie i opuszkach węchowych. Przypuszczalnie ISU bierze udział w proliferacji komórek progenitorowych odpowiednich części mózgu.

W adipocytach hormon stymuluje syntezę i estryfikację wolnych kwasów tłuszczowych, wspomaga syntezę lipazy lipoproteinowej i hamuje lipolizę stymulowaną glukagonem.

Receptory HIP znajdują się na osteoblastach i osteoklastach. U gryzoni zaobserwowano hamujący wpływ hormonu na resorpcję kości. U ludzi krótkotrwałe podawanie hormonu nie ma znaczącego wpływu na metabolizm kości, potencjał terapeutyczny do stosowania przewlekłego nie został jeszcze zbadany.

Molekularne mechanizmy działania inkretyn

Jak już wspomniano, wytwarzanie insuliny w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą jest znacznie wyższe niż podawanie dożylne. Jak glukoza w świetle jelita w sekrecji silyny inkretynów, stała się znana dopiero w 2007 roku dzięki pracy Jang H.J. i Margolskee R.F. et al.

Osoba jest w stanie rozróżnić pięć różnych rodzajów smaków: słodki, gorzki, słony, kwaśny i umami ("mięso", spowodowane przez wiele aminokwasów, w szczególności glutaminian sodu). Smak odgrywa ważną rolę w podejmowaniu decyzji, czy przyjąć pokarm, czy nie. Percepcja smaku chroni organizm przed potencjalnymi truciznami i toksynami (gorzkimi), zepsutym jedzeniem (kwaśnym), determinuje wysokokaloryczne (słodkie), wzbogacone o produkty sodowe (słone) i białkowe (umami).

Funkcje rozpoznawania smaku są wykonywane przez receptory komórek czuciowych (receptory smaku) - wyspecjalizowane komórki nabłonkowe o właściwościach podobnych do neuronu, które znajdują się na kubkach smakowych na powierzchni języka i miękkiego podniebienia. Unerwienie kubków smakowych odbywa się za pomocą nerwów twarzy i nerwów wędrownych. W przypadku składników słodkich kaskada sygnałowa rozpoczyna się od aktywacji receptorów T1R2 T1R3 związanych z białkami G1, które tworzą heterodimer. Kluczowym składnikiem wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału jest gastducyna G-proteinowego białka smakowego (gustducin), która po aktywacji dzieli się na trzy podjednostki: α-gastadukinę, Gβ3 i Gγ13. Podjednostki P i γ aktywują fosfolipazę ββ2, a następnie stymulują 3-fosforan inozytolu (IF3) i zwiększają zawartość wewnątrzkomórkowego wapnia.

Przeprowadzone w ostatnich latach badania wykazały podobieństwo struktury komórek smakowych języka i jelitowych komórek enteroendokrynnych. Jak się okazało, jest to receptor T1R2 T1R3, który rozpoznaje słodki smak, jest glukometrem w jelicie, a wydzielanie GLP-1 i HIP odbywa się za pośrednictwem aktywacji smakowo-smakowego białka G smaku, zawartego nie tylko w określonych komórkach jamy ustnej, ale także w enteroendokrynie L- i K komórki W eksperymencie, u myszy pozbawionych genu gastducynowego, wraz z patologią analizatora smaku, stwierdzono wyraźny spadek wydzielania GLP-1 i odpowiadające mu zaburzenia metabolizmu węglowodanów.

Biorąc pod uwagę szybką inaktywację GLP-1 pod wpływem peptydazy dipeptydylowej-4, istnieją dwa podejścia do stosowania drogi inkretynowej w leczeniu hiperglikemii u osób z cukrzycą typu 2:

1) zastosowanie mimetyki inkretyny lub agonistów receptora GLP-1 odpornych na niszczenie LGG-4 (na przykład, eksenatyd, liksisenatyd i liraglutyd);

2) zastosowanie inhibitorów DPP-4, które zwiększają okres półtrwania w osoczu w endogennym GLP-1 (na przykład sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna i linagliptyna).

Jak pokazano w metaanalizie przeprowadzonej przez Amori R.E. et al. (2007), pomimo różnic w metodach podawania (podskórnie lub doustnie), a także w stężeniu GLP-1, wywołanym przez powołanie inkretynimimetyków lub inhibitorów DPP-4, obie klasy leków są prawie równoważne działaniu obniżającego cukier. Zatem możliwe jest, że taki wyraźny wpływ inhibitorów DPP-4 na funkcje komórek wysp trzustkowych jest związany nie tylko z aktywacją peptydu glukagonopodobnego-1, ale także z innymi substratami dipeptydylo-peptydazy-4, w tym HIP [2].

Hamowanie enzymu DPP-4 pozwala rozwiązać szereg problemów związanych ze stosowaniem analogów GLP-1. W szczególności dotyczy to sposobu podawania (wstrzyknięć) i niepożądanego działania niepożądanego, takiego jak nudności [3].

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 są niezwykle obiecującą, aktywnie rozwijającą się grupą leków obniżających poziom glukozy. Pierwszy inhibitor DPP-4 w swojej grupie, sitagliptyna, został zatwierdzony w 2006 r.; Następnie podano wildagliptynę (w wielu krajach od 2007 r.), Saksagliptynę (w 2009 r.), Alogliptynę (w 2010 r. Tylko w Japonii, od 2013 r. Na całym świecie) i linagliptynę (w 2011 r.). Tenelagliptyna, anagliptyna i hemagliptyna są obecnie przedmiotem badań klinicznych. Unikalny mechanizm działania pozwala na stosowanie leków z tej grupy zarówno w postaci monoterapii, jak iw połączeniu ze środkami tradycyjnymi. Są przepisywane niezależnie od przyjmowania pokarmu, są ogólnie dobrze tolerowane, obniżają poziom glikowanej hemoglobiny o 0,5 - 1,06% w ramach monoterapii, charakteryzują się niskim ryzykiem wystąpienia stanów hipoglikemicznych i potencjalnie ochronnym działaniem na komórki beta. Leki te mają neutralny wpływ na masę ciała, co jest ważne, ponieważ jego kontrola w cukrzycy typu 2 jest drugim najważniejszym parametrem (po HbA1c) [6, 9]. Inhibitory DPP-4 mają kilka zalet w porównaniu z innymi środkami hipoglikemizującymi i mogą być uważane za leki drugiego rzutu z nieskutecznością terapii metforminą. Jednak ich stosowanie we wczesnych stadiach choroby w obecności przeciwwskazań i / lub nietolerancji na metforminę przynosi namacalne korzyści. Należy zauważyć wysoki potencjał sercowo-naczyniowy inhibitorów DPP-4 jako leków zapewniających skuteczną kontrolę glikemii i korzystny profil sercowo-naczyniowy [3].

Ponieważ liczba inhibitorów DPP-4 na rynku farmaceutycznym wzrasta, potencjalne różnice farmakologiczne między różnymi członkami grupy stają się ważne przy wyborze leku, który jest najbardziej odpowiedni dla danego pacjenta. Pomimo ogólnego mechanizmu działania, leki te wykazują znaczną niejednorodność strukturalną, co może prowadzić do różnych właściwości farmakologicznych. Na poziomie farmakokinetycznym inhibitory DPP-4 mają istotne różnice, w tym pod względem okresu półtrwania, ekspozycji ogólnoustrojowej, biodostępności, wiązania białka, metabolizmu, obecności aktywnych metabolitów i dróg wydalania [7, 9]. Różnice te mogą być znaczące, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, a także w przypadku leczenia skojarzonego. Na poziomie farmakodynamicznym dostępne dane pokazują podobną skuteczność wszystkich leków o działaniu hipoglikemicznym, zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z innymi grupami, o podobnym, neutralnym wpływie na masę ciała i porównywalnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji.

Reprezentanci klasy inhibitorów DPP-4 różnią się budową molekularną, mimo że wszystkie mają niewielki rozmiar (ryc. 5).

Ryc. 5. Struktura chemiczna inhibitorów DPP-4.

Jako klasa terapeutyczna, inhibitory DPP-4 obejmują heterogenną grupę związków, które jednak można podzielić na te, które naśladują strukturę dipeptydową substratów DPP-4 i tych, którzy nie są peptydomimetykami. Leki takie jak sitagliptyna (stworzona na bazie β-aminokwasów), a także wildagliptyna i saksagliptyna, które są inhibitorami zawierającymi nitryl, należą do pierwszej grupy (peptydomimetyczne inhibitory DPP-4), podczas gdy alogliptyna (zmodyfikowany pirymidynodion) i linagliptyna (utworzone na na bazie ksantyny) są przedstawicielami drugiej grupy (ryc. 5, tabela 2) [7].

Wszystkie inhibitory DPP-4 konkurencyjnie odwracalnie wiążą się z aktywnym centrum enzymu, wykazując wysokie powinowactwo do enzymu. Istnieją jednak różnice w sposobie interakcji z enzymem. Sitagliptyna, alogliptyna i linagliptyna tworzą niekowalencyjne wiązanie w katalitycznym centrum DPP-4, podczas gdy wildagliptyna i saksagliptyna wiążą się z aktywnym centrum enzymu poprzez wiązanie kowalencyjne. Wiązanie kowalencyjne prowadzi do powstania trwałego kompleksu enzym-inhibitor, charakteryzującego się niskim współczynnikiem dysocjacji, co pozwala na utrzymanie aktywności inhibitora nawet po usunięciu leku. To wyjaśnia, dlaczego wildagliptyna i saksagliptyna wywierają działanie dłużej, niż można przypuszczać na podstawie okresu półtrwania [1, 7, 9].

Tabela 2. Struktura chemiczna, metabolizm i drogi wydalania inhibitorów DPP-4 [zgodnie z C.F. Deacon, 2011].

Na podstawie β-aminokwasów

80% bez zmian)

Hydroliza w celu utworzenia nieaktywnych metabolitów (ścieżka niezależna od P450)

Nerki (22% niezmienione, 55% jako podstawowe metabolity)

Metabolizowany w wątrobie w celu utworzenia aktywnych metabolitów (poprzez P450 3A4 / 5

Nerkowy (12 - 29% niezmieniony, 21 - 52% jako metabolity)

Nerek (> 70% bez zmian)

Na podstawie ksantyny

Wątroby (> 70% w stanie niezmienionym, 80% w ciągu całego 24-godzinnego okresu, należy jednak zauważyć, że zahamowanie DPP-4 w osoczu oceniono ex vivo (tj. W próbkach osocza pobranych po przyjęciu leku). in vivo) i zwykle nie było korygowane dla rozcieńczenia próbki wytworzonego do analizy, zatem obecne tempo hamowania DPP-4 in vivo jest prawdopodobnie wyższe niż zmierzone wartości [7].

Tabela 3. Okres półtrwania, dawkowanie i skuteczność hamowania peptydazy dipeptydylowej (DPP-4) [zgodnie z C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% po 24 godzinach podawania

50 mg 2 razy dziennie

95%; > 80% po 12 godzinach podawania

2 - 4 (niezmienione), 3-7 (metabolity)

70% po 24 godzinach przyjmowania

75% po 24 godzinach podawania

70% po 24 godzinach przyjmowania

* Aktywność DPP-4 mierzono w osoczu ex vivo, nie dostosowano do rozcieńczenia próbek w analizie.

DPP-4 należy do rodziny proteaz, z których dwie (DPP-8 i 9) w kilku badaniach (ale nie we wszystkich) odnotowano przedkliniczną toksyczność i supresję aktywacji i proliferacji limfocytów T. Aby zminimalizować potencjalne skutki uboczne, należy również ocenić pod tym względem inhibitory przeznaczone do stosowania terapeutycznego (Tabela 4). W związku z tym sitagliptynę i alogliptynę można opisać jako wysoce selektywne; zasadniczo nie wykazywały aktywności hamującej in vitro w stosunku do innych członków rodziny peptydaz dipeptydylowych Wildagliptyna i saksagliptyna są mniej selektywne w hamowaniu DPP-8/9 in vitro, chociaż to, czy ta wartość jest in vivo, pozostaje kontrowersyjne, ponieważ DPP-8/9 jest wewnątrzkomórkowy. Linagliptyna, będąc wysoce selektywnym wobec DPP-8/9, jest mniej selektywna dla białka aktywującego fibroblasty-α (FAP-α) / seprazy. FAP-α jest wewnątrzkomórkowym enzymem, który jest zwykle obecny w normalnych tkankach dorosłych (chociaż ulega ekspresji w fibroblastach zrębu i zwiększa się podczas przebudowy tkanki). Jednak stopień zahamowania FAP-α in vivo przez dawki terapeutyczne linagliptyny u ludzi nie został opisany [7, 9].

Żaden z inhibitorów nie wykazuje znaczącej aktywności hamującej wobec układu enzymatycznego CYP.₄₅₀ [3, 6].

Tabela 4. Selektywność in vitro inhibitorów DPP-4 (wielokrotna selektywność wobec DPP-4 w stosunku do innych enzymów) [zgodnie z C.F. Deacon, 2011]

QPP - nieaktywna komórkowa dipeptydaza prolinowa;

PEP - endopeptydaza prolilowa;

FAP-α - białko aktywujące fibroblast-α

Wszystkie inhibitory DPP-4 występują w postaci doustnej i są szybko wchłaniane, przy znaczącym hamowaniu DPP-4 w osoczu obserwowanym w ciągu 5 minut po spożyciu. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym u ludzi jest ogólnie wysoka (

87% dla sitagliptyny,

85% dla wildagliptyny i

67% dla saksagliptyny), chociaż dla linagliptyny jest nieco niższy (

Dane pokazują, że rozkład różnych inhibitorów u ludzi jest większy niż całkowita ilość płynu (

70 l dla wildagliptyny, 198 l dla sitagliptyny, 300 l dla alogliptyny, 2,7 l / kg dla saksagliptyny i

1100 l dla linagliptyny), co sugeruje, że związki te są szeroko rozpowszechnione w tkankach ciała. Jednakże, chociaż ich struktura chemiczna sugeruje małe prawdopodobieństwo, że będą one swobodnie penetrować błonę komórkową, nie ma wystarczających informacji na temat sitagliptyny, alogliptyny i linagliptyny na temat tego, czy rzeczywiście przenikają przez błonę komórkową, czy nie. Przepuszczalność błon wewnętrznych saksagliptyny jest bardzo niska, a ani sam lek, ani jego główny metabolit (BMS-510849) nie są znanymi substratami dla transporterów komórkowych (w tym P-glikoproteiny o oporności wielolekowej, Pgp). Istnieją pośrednie dowody na to, że wildagliptyna może przenikać przez błonę komórkową. Doniesiono, że w bardzo wysokich dawkach (> 600-krotności poziomu ludzkiego) wildagliptyna hamuje DPP-8/9 in vivo u szczurów. Ponieważ DPP-8/9 znajduje się w cytozolu, można założyć, że wildagliptyna ma dostęp do przestrzeni wewnątrzkomórkowej, ale pozostaje niejasne, czy dzieje się tak u ludzi w dawkach terapeutycznych [9].

W osoczu większość inhibitorów wykazuje niskie odwracalne wiązanie z białkami (38% dla sitagliptyny, 10% dla wildagliptyny i tylko nieznacznie dla saksagliptyny). W przeciwieństwie do tego, linagliptyna jest aktywnie związana z białkami osocza w zależności od stężenia i obliczono, że w dawce terapeutycznej (5 mg) większość leku występuje w postaci białkowej (głównie DPP-4) [15].

Figura 6. Stężenia swobodnie krążących inhibitorów DPP-4.

Niskie stężenie substancji w jej wolnej postaci w połączeniu z wysoką selektywnością względem DPP-4 pozwala na uniknięcie wpływu poza docelowym. * - Obliczona wartość saksagliptyny jest zaniżona, ponieważ wpływ jej głównego czynnego metabolitu w osoczu jest 2-7 razy większy niż pierwotnej substancji [15].

Badania przedkliniczne wykazały, że najwyższe stężenia leków znaleziono w jelicie, nerkach i wątrobie, które są również tkankami o najwyższej ekspresji DPP-4. Dostępne informacje wskazują, że bardzo niski poziom inhibitorów występuje w mózgu (saksagliptyna i jej główny metabolit, wildagliptyna i linagliptyna), co sugeruje, że związki te nie mogą przekroczyć bariery krew-mózg. Niemniej jednak okazało się, że swobodnie przenikają przez łożysko (saksagliptynę, wildagliptynę i sitagliptynę) [7, 9].

Sitagliptyna, alogliptyna i linagliptyna nie podlegają istotnemu metabolizmowi in vivo u ludzi; około 80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej jako związek wyjściowy (tabela 2). W przypadku sitagliptyny ograniczony metabolizm prowadzi do powstania sześciu metabolitów w ilościach śladowych (każdy stanowi mniej niż 1% do 7% materiału osocza związanego z sitagliptyną), a badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za to, z mniejszym udziałem CYP2C8. Trzy z tych metabolitów (M1, M2 i M5) są aktywne, ale nie mają znaczącego wpływu na profil farmakodynamiczny sitagliptyny ze względu na połączenie niskiego stężenia w osoczu i niskiego powinowactwa do DPP-4. W przypadku alogliptyny, cząsteczka rodzicielska jest> 80% związanego z osoczem materiału i zidentyfikowano dwa małe metabolity, N-demetylowaną (aktywną) i N-acetylowaną (nieaktywną) alogliptynę, odpowiadającą mniej niż 1% i około 5%, odpowiednio. W przypadku linagliptyny wyjściowy związek stanowi około 70% materiału związanego z osoczem, podczas gdy główny metabolit (CD 1790, S-3-hydroksypiperydynylowa pochodna linagliptyny) stanowi około 18% ilości materiału wyjściowego. Tworzenie CD1790, który jest farmakologicznie nieaktywny, zależy od CYP3A4. Ponadto z badań klinicznych sitagliptyny i wildagliptyny, które nie wykazały zwiększonego ryzyka infekcji dróg moczowych, infekcji dróg oddechowych lub bólów głowy, a także zwiększonego ryzyka, zidentyfikowano siedem małych metabolitów (każdy w zakresie od 0,3 do 10 000 pacjentów trwających dłużej niż 2 lata). inne działania niepożądane w porównaniu z placebo i lekami porównawczymi. Niedawna dyskusja na temat potencjalnego związku między lekami obniżającymi stężenie glukozy a nowotworami lub złamaniami kości wydaje się nie obejmować inhibitorów DPP-4, ponieważ nie ma na to dowodów w testach bezpieczeństwa [7, 9]. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe nowych leków, w tym leków obniżających stężenie glukozy, również znajduje się w centrum uwagi i wymagane jest potwierdzenie braku zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku nowych leków. Retrospektywna analiza tych badań klinicznych nie wykazała wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku wszystkich leków z grupy inhibitorów DPP-4, ale wciąż trwają szeroko zakrojone badania prospektywne opracowane specjalnie w celu oceny wpływu tych leków na układ sercowo-naczyniowy. W związku z tym, do 2017-2018 r., Ostateczne wyniki Carmeliny (kontrolowane placebo badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i wyników leczenia nerek leczonych linagliptyną) i Carolina (bezpośrednie porównanie linagliptyny i glimepirydu w odniesieniu do wyników sercowo-naczyniowych) spodziewane są w latach 2017-2018. Dyskutuje się również, czy terapia z zastosowaniem inkretyny, w tym stosowanie inhibitorów DPP-4, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia trzustki. Do tej pory nie otrzymano potwierdzenia na podstawie uogólnionych analiz bezpieczeństwa i analiz retrospektywnych dużych baz danych dotyczących zdrowia publicznego. Jednakże do potwierdzenia tych wyników nadal potrzebna jest długotrwała obserwacja i czujność.

Używaj w szczególnych sytuacjach klinicznych

Przewlekła choroba nerek (PChN) przyczynia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia stanów hipoglikemicznych z powodu zmniejszenia klirensu kreatyniny i niektórych leków obniżających stężenie glukozy, a także upośledzonej glukoneogenezy nerek, co wymaga zmniejszenia terapii zmniejszającej stężenie glukozy, aby zminimalizować takie ryzyko.

Ponieważ większość opisanych inhibitorów DPP-4 jest wydalana przez nerki, oczekuje się, że ich czynność nerek może wpływać na ich profil farmakokinetyczny [6, 7]. W związku z tym stężenie inhibitorów DPP-4 w osoczu wzrasta proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Na podstawie przeprowadzonych badań, sitagliptynę, wildagliptynę i saksagliptynę zatwierdzono do stosowania u pacjentów z łagodnym zmniejszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml / min) bez zmiany dawki, jeśli wskazano. Sitagliptynę i saksagliptynę można podawać pacjentom z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml / min i 3N)

Pacjenci w podeszłym wieku

W leczeniu cukrzycy u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest podawanie leków obniżających stężenie glukozy przy minimalnym ryzyku wystąpienia hipoglikemii. Ponadto konieczne jest uważne monitorowanie czynności nerek, ponieważ często normalny poziom kreatyniny we krwi jest połączony ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (niski GFR). Pod tym względem, przy długotrwałym stosowaniu, leki obniżające stężenie glukozy są bezpieczniejsze przy minimalnym wydalaniu przez nerki, których metabolity są wydalane głównie przez żółć przez przewód pokarmowy. Wyniki 7 badań klinicznych kontrolowanych placebo fazy III wykazały, że linagliptyna jest skuteczna, dobrze tolerowana, przyczynia się do osiągnięcia indywidualnych celów terapii, a także pozwala kontrolować ryzyko wystąpienia stanów hipoglikemicznych u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2 [15].

Inhibitory DPP-4 od czasu ich pojawienia się zdołały zająć mocne miejsce w szeregu leków do leczenia cukrzycy typu 2. Niskie ryzyko hipoglikemii, brak wpływu na masę ciała i brak skutków ubocznych z przewodu pokarmowego odróżnia tę klasę od innych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Różnice między glyptinami dotyczą ich struktury chemicznej, zdolności do hamowania DPP-4, czasu ich działania, metabolizmu i eliminacji. Jednocześnie dostępne dane wskazują na ich tożsamość pod względem obniżania zawartości cukru, bezpieczeństwa i tolerancji. Gliptiny mogą być przepisywane pacjentom ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, z niską tolerancją lub przeciwwskazaniami do mianowania biguanidów, jak również w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi. Linagliptyna jest inhibitorem DPP-4 o udowodnionej skuteczności i wysokim profilu bezpieczeństwa. Ze względu na unikalny profil farmakologiczny linagliptynę można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby o różnym nasileniu, bez konieczności zmiany dawki. Ponadto, dobra tolerancja, dogodny sposób dawkowania i dawkowania, niskie ryzyko hipoglikemii, brak negatywnego wpływu na ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych powodują, że linagliptyna jest lekiem z wyboru u wielu pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym u osób starszych.

Referencje:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Inhibitory peptydazy dipeptydylu-4: analiza porównawcza przedstawicieli grupy // Problemy endokrynologii. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Cukrzyca typu 2: JAMA 2007; 298: 194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J i in. Skuteczność agonistów receptora GLP-1 i inhibitorów DPP-4: metaanaliza i przegląd systematyczny // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biologia inkretyn: GLP-1 i GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Opcje dla instrukcji ADA / EASD i algorytmu AACE / ACE // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 w cukrzycy: bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon CF. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 w leczeniu cukrzycy typu 2: przegląd porównawczy // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Od triumwiratu do złowieszczego oktetu: cukrzyca // cukrzyca 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Porównawcza farmakokinetyka kliniczna inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A i in. Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 linagliptyna // Diabetes Obes Metab. 2011; 13 (10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S i in. Farmakokinetyka linagliptyny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Rola hormonów inkretynowych u ludzi z cukrzycą i bez cukrzycy // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Fizjologia peptydu glukagonopodobnego-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J i in. Cukrzyca i ciężkie zaburzenia czynności nerek: 1-roczne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S i in. Bezpieczeństwo i skuteczność linagliptyny dipeptydylowej-peptydazy-4 u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2: kompleks Diabetes Obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP i GLP-1, dwa hormony inkretynowe: podobieństwa i różnice // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.