Endokrynologia

• Diagnostyka

1) leki zwiększające wydzielanie insuliny. Pobudzają syntezę i wydzielanie insuliny przez komórki B trzustki.

Takie leki obejmują sulfonylomocznik i niesulfonylomocznik (glinidy);

2) leki zmniejszające oporność tkankową na insulinę. Zmniejszają tworzenie się glukozy w wątrobie, a także zwiększają wykorzystanie glukozy przez tkanki. Ta grupa obejmuje biguanidy i tiazoliniony;

3) leki hamujące wchłanianie węglowodanów w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Ta grupa obejmuje inhibitory a-glukozydazy.

Preparaty mocznika sulfanylu, takie jak glibenklamid, gliklazyd, glimeperyd, glipizyd, glikwidon. Preparaty z tej grupy działają na komórki b trzustki.

Wskazania do stosowania tych leków: cukrzyca typu II nowo rozpoznana w połączeniu z objawami niedostatecznego wydzielania endogennej insuliny; obecność hiperglikemii poposiłkowej; starość i starość; nietolerancja na inne tabletki obniżające poziom cukru.

Biguanidy. Z tej grupy leków najszerzej stosuje się metforminę. Metformina zmniejsza intensywność glukoneogenezy w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia tworzenia się glukozy.

Tiazolidynodiony lub sensybilizatory. Jest to nowa grupa preformowanych leków obniżających poziom cukru. Leki te eliminują oporność tkankową na insulinę, która jest główną przyczyną cukrzycy typu II.

Ponadto uczulacze mają działanie hipolipidemiczne.

Najczęściej stosuje się dwa leki z tej grupy: rozyglitazon i pioglitazon.

Wskazania do przepisania tej grupy leków: cukrzyca typu II nowo zdiagnozowana z objawami oporności tkanek na insulinę, jeśli terapia dietetyczna jest nieskuteczna; brak efektu przyjmowania pochodnych sulfonylomocznika i biguanidu; nietolerancja na inne tabletki obniżające poziom cukru.

23. Etiologia i patogeneza kwasicy ketonowej

W większości przypadków stan kwasicy ketonowej rozwija się w wyniku zmiany schematu leczenia w postaci długiego przejścia lub całkowitego niedozwolonego przerwania leczenia.

Drugim miejscem wśród przyczyn kwasicy ketonowej są ostre choroby zapalne, zaostrzenie chorób przewlekłych i zakaźnych.

Rozwój kwasicy ketonowej jest możliwy w czasie ciąży, gdy występuje wzrost zapotrzebowania na insulinę i pojawienie się względnej oporności tkanki na nią. Kwasica ketonowa występuje w stresujących warunkach, takich jak wstrząs, sepsa, uraz, operacja.

Główna rola w patogenezie kwasicy ketonowej należy do ostrego niedoboru insuliny. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia wychwytu glukozy w komórkach iw rezultacie do stanu hiperglikemii. W przypadku naruszenia wykorzystania glukozy przez komórki w tkankach, pojawia się głód energii.

Powoduje to zwiększenie uwalniania do krwioobiegu takich hormonów, jak glukagon, kortyzol, adrenalina, ACTH i GH. Hormony te działają przeciwnie do insuliny, tj. Powodują wzrost glukoneogenezy, glikogenolizy, proteolizy i lipolizy. W wyniku stymulacji glukoneogenezą wzrasta synteza glukozy w wątrobie, która dostaje się do krwioobiegu, wzmacniając istniejącą hiperglikemię. Hiperglikemia prowadzi do zwiększenia osmolarności osocza, w wyniku czego płyn z komórek przechodzi do krwioobiegu. W rezultacie rozwija się odwodnienie komórek, ilość elektrolitów w komórce gwałtownie spada, a przede wszystkim spada ilość potasu.

MASAŻ MEDYCZNY W TRAKTOWANYCH SZKODACH
Obecnie masaż leczniczy jest skuteczną metodą terapeutyczną stosowaną w celu normalizacji funkcji ciała z różnymi urazami. Jest szeroko stosowany, gdy co.

Krwawienie w położnictwie
Główne przyczyny krwawienia w pierwszym trymestrze ciąży: Poronienia samoistne 1. Krwawienie związane z powstawaniem pęcherzy 2. Ciąża szyjki macicy 3. Patol.

Posłowie
Mam nadzieję, że moja książka pozwoliła ci nauczyć się czegoś nowego o chorobie i metodach jej leczenia w domu. Spotkałeś się z głównymi objawami choroby, czynnikami ryzyka.

Pobudzenia wydzielania insuliny

Jeśli dawki metforminy staną się tak wysokie, jak to możliwe, lekarz pomyśli o łączeniu się z leczeniem innego leku z grupy stymulantów wydzielania insuliny. Na tym etapie leczenie jest skomplikowane. Preparaty z tej grupy zmuszają trzustkę do wydzielania dodatkowej insuliny, a zatem, jeśli pacjent zażył tabletkę i zapomniał jeść, ilość insuliny we krwi przekroczy jej zapotrzebowanie, poziom glukozy zacznie spadać bardziej niż powinien, a hipoglikemia będzie się rozwijać. W odpowiedzi na ten spadek wątroba uwalnia dodatkową ilość glukozy do krwi, co jest konieczne, aby utrzymać ją na stabilnym poziomie. W rezultacie w ciągu kilku godzin nastąpi epizod hiperglikemii (jeśli był w nocy, wysoki poziom cukru rano na czczo jest nieunikniony). Naturalną reakcją pacjenta na wysoki poranny cukier będzie zwiększenie dawki stymulanta przyjmowanego rano, co z kolei spowoduje hipoglikemię - te wahania będą się zmieniać coraz bardziej, co doprowadzi do szybkiego rozwoju powikłań.

Dlatego w leczeniu stymulantów (dotyczy to również insulinoterapii) konieczne jest przestrzeganie wielu ważnych warunków.

1. Aby rozpocząć przyjmowanie i zmieniać dawkę należy pod nadzorem lekarza.
2. Konieczne jest ścisłe przestrzeganie zasad przyjęcia określonych w instrukcji leku.

1. Nie można przegapić ani jednego posiłku i trzeba policzyć liczbę węglowodanów otrzymywanych z pożywienia (podczas przyjmowania tabletek - w przybliżeniu i w przypadku leczenia insuliną - ściśle według jednostek węglowodanów (chleba)).

1. Należy dokładnie kontrolować poziom cukru za pomocą indywidualnego glukometru, analizować uzyskane wyniki.
2. Zawsze powinieneś mieć przy sobie łatwo trawione węglowodany ("lekkie") - kilka cukierków, kawałki cukru, torebkę słodkiego soku lub słodką (nie rozjaśnioną) coca-colę (o tym szczegółowo mówiliśmy w rozdziale dotyczącym hipoglikemii).
   

   Sulfonylowe preparaty mocznikowe

   Grupa stymulantów jest znacznie większa niż leki poprawiające wrażliwość receptorów insuliny. Zawarte w wykazie leków koncesyjnych i najczęściej stosowanych pochodnych sulfonylomocznika (patrz tabela nr 60).

nielicencjonowane

imię

Czas trwania działania, godz

Przed posiłkami w 30-40 minut, co najmniej 15 minut

Przed posiłkami w 30-40 minut, co najmniej 15 minut

zmodyfikowane wydanie

Bez względu na jedzenie

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Bezpośrednio przed posiłkami

Przed lub w trakcie posiłku

Przed lub w trakcie posiłku

Początkowo sulfonamidy opracowano jako środki przeciwbakteryjne, takie jak Biseptol i Sulfadimine, dobrze znane wszystkim obecnie. W trakcie badania środków tej grupy odnotowano zdolność niektórych z nich do wywołania hipoglikemii, co stało się podstawą do stworzenia nowej klasy leków. Pierwsze leki z tej grupy nie są już używane, ponieważ są gorsze od nowoczesnych pod względem bezpieczeństwa i aktywności - ich "potomkowie" są znacznie bardziej efektywni, a także są wytwarzani w formach, które są wygodniejsze w użyciu.

Zgodnie z mechanizmem działania, pochodne sulfonylomocznika stymulują wytwarzanie insuliny: zmuszają trzustkę do syntezy i uwalniają dodatkową ilość do krwi. Ponieważ nie mają one wpływu na procesy, dzięki którym gruczoł obniża produkcję insuliny, procesy te są kontynuowane, a własna, nie stymulowana funkcja trzustki dalej spada. Z biegiem czasu prowadzi to do zwiększenia efektu wzmocnienia. Można to zrobić jedynie poprzez zwiększenie dawki stymulantów. Konieczne jest zatem zrozumienie, że potrzeba podniesienia dawek tych leków jest konsekwencją wcale nie przyzwyczajenia się do nich i pojawienia się uzależnienia, ale ciągłej cukrzycy.

Jedną z właściwości sulfonamidów jest spowolnienie ich wchłaniania po posiłku, tak więc obowiązuje jedna zasada dla wszystkich: przyjmuj je przed posiłkiem lub podczas posiłku, ale nie później. Wyjątkiem jest Diabeton MV, którego substancja czynna jest zamknięta w specjalnej matrycy, która zapewnia dobrą wchłanialność, niezależnie od posiłku.

Clays: przygotowania do wolnego wyboru

Oprócz preparatów sulfonimomocznika stymuluje on uwalnianie insuliny i małej grupy składającej się z dwóch środków: są to glicydy - repaglinid (NovoNorm) i nateglinid (Starlix). Wyróżniają się niezwykle szybkim działaniem hipoglikemicznym, dlatego leki te można przyjmować bezpośrednio przed posiłkiem. Po jedzeniu nie powinieneś ich pić, ponieważ szybkość wchłaniania w jelitach znacznie się zwalnia. "Pracują" przez krótki czas, więc nie ma sensu przyjmowanie tabletek z wyprzedzeniem. Ta właściwość zmniejsza ryzyko hipoglikemii.

Zaakceptuj glinę tylko przed głównymi posiłkami - śniadaniem, obiadem i kolacją. Jeśli jedno z posiłków zostanie pominięte, pigułka staje się niepotrzebna, co pozwala osobie cierpiącej na cukrzycę odczuwać więcej swobody i jeść, kiedy chce, a nie wtedy, gdy wymaga tego lek. Przeciwwskazania do stosowania tych leków są takie same jak w przypadku innych cukrzycy, cukrzycy typu 1, ciąży i karmienia piersią, kwasicy ketonowej, niewydolności wątroby i nerek. Istotną wadą obu leków jest ich znaczny koszt i, niestety, nie są one uwzględnione na liście leków preferencyjnych.

Zaburzenia hormonalne

Nagłówki

• Specjalista ci pomoże (15)
• Problemy zdrowotne (13)
• Wypadanie włosów (3)
• Nadciśnienie. (1)
• Hormony (33)
• Rozpoznanie chorób endokrynologicznych (40)
• Gruczoły wydzielania wewnętrznego (8)
• Niepłodność kobieca (1)
• Leczenie (33)
• Nadwaga. (23)
• Niepłodność męska (15)
• Wiadomości medyczne (4)
• Patologia tarczycy (50)
• Diabetes Mellitus (44)
• Trądzik (3)
• Patologia endokrynologiczna (18)

Regulacja wydzielania insuliny

Charakter i mechanizmy regulacji wydzielania insuliny i są obecnie przedmiotem badań. Z uwagi na to, że funkcja insuliny wiąże się z akumulacją energii, pobudzenie układu współczulnego (impulsy są dokonywane przez jego włókna, powodujące wzrost metabolizmu) hamują wydzielanie insuliny, a stymulacja parasympatycznego układu nerwowego (z efektem przeciwnym) stymuluje wydzielanie insuliny. Z tym związane są codzienne rytmy wydzielania insuliny.

Leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2

Leczenie farmakologiczne pacjentów z cukrzycą typu 2 obejmuje:

• a) stosowanie różnych leków, które wpływają na zmniejszenie wchłaniania węglowodanów w przewodzie pokarmowym (akarboza itp.);
• b) biguanidy (metformina);
• c) insuliny glitazonowe lub uczulające (pioglitazon);
• g) stosowanie leków, środki pobudzające wydzielanie insuliny: Wytwarzanie sulfonylomocznika II gliburyd, glipizyd, gliklazyd, glikwidon i sulfonylomocznika III Wytwarzanie (glimepiryd), jak również jako leki, pochodne aminokwasów, - repaglinid i nateglinid, które są regulatorami poposiłkową hiperglikemię lub stymulatorów wydzielania insulina o krótkim czasie działania.

W tych przypadkach, gdy nie jest to możliwe do uzyskania kompensacji cukrzycy, przy użyciu doustnych leków hipoglikemicznych (u pacjentów z cukrzycą typu 2, z defektem wyraźne komórek wysepek trzustkowych P), zaleca się użycie terapii skojarzonej (doustnie hipoglikemiczne terapii + Ince-linoterapiya, więcej preparatów średniej długości działania w nocy lub 2 razy dziennie).

Leki sulfonylomocznika są główną grupą leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. Te leki pobudzające wydzielanie insuliny, glukozy, opuszczania i oddziałują przede wszystkim związane ze stymulacją produkcji i uwalniania insuliny z wysepek trzustkowych. W ostatnich latach, mechanizm działania jest całkowicie odszyfrowane sulfonowe leki nilmocheviny stymulacji wydzielania insuliny z trzustkowych komórek B. Leki te łączą się z odpowiednimi receptorami na membranie (3-komórkach, zmieniania aktywność K-ATPazy ułatwienia zamykania kanałów potasowych (kanały Kdtf-zależnego) oraz zwiększenie poziomu ATP / ADP w cytoplazmie, co prowadzi do membrany depolaryzacji. To z kolei kolei sprzyja otwór voltazhzavisimyh Ca ^ + - kanałów zwiększyć poziom stymulacji wapnia cytozolowego i Ca ^ + - zależny egzocytozy wydzielniczych granulek, co powoduje uwolnienie zawartości wydzielniczych granulek do międzykomórkowych Płyn stacjonarne i krew. Ostatni fazy wydzielania insuliny jest sterowane przez wapń / kalmodulina zależne Proto inkinazy I. Zatem, celowe działania sulfonylomoczników są wrażliwe na ATP kanały potasowe składa się z receptorem sulfonylomocznikowym [białka o masie cząsteczkowej 140 kDa (SUR )] i specyficznego białka - (KIR6.2).

Jednak wszystkie leki sulfonylomocznika 2. generacji mają pewne wady w większym lub mniejszym ciężkości, które nie pozwalają we wszystkich przypadkach, w celu uzyskania dowodu kompensacji cukrzycy i normalizacji metabolizmu glukozy, jak przez długi czas, a także w ciągu dnia. To ostatnie wynika z faktu, że szczyt działania jakiegokolwiek leku sulfonylomocznikowego i wzrost hiperglikemii po absorpcji nie pokrywają się w czasie. Wynika to, z jednej strony, niewystarczające spadek poziomu glukozy we krwi w czasie, az drugiej - do rozwoju hipoglikemii o różnym nasileniu w następnym zegar po otrzymaniu żywności, zwłaszcza w przypadku niewystarczającej liczby lub pomijanie posiłków. Epizody hipoglikemii są częstsze u pacjentów w podeszłym wieku w wyniku naruszenia schematu leczenia hipoglikemizującego z powodu upośledzenia pamięci. Na przykład, podczas przyjmowania gly-benklamidu 2-3 razy pacjenci często zapominają, czy przyjmowali lek rano. Aby zrekompensować ewentualny brak przyjmowania leku przed śniadaniem, pacjent przyjmuje podwójną dawkę przed kolacją, co prowadzi do rozwoju hipoglikemii w nocy.

Badania mechanizmów molekularnych działań sulfonylomocznika uzyskano dane, które rzucają światło procesów interakcji różnych stymulatorów wydzielania insuliny i wykazały, że insulina sekretogeny pomimo identycznej efektu końcowego, co przejawia się w zwiększeniu wydzielania i uwalniania insuliny w (3 komórkach przeprowadzenia działania poprzez zaangażowanie w odpowiednim procesie różnych białek i cząsteczek sygnałowych.

Kanały potasowe wrażliwe na ATP są pierwszorzędowymi strukturami, które oddziałują z różnymi sekretagenzami insuliny. ATP-wrażliwych kanałów potasowych są złożony zawierający receptora sulfonylomocznika 1 białka o masie cząsteczkowej wynoszącej 140,000 (SUR1) oraz specyficznego białka - tzw czystszego wewnętrzny kanał potasowy podjednostki lub wyprostowanego Kir6.2. Gen kodujący SUR1 receptora jest zlokalizowana na chromosomie 1 LPL 5,1 i należy do rodziny wiążącej ATP białek kasety (ABC białek) o 17 domen transbłonowych (TMD), w którym znajdują się dwa nukleotidsvyazyvyuschih część - NBF-1 i NBF-2, specyficzne kompleksowanie z Mg ^ + ADP / ATP. Kanały wrażliwe na ATP są jak dwa białka, SUR1 i KIR6.2, które wspólnie ekspresują się razem. Locus KIR6.2 znajduje się w obrębie genu SUR1, tj. na tym samym 11 p.19,1 chromosomie.

W ten sposób wrażliwe na ATP kanały potasowe „Kontynuacja skonstruowane” dwóch różnych podjednostek receptora sulfonylomocznika: który należy do rodziny kasety wiążącej ATP i podjednostek kanału potasowego (KShbh) w celu utworzenia porów i podjednostkę regulacyjną. Klonowano trzy izoformy receptora sulfonylomocznika: - wysoki SUR1 i SUR2 powinowactwie, SUR2B - receptorami o niskim powinowactwie. Strukturalnie kanały potasowe w różnych tkankach nie są identyczne w podjednostkach składowych. Tak więc, w P-komórek wysepek trzustki oraz neurony podwzgórza glyukozochuvstvitelnyh składają się z SUR1 / Kir6.2; w mięśniu serca - od SUR2A / Kir6.2 i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych - od SUR2B / KIR6.1 (lub Kir6.2). Wykazano, że zdolność różnych leków (glibenklamid, glipizyd, meglitynid i tolbutamid) hamują kanał potasowy (SUR1 / Kir6.2 i SUR2B / Kir6.2) była 3-6 razy większa od ich powinowactwa do tych receptorów z integratorem. W celu zamknięcia kanału potasowego jest niezbędne wiązanie jednego z czterech miejsc wiążących dla sulfonylomocznikowy „kompleks” kanał, który jest reprezentowany przez oktometricheskoy strukturze (SUR / KIR6x) 4.

Kluczem do zrozumienia mechanizmu działania różnych pochodnych sulfonylomocznika były badania, w których wykazano, że te ostatnie są połączone z pewnymi obszarami TMD. Tak więc glibenklamid jest kompleksowany z miejscem 1-5 TMD, a tolbutamidem z 12-17 TMD, co wskazuje na modułową strukturalną i funkcjonalną organizację kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Glibenklamid w wyniku zmian konformacyjnych zaburza oddziaływanie między NBF 1 i SUR1 2 w obszarach TMD 12-17, a zwłaszcza TMD 1-5. To z kolei powoduje ruch kompleksu TMD2KSH6.2, który jest w bezpośrednim kontakcie z TMD 1-5 SUR1, powodując stan "zamkniętych kanałów potasowych". Taki mechanizm wymaga nienaruszalności końca aminowego KIR6.2. Zatem wiązanie sulfonylomocznika z SUR1 zdecydowanie powoduje ukryty spadek wymaganej siły wiązania pomiędzy SUR1 i KIR6.2, co jest wymagane, aby KIR6.2 pozostawał przynajmniej częściowo otwarty.

Otwieranie i zamykanie wrażliwych na ATP kanałów potasowych, a zatem inicjowanie wydzielania insuliny i jej hamowanie, zapewnia integracja ATP z różnymi podjednostkami kanałów potasowych. Wiązanie ATP z karboksykońcową domeną KIR6.2 stabilizuje dysocjację SUR1 i KIR6.2, wywołaną przez glibenklamid, i promuje zamykanie kanałów potasowych. Integracja ATP z NBF-1 i Mg2 + ADP z NBF-2 na SUR1 powoduje otwarcie kanałów potasowych.

Chociaż glibenklamid i glimepiryd stimuliruyushee wywierać wpływ na wydzielanie insuliny przez zamknięcie ATP-wrażliwych kanałów potasowych, mechanizm tego działania jest pewne różnice. Stwierdzono, że stała szybkości asocjacji z glimepiryd w 2,2-3 razy i szybkości dysocjacji 8-10 razy większa niż w przypadku glibenklamidu. Dane te sugerują, że powinowactwo do receptora sulfonylomocznika glimepiryd 2-3 razy mniejszą niż glibenclamid. Dodatkowo, glibenklamid, komplementarny w stosunku do receptora polipeptydu o masie cząsteczkowej 140 kDa, podczas gdy glimepiryd polipeptydu z tym samym receptorem, ale o masie cząsteczkowej 65 kDa, które jest określone jako SURx. Dodatkowe badania wykazały, że glibenklamid, oprócz głównego kompleksu z polipeptydu o 140 kDa, również w szczególności kompleksy, białka o masie cząsteczkowej 40 i 65 kDa, co pozwoliło założyć, że glibenklamid może być skompleksowany z białkiem SURx, chociaż powinowactwo do takiego kompeksirovaniyu jest znacznie niższy niż glimepiryd. Wszystkie powyższe wskazują, że białka docelowego na receptor sulfonilmochevi nie glibenklamidu i glimepiryd inaczej: do glibenklamidu - SUR1, na glimepiryd - SURx. Oba białka oddziałują na siebie i sterowane przez otwór Kir6.2 i zamykanie kanałów potasowych, a więc w procesach syntezy i uwalniania insuliny komórek | 3 trzustki.

Ponieważ stosowanie pochodnych sulfonylomocznika w leczeniu cukrzycy typu 2 nie kończy dyskusji na temat vnepankreaticheskim (obwodowej) działanie pochodnych sulfonylomocznika. Przez wiele lat badania w tym kierunku prowadzone były w laboratorium kierowanym przez G. Mullera. Studia w warunkach in vitro, a w efekcie vivo glimepiryd, glipizyd, glibenklamid i gliklazyd maksymalne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi i minimalnego wydzielania wzrost insuliny ciągu 36 godzin po podaniu tych leków stwierdzono, że glimepiryd w dawce 90 mg / kg powoduje maksymalne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi przy minimalnym wydzielaniu insuliny; Glipyzid w dawce 180 μg / kg miał najniższą aktywność zmniejszającą stężenie glukozy i powodował maksymalny wzrost wydzielania insuliny; glibenklamid w dawce 90 mg / kg i gliklazyd w dawce 1,8 mg / kg, zajmują pozycję pośrednią pomiędzy dwoma skrajnymi wartościami. Krzywe dynamiki stężenia insuliny i glukozy we krwi przy stosowaniu tych leków sulfonylomoczniki były prawie identyczne. Jednak przy określaniu współczynnika (średni wzrost poziomu insuliny w osoczu, w celu obniżenia średniego stężenia glukozy we krwi), dane te są nierówne (glimepiryd - 0,03; gliklazyd - 0,07; glipizyd - 0,11 i glibenklamidu - 0,16). Różnica ta wynika z dolnej wydzielania insuliny: glimepiryd średniego poziomu insuliny w osoczu 0,6 mU / ml, co gliklazyd - 1.3; dla glipizydu, 1,6 i glibenklamidu, 3,3 μED / ml (G. Müller, 2000). Najmniej stymulujący wpływ glimepirydu na wydzielanie insuliny powoduje mniejsze ryzyko hipoglikemii.

Wyniki tych badań pokazują, że leki sulfonylomocznikowe mają wpływ obwodowy na różny stopień nasilenia, ale efekt ten jest bardziej wyraźny w przypadku glimepirydu. Obwodowe działanie glimepirydu wynika z aktywacji translokacji GLUT-4 (w mniejszym stopniu GLUT-2) oraz wzrostu syntezy tłuszczu i glikogenu odpowiednio w tkankach tłuszczowych i mięśniowych. W błonie plazmatycznej adipocytów pod wpływem glimepirydu ilość GLUT-4 wynosi 3-3,5 razy, a insulina jest 7-8 razy wyższa. Ponadto, glimepiryd powoduje defosforilirirovanie GLUT-4, który jest bezwzględnym warunkiem stymulacji lipogenezy kluczowych enzymów (gliceryna-3-fosfatatsiltransferaza) i glikogenezą (glikogen). Glimepiryd, podobnie jak glibenklamid, zwiększa stosunek aktywności syntetazy glikogenu do 45-5096 maksymalnego działania insuliny. W tym samym czasie aktywność acylotransferazy glicerolo-3-fosforanu zwiększa się do 35-40% maksymalnego działania insuliny. Glimepiryd hamuje aktywność kinazy białkowej A i lipolizę poprzez aktywację fosfodiesterazy specyficznej dla cAMP.

Najskuteczniejszymi grup leków leków sulfo-nilmochevinnyh jest glibenclamid, która została wprowadzona do praktyki klinicznej 1969 g biologicznego półtrwania 5 godzin i czas trwania działania hipoglikemicznego. -. 24 godzin metabolizm leku odbywa się głównie w wątrobie, przez konwersję do dwóch nieaktywnych metabolit, z których jeden jest wydalany z moczem, a drugi jest wydalany przez przewód pokarmowy. Dzienna dawka wynosi 1,25-20 mg (maksymalna dawka dzienna - 20-25 mg), która jest przepisana w 2, rzadziej w 3 dawkach przez 30-60 minut przed posiłkiem. Glibenklamid ma najbardziej wyraźny efekt hipoglikemiczny wśród całej grupy leków sulfonylomocznikowych i pod tym względem uważa się go za "złoty standard". Na rynku krajowym glibenklamid jest dostępny w tabletkach po 5 sztuk; 3,5; i 1,75 mg. Ponadto, dwie ostatnie postacie dawkowania są postacią zmikronizowaną, co pozwala, przy niższej dawce leku, utrzymać stężenie terapeutyczne we krwi, tj. przy niższej dawce leku może osiągnąć wyższą skuteczność działania. Jeśli biodostępność glibenklamidu w tabletkach 5 mg wynosi 29-69%, to jego mikronizowane formy - 100%. Zaleca się przyjmowanie glibenklamidu (5 mg) 30-40 minut przed posiłkiem, a jego mikronizowane formy - 7-8 minut. Maksymalne działanie mikronizowanego glibenklamidu niemal identycznym postabsorbtsionnoy hiperglikemii, więc pacjenci otrzymujący mikronizowane formy leku, o wiele mniej obserwowany stan hipoglikemii, a jeśli one rozwijać, były łagodne.

Glipizyd stosuje się w leczeniu cukrzycy typu 2 od 1971 r., A dzięki sile działania hipoglikemicznego prawie odpowiada glibenklamidzie. Jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu żołądkowo-jelitowego. Biologiczny okres półtrwania w osoczu wynosi 2-4 godziny, efekt hipoglikemiczny trwa od 6 do 12 godzin, a jego forma opóźniająca ma działanie 24 godziny.

Wraz z tym uzyskuje się formy dawkowania znanych leków (gliklazyd i glipizyd) o przedłużonym działaniu. Przedłużenie działania tych leków wynika z zastosowania technologii, które pozwalają spowolnić wchłanianie leku z jelita.

Gliklazyd został zaproponowany jako lek hipoglikemiczny w 1970 roku. Gliklazyd jest również lekiem drugiej generacji, jego dzienna dawka wynosi 30-120 mg (dostępna w tabletkach po 30 mg). Nasze badania wykazały, że leczenie gliklazydu u pacjentów nastąpił znaczny spadek w agregacji płytek krwi, znaczący wzrost względnej dezagregacji indeksu, heparyna i zwiększyć aktywność fibrynolityczną, zwiększona tolerancja na heparynę, co sugeruje, że normalizacji wpływu gliklazydu na temat stanu funkcjonalnego płytek. Stwierdzono znaczną tendencję do poprawy funkcji agregacji erytrocytów, a także zmniejszenia lepkości krwi przy niskich naprężeniach ścinających. Czynniki krzepnięcia krwi, fibrynolizy, wskaźniki metabolizmu białka i lipidów również normalizowały się. Stabilizuje przebieg mikroangiopatii, a nawet powoduje jej odwrócenie w niektórych przypadkach.

Glykvidon jest także pochodną sulfonylomocznika i jest również określany jako leki drugiej generacji. Jednak podobnie jak gliklazyd, zgodnie z jego cechami, nie ma on w pełni wszystkich cech charakterystycznych dla tej grupy. Lek jest dostępny w tabletkach po 30 mg, a dawka dzienna wynosi 30-120 mg. glikwidon przeciwieństwie do tej grupy leków, 95% przyjmowanych leków wydalanych z przewodu pokarmowego, a tylko 5% - przez nerki, natomiast prawie 100%, 50% i glibenklamid, chlorpropamid wydalane z moczem. Działanie gliwidonu zmniejszające stężenie glukozy jest słabsze w porównaniu z wymienionymi lekami.

Ponadto, ku wielkiej satysfakcji endokrynologów w drugiej połowie lat 90., zaproponowano stosowanie glimepirydu w leczeniu cukrzycy typu 2. Jest to pierwszy lek sulfonylomocznikowy, który ma przedłużone działanie i małą dawkę terapeutyczną (1-4 mg na dzień) w porównaniu z innymi lekami na bazie sulfonylomocznika. Różnice te pozwoliły na przypisanie glimepirydu trzeciej generacji preparatów sulfonylomocznikowych.

Glimepirid to pierwszy lek sulfonylomocznikowy, który ma przedłużone działanie i małą dawkę terapeutyczną (1-4 mg na dzień) w porównaniu z innymi lekami na sulfonylomocznik. Różnice te pozwoliły przypisać je trzeciej generacji (generacji) pochodnych sulfonylomocznika. Okres półtrwania pirydu glime jest dłuższy (ponad 5 godzin) niż inne leki w tej grupie, co zapewnia jego skuteczność terapeutyczną w ciągu dnia. Lek podaje się raz na dobę w dawce 1-4 mg, maksymalna zalecana dawka wynosi 6 mg. Glimepiryd jest w pełni metabolizowany w wątrobie do metabolicznie nieaktywnych produktów.

Od wielu lat różne firmy farmaceutyczne prowadzą badania nad znalezieniem nowych doustnych leków obniżających stężenie glukozy. Jednym z takich odkryć jest synteza nowej doustnej substancji obniżającej zawartość sacharydów - repaglinidu, który jest pochodną kwasu benzoesowego. Repaglinide strukturalnie związane z meglitynidem, który występuje nesulfo mocznik pewna część cząsteczki, takie jak glibenklamid i sulfonylomocznika stymuluje wydzielanie insuliny mechanizmu opisanego dla preparatów sulfonylomocznika.

Biguanidy. Druga grupa doustnych środków hipoglikemicznych obejmuje biguanidy, którymi są fenetylobiguanid (fenformina), N, N-dimetylobiguanid (metformina) i L-butylobiguanid (buformina).

Różnica w strukturze chemicznej tych leków ma niewielki wpływ na ich działanie farmakodynamiczne, powodując tylko nieznaczną różnicę w przejawianiu aktywności hipoglikemicznej każdego z nich. Jednak metformina nie jest metabolizowana w organizmie i wydalana przez nerki w niezmienionej postaci, podczas gdy fenformina jest wydalana tylko w 50% w postaci niezmienionej, a reszta jest metabolizowana w wątrobie. Leki te nie zmieniają wydzielania insuliny i nie przynoszą efektu pod jego nieobecność. W obecności insuliny, biguanidy zwiększają obwodowe wykorzystanie glukozy, zmniejszają glukoneogenezę, zwiększają wykorzystanie glukozy przez jelita, co przejawia się zmniejszeniem poziomu glukozy we krwi wypływającej z jelit; jak również zmniejszyć podwyższony poziom insuliny w surowicy u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2. Ich długotrwałe stosowanie ma pozytywny wpływ na metabolizm lipidów (obniżenie poziomu cholesterolu, trójglicerydów). Biguanidy zwiększają ilość GLUT-4, co przejawia się w poprawionym transporcie glukozy przez błonę komórkową. Ten efekt tłumaczy ich potencjalny wpływ na działanie insuliny. Miejscem działania biguanidów jest prawdopodobnie również błona mitochondrialna. Poprzez hamowanie glukoneogenezy, biguanidy sprzyjają zwiększeniu zawartości mleczanu, pirogronianu, alaniny, tj. substancje, które są prekursorami glukozy w procesie glukoneogenezy. Ze względu na fakt, że pod wpływem biguanidów ilość rosnącego mleczanu przekracza tworzenie pirogronianu, może to być podstawą do rozwoju kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej).

W Rosji, podobnie jak we wszystkich krajach świata, tylko metformina jest stosowana w grupie biguanidu. Okres półtrwania metforminy wynosi 1,5-3 h. Lek jest dostępny w tabletkach 0,5 i 0,85 g. Dawki terapeutyczne wynoszą 1-2 g na dobę (maksymalnie 2,55-3 g na dzień).

Działanie metforminy zmniejszające cukier jest spowodowane kilkoma mechanizmami. Spadek poziomu glukozy we krwi płynącej z wątroby wskazuje na zmniejszenie zarówno szybkości, jak i całkowitej ilości glukozy wytwarzanej przez wątrobę, co jest konsekwencją hamowania glukoneogenezy poprzez hamowanie utleniania lipidów. Pod wpływem metforminy wykorzystanie glukozy wzrasta na obrzeżach z powodu aktywacji mechanizmów postsreceptorowych działania insuliny, w szczególności kinazy tyrozynowej i fosfatazy fosfotyrozynowej. Ponadto w obwodowym wpływie działania metforminy pośredniczy również jej specyficzny wpływ na syntezę i pulę transporterów glukozy w komórce. Zużycie glukozy błony śluzowej jelita jest zwiększone. Liczba transporterów glukozy (GLUT-1, GLUT-3 i GLUT-4) wzrasta pod wpływem metforminy w błonie komórkowej zarówno adypocytów, jak i monocytów. Transport glukozy zwiększa się w śródbłonku i naczyniowych mięśniach gładkich, a także w mięśniu sercowym. To właśnie ten efekt tłumaczy spadek insulinooporności u pacjentów z cukrzycą typu 2 pod wpływem metforminy. Wzrostowi wrażliwości na insulinę nie towarzyszy wzrost wydzielania przez trzustkę. W tym przypadku, na tle zmniejszenia insulinooporności, podstawowy poziom insuliny w surowicy krwi zmniejsza się. U pacjentów leczonych metforminą obserwuje się zmniejszenie masy ciała, w przeciwieństwie do tego, co może wystąpić w przypadku przedawkowania pochodnych sulfonylomocznika i insuliny. Co więcej, utrata masy ciała występuje głównie w wyniku zmniejszenia tkanki tłuszczowej. Ponadto metformina pomaga zmniejszyć lipidy w surowicy. Zmniejsza to stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, lipoprotein o małej i bardzo niskiej gęstości oraz, prawdopodobnie, zwiększa poziom lipoprotein o wysokiej gęstości, co ma pozytywny wpływ na przebieg makroangiopatii.

W ostatnich latach ustalono, że pod wpływem metforminy wzrasta fibrynoliza, która zmniejsza się u pacjentów z cukrzycą typu 2 i jest dodatkowym czynnikiem w powstawaniu skrzeplin i powikłaniami naczyniowymi cukrzycy. Głównym mechanizmem działania metforminy na zwiększenie fibrynolizy jest obniżenie poziomu inhibitora aktywatora plazminogenu, który występuje u pacjentów z cukrzycą typu 2, niezależnie od jego dawki. Oprócz zmniejszania aktywności inhibitora inhibitora aktywatora plazminogenu 1, metformina zmniejsza również proliferację komórek mięśni gładkich w ścianie naczyniowej in vitro i szybkość aterogenezy u zwierząt.

Metformina nie obniża poziomu glukozy we krwi poniżej jego normalnego poziomu, dlatego stany hipoglikemiczne są nieobecne w leczeniu pacjentów z cukrzycą tym lekiem.

Zauważono powyżej, że leki sulfonylomocznikowe stymulują wydzielanie insuliny, a metformina wspomaga wykorzystanie glukozy przez tkanki obwodowe, tj. leki, wpływające na różne mechanizmy, promują najlepsze wyrównanie cukrzycy. Leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą było stosowane przez długi czas i przy dobrym efekcie. Dlatego niektóre firmy opanowały już produkcję leków połączonego działania.

Inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza) są trzecią grupą doustnych leków hipoglikemicznych, które są szeroko stosowane w leczeniu cukrzycy w ciągu ostatnich 8-10 lat w celu zmniejszenia wchłaniania węglowodanów z jelit, a ich główne działanie jest związane z hamowaniem aktywności enzymów uczestniczących w trawieniu węglowodanów. Wiadomo, że węglowodany w żywności, których ponad 60% stanowią skrobia, są najpierw hydrolizowane w przewodzie pokarmowym przez specyficzne enzymy (glikozydazy: beta-glukuronidaza, beta-glukozoaminidaza, alfa-glukozydaza itp.), A następnie rozpadają się na monosacharydy. Te ostatnie są wchłaniane przez błonę śluzową jelita i wchodzą do krążenia centralnego. Niedawno wykazano, że oprócz głównego działania, hamowania glukozydaz, inhibitory alfa-glukozydazy poprawiają obwodowe zastosowanie glukozy przez zwiększenie ekspresji genu GLUT-4. Lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów i może być stosowany w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2 w przypadku, gdy nie jest możliwe uzyskanie wyrównania metabolizmu węglowodanów tylko na diecie i odpowiednim wysiłku fizycznym.

Zazwyczaj stosowana dawka akarbozy wynosi od 50 mg na dobę ze stopniowym zwiększaniem do 50 mg 3 razy na dobę, a następnie do 100 mg 3 razy na dobę. W takim przypadku możliwe jest uniknięcie takich niepożądanych zjawisk, jak dyskomfort w przewodzie pokarmowym, wzdęcia i luźne stolce. Lek należy przyjmować z pierwszym łykiem pokarmu (np. Z posiłkami). W przypadku monoterapii akarbozą hipoglikemia jest nieobecna.

Potencjatory (lub uczulacze) działania insuliny zwiększają wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę. Leki z tej grupy obejmują glitazony lub tiazolidynodiony - pioglitazon i rosigditazon.

Doustne środki hipoglikemizujące

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Leki hipoglikemiczne lub przeciwcukrzycowe to leki obniżające poziom glukozy we krwi i stosowane w leczeniu cukrzycy.

Wraz z insuliną, której preparaty są odpowiednie tylko do podawania pozajelitowego, istnieje wiele syntetycznych związków, które mają działanie hipoglikemiczne i są skuteczne, gdy są przyjmowane doustnie. Leki te mają główne zastosowanie w cukrzycy typu 2.

Doustne środki hipoglikemiczne (hipoglikemiczne) są klasyfikowane zgodnie z głównym mechanizmem działania hipoglikemicznego:

Leki zwiększające wydzielanie insuliny:

- pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, glicydon, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, chlorpropamid);

- meglitynidy (nateglinid, repaglinid).

Leki, głównie zwiększające wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę (sensybilizatory):

- biguanidy (buformina, metformina, fenformina);

- tiazolidynodiony (pioglitazon, rozyglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon).

Leki, które zakłócają wchłanianie węglowodanów w jelitach:

- inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol).

Właściwości hipoglikemiczne pochodnych sulfonylomocznika zostały przypadkowo odkryte. Zdolność związków tej grupy do wywoływania efektu hipoglikemii odkryto w latach 50. XX w., Kiedy zaobserwowano spadek stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących preparaty przeciwbakteryjne sulfanilamidowe stosowane w leczeniu chorób zakaźnych. W tym względzie rozpoczęto poszukiwania pochodnych sulfonamidowych o wyraźnym działaniu hipoglikemicznym i przeprowadzono syntezę pierwszych pochodnych sulfonylomocznika, które można zastosować w leczeniu cukrzycy. Pierwszymi takimi lekami były karbutamid (Niemcy, 1955) i tolbutamid (USA, 1956). W tym samym czasie pochodne sulfonylomocznika zaczęto stosować w praktyce klinicznej. W latach 60-70 XX wiek. Pojawiły się preparaty sulfonylomocznika II generacji. Pierwszy przedstawiciel pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji - glibenklamid - zaczął być stosowany w leczeniu cukrzycy w 1969 r., W 1970 r. Zaczął stosować glibornurid, od 1972 r. - glipizyd. Niemal równocześnie pojawił się gliklazyd i glikwidon.

W 1997 r. Repaglinid (grupa meglitynidów) był dopuszczony do leczenia cukrzycy.

Historia stosowania biguanidów sięga średniowiecza, kiedy roślina Galega officinalis (francuska lilia) została użyta do leczenia cukrzycy. Na początku XIX w. Galimina alkaloidu (izoamyleneguanidyna) została wyizolowana z tej rośliny, ale w czystej postaci okazała się bardzo toksyczna. W latach 1918-1920 Opracowano pierwsze leki - pochodne guanidyny - biguanidy. Następnie, dzięki odkryciu insuliny, próby leczenia cukrzycy z biguanidami zanikły na dalszy plan. Biguanidy (fenformina, buformina, metformina) zostały wprowadzone do praktyki klinicznej dopiero w latach 1957-1958. po pochodnych sulfonylomocznika pierwszej generacji. Pierwszym lekiem z tej grupy jest fenformina (ze względu na wyraźny efekt uboczny - rozwój kwasicy mleczanowej - był nieczynny). Buformin, który ma stosunkowo słaby efekt hipoglikemii i potencjalne niebezpieczeństwo kwasicy mleczanowej, również został przerwany. Obecnie tylko metformina jest używana z grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony (glitazony) weszły również do praktyki klinicznej w 1997 r. Tritlitazon był pierwszym lekiem zatwierdzonym do stosowania jako środek hipoglikemizujący, ale w 2000 r. Jego stosowanie było zabronione z powodu jego wysokiej hepatotoksyczności. Do tej pory w tej grupie stosowano dwa leki - pioglitazon i rozyglitazon.

Działanie pochodne sulfonylomocznika związany głównie ze stymulacją komórek beta trzustki, któremu towarzyszy mobilizacja i zwiększone uwalnianie endogennej insuliny. Głównym warunkiem manifestacji ich działania jest obecność funkcjonalnie aktywnych komórek beta w trzustce. Na błonie komórek beta pochodne sulfonylomocznika są związane z określonymi receptorami związanymi z zależnymi od ATP kanałami potasowymi. Gen klonenu receptora sulfonylomocznika jest klonowany. Stwierdzono, że klasyczny sulfonylomocznik o wysokim powinowactwie (SUR-1) jest białkiem o masie cząsteczkowej 177 kDa. W przeciwieństwie do innych pochodnych sulfonylomocznika, glimepiryd wiąże się z innym białkiem skoniugowanym z zależnymi od ATP kanałami potasowymi i ma masę cząsteczkową 65 kDa (SUR-X). Ponadto kanał K 6.2 zawiera podjednostkę wewnątrzbłonową Kir 6.2 (białko o masie cząsteczkowej 43 kDa), która jest odpowiedzialna za transport jonów potasu. Uważa się, że w wyniku tej interakcji następuje "zamknięcie" kanałów potasowych komórek beta. Zwiększenie stężenia jonów K + wewnątrz komórki przyczynia się do depolaryzacji błony, otwarcia zależnych od potencjału kanałów Ca2 + i zwiększenia wewnątrzkomórkowej zawartości jonów wapnia. Rezultatem jest uwalnianie insuliny z komórek beta.

Przy długotrwałym leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika zanika ich początkowy efekt stymulujący wydzielanie insuliny. Uważa się, że jest to spowodowane zmniejszeniem liczby receptorów w komórkach beta. Po przerwie w leczeniu przywrócona zostaje reakcja komórek beta na przyjmowanie leków w tej grupie.

Niektóre leki sulfonylomocznikowe mają również działanie pozatrzustkowe. Działanie pozatrzustkowe nie ma dużego znaczenia klinicznego, obejmują one zwiększenie wrażliwości tkanek zależnych od insuliny na endogenną insulinę i zmniejszenie tworzenia się glukozy w wątrobie. Mechanizm rozwoju tych działań wynika z faktu, że leki te (szczególnie glimepiryd) zwiększają liczbę wrażliwych na insulinę receptorów na komórkach docelowych, poprawiają interakcje insulin-receptor, przywracają transdukcję sygnału poreceptorowego.

Ponadto istnieją dowody na to, że pochodne sulfonylomocznika stymulują uwalnianie somatostatyny i tym samym hamują wydzielanie glukagonu.

Generowanie I: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, chlorpropamid.

II pokolenie: glibenklamid, glizoksepid, gli-geruril, glikwidon, gliklazyd, glipizyd.

III pokolenie: glimepiryd.

Obecnie w Rosji preparaty sulfonylomocznikowe I generacji praktycznie nie są używane.

Główną różnicą między lekami drugiej generacji i pochodnymi sulfonylomocznika pierwszej generacji jest ich większa aktywność (50-100 razy), co pozwala na stosowanie ich w mniejszych dawkach, a zatem zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Poszczególni przedstawiciele hipoglikemicznych pochodnych sulfonylomocznika pierwszej i drugiej generacji różnią się aktywnością i tolerancją. Tak więc, dzienna dawka leków pierwszej generacji - odpowiednio tolbutamid i chlorpropamid - 2 i 0,75 g; i preparaty II generacji - glibenklamid - 0,02 g; glikvdropon - 0,06-0,12 g. Preparaty drugiej generacji są zwykle lepiej tolerowane przez pacjentów.

Leki sulfonylomocznika mają różną ostrość i czas działania, co decyduje o wyborze leków na wizytę. Najbardziej wyraźny efekt hipoglikemiczny wszystkich pochodnych sulfonylomocznika ma glibenklamid. Jest on używany jako punkt odniesienia do oceny hipoglikemicznego działania nowo zsyntetyzowanych leków. Silne hipoglikemiczne działanie glibenklamidu wynika z faktu, że ma on największe powinowactwo do zależnych od ATP kanałów potasowych trzustkowych komórek beta. Obecnie glibenklamid jest produkowany zarówno w postaci tradycyjnej postaci dawkowania, jak i w postaci zmikronizowanej - specjalnie zgnieciona forma glibenklamidu, która zapewnia optymalny profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny z powodu szybkiej i całkowitej absorpcji (biodostępność około 100%) i umożliwiając stosowanie mniejsze dawki.

Gliklazyd jest drugim najczęściej podawanym doustnym lekiem hipoglikemicznym po glibenklamidzie. Oprócz tego, że gliklazyd ma działanie hipoglikemiczne, poprawia parametry hematologiczne, reologiczne właściwości krwi i ma pozytywny wpływ na układ hemostazy i mikrokrążenia; zapobiega rozwojowi mikrokrążenia, w tym uszkodzenie siatkówki; hamuje agregację płytek, znacznie zwiększa względny wskaźnik dezagregacji, zwiększa aktywność heparyny i fibrynolityczną, zwiększa tolerancję na heparynę, a także wykazuje właściwości przeciwutleniające.

Glikvidon jest lekiem, który można przepisać pacjentom z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek, ponieważ tylko 5% metabolitów wydalanych jest przez nerki, pozostałe (95%) przez jelita.

Glipizid ma wyraźny wpływ, jest minimalny pod względem reakcji hipoglikemicznych, ponieważ nie kumuluje się i nie ma aktywnych metabolitów.

Doustne leki przeciwcukrzycowe są głównymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2 (niezwiązanych z insuliną) i są zwykle przepisywane pacjentom w wieku powyżej 35 lat bez kwasicy ketonowej, niedoborom żywieniowym, powikłaniom lub współistniejącym chorobom wymagającym natychmiastowej insulinoterapii.

Leków sulfonylomocznikowych nie zaleca się pacjentom, którzy przy odpowiedniej diecie mają dzienne zapotrzebowanie na insulinę przekraczające 40 j. Ponadto, nie są przewidziane dla pacjentów z ostrą postacią cukrzycy (w niewydolności komórek beta wyrażonych), jeżeli śpiączki lub ketoza diabetyków wywiadzie hiperglikemię ponad 13,9 mmol / L (250 mg,%) i wysokimi cukromoczu czczo na tle diety.

Przeniesienie do leczenia pacjentów z pochodnymi sulfonylomocznika i cukrzycą stosujących insulinę jest możliwe, jeśli zaburzenia metabolizmu węglowodanów są kompensowane przy dawkach insuliny poniżej 40 j./dobę. Przy dawkach insuliny do 10 IU / dzień można natychmiast przejść na leczenie sulfonylomocznikiem.

Długotrwałe stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może powodować rozwój oporności, którą można przezwyciężyć poprzez terapię skojarzoną z preparatami insuliny. W cukrzycy typu 1, preparaty insuliny połączeniu sulfonylomocznikami jest możliwe zmniejszenie dziennego zapotrzebowania na insulinę i poprawia przebieg choroby, w tym spowalniania progresji retinopatii, który w pewnym stopniu jest skojarzony z sulfonylomoczników aktywność angioproteguoe (zwłaszcza II generacji). Istnieją jednak przesłanki wskazujące na ich potencjalne działanie miażdżycowe.

Ponadto pochodne sulfonylomocznika są połączone z insuliną (ta kombinacja jest uważana za odpowiednią, jeśli stan pacjenta nie poprawia się wraz z mianowaniem ponad 100 jm insuliny na dzień), czasami są one łączone z biguanidami i akarbozą.

Kiedy za pomocą sulfonamidów leki hipoglikemiczne należy uznać, że przeciwbakteryjne, sulfonamidy, antykoagulanty pośrednie fenylobutazon, salicylany, etionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid hamowania metabolizmu oraz wzrost wydajności (może hipoglikemii). W połączeniu pochodne sulfonylomocznika z diuretyki tiazydowe (. Hydrochlorotiazyd, itd.) Oraz antagonistów wapnia (. Nifedypina, diltiazem, itd.), W dużych dawkach występuje antagonizm - tiazydy zahamowania efektu pochodne sulfonylomocznika ze względu na otwarcie kanałów potasowych i CCL zakłócić przepływ jonów wapnia w komórkach beta trzustki gruczoły.

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają efekt i nietolerancję alkoholu, prawdopodobnie z powodu opóźnionego utleniania aldehydu octowego. Mogą wystąpić reakcje podobne do rzekomopodobnych.

Zaleca się przyjmowanie wszystkich hipoglikemizujących sulfonamidów na 1 godzinę przed posiłkiem, co przyczynia się do wyraźniejszego spadku glikemii po posiłku (po posiłku). W przypadku ciężkich objawów dyspeptycznych zaleca się stosowanie tych leków po posiłkach.

Działania niepożądane pochodne sulfonylomocznika, oprócz hipoglikemii są zaburzenia (w tym niestrawności, nudności, wymioty, biegunka), cholestatyczne żółtaczki, przyrost masy ciała, odwracalnego leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, i hemolitycznej, reakcje alergiczne (m.in. swędzenie, rumień, zapalenie skóry).

Nie zaleca się stosowania sulfonylomoczników w czasie ciąży, ponieważ większość z nich należy do klasy C przez FDA (Food and Drug Administration, USA), zamiast tego są przepisywane insulinoterapii.

Pacjenci w podeszłym wieku nie powinni stosować leków długo działających (glibenklamid) ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii. W tym wieku lepiej jest stosować pochodne o krótkim zasięgu - gliklazyd, glikwidon.

Meglitinidy - regulatory prandialne (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid jest pochodną kwasu benzoesowego. Pomimo różnicy w strukturze chemicznej pochodnych sulfonylomocznikowych, blokuje ona także zależne od ATP kanały potasowe w błonach funkcjonalnie czynnych komórek beta aparatu wysp trzustkowych, powoduje ich depolaryzację i otwieranie kanałów wapniowych, powodując w ten sposób wzrost insuliny. Odpowiedź insulinotropowa na przyjmowanie pokarmu rozwija się w ciągu 30 minut po podaniu i towarzyszy mu obniżenie poziomu glukozy we krwi podczas posiłku (stężenie insuliny nie zwiększa się między posiłkami). Podobnie jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika, głównym skutkiem ubocznym jest hipoglikemia. Należy zachować ostrożność, repaglinid jest przepisywany pacjentom z niewydolnością wątroby i / lub nerek.

Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny. W przeciwieństwie do innych doustnych środków hipoglikemizujących wpływ nateglinidu na wydzielanie insuliny jest szybszy, ale mniej trwały. Nateglinid stosuje się głównie w celu zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej w cukrzycy typu 2.

Biguanidy, które zaczęto stosować w leczeniu cukrzycy typu 2 w latach 70. XX wieku, nie stymulują wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. Ich działanie zależy głównie od zahamowania glukoneogenezy w wątrobie (w tym glikogenolizy) i wzrostu wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe. Hamują również inaktywację insuliny i poprawiają jej wiązanie z receptorami insuliny (zwiększa to wchłanianie glukozy i jej metabolizm).

Biguanidy (w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika) nie obniżają poziomu glukozy we krwi u zdrowych osób oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 po całonocnym poście, ale znacznie ograniczają jego wzrost po posiłku, nie powodując hipoglikemii.

Hipoglikemiczne biguanidy - metformina i inne - są również stosowane w cukrzycy typu 2. Oprócz działania obniżającego cukier, biguanidy o długotrwałym stosowaniu mają pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Leki z tej grupy hamowania lipogenezy (proces, w którym poziom glukozy i innych substancji, jest przekształcany w organizmie do kwasów tłuszczowych), aktywują lipolizę (proces trawienia lipidów, w szczególności zawartych w triglicerydy tłuszczu w ich skład kwasów tłuszczowych przez enzym lipazy), zmniejszenie apetytu, promowanie utrata masy ciała. W niektórych przypadkach ich zastosowaniu towarzyszy spadek zawartości triglicerydów, cholesterolu i LDL (oznaczanych na pusty żołądek) w surowicy krwi. W cukrzycy typu 2 zaburzenia metabolizmu węglowodanów łączy się z wyraźnymi zmianami w metabolizmie lipidów. Tak więc 85-90% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma zwiększoną masę ciała. Dlatego przy kombinacji nadwagi i cukrzycy typu 2 pokazano leki normalizujące metabolizm lipidów.

Wskazaniem do stosowania biguanidu jest cukrzyca typu 2 (szczególnie w przypadkach związanych z otyłością) z nieskutecznością terapii dietetycznej, a także z nieskutecznością leków sulfonylomocznikowych.

W przypadku braku insuliny efekt biguanidów nie występuje.

Biguanidy można stosować w połączeniu z insuliną w obecności oporności na nią. Połączenie tych leków z pochodnymi sulfonamidów wskazane jest w przypadkach, gdy te ostatnie nie zapewniają całkowitej korekty zaburzeń metabolicznych. Biguanidy mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej), co ogranicza stosowanie leków w tej grupie.

Biguanidy można stosować w połączeniu z insuliną w obecności oporności na nią. Połączenie tych leków z pochodnymi sulfonamidów wskazane jest w przypadkach, gdy te ostatnie nie zapewniają całkowitej korekty zaburzeń metabolicznych. Biguanidy mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej), co ogranicza stosowanie niektórych leków w tej grupie.

Biguanidy są przeciwwskazane w obecności mleczanowa i skłonności do nich (spowodować gromadzenie się mleczanu i amplifikacji) w warunkach, w których (w tym niedotlenienie mięśnia sercowego i niewydolność oddechowa, ostrej fazie zawału serca, ostrą niewydolnością naczyniowo-mózgową, anemia) i innych.

Efekty uboczne biguanidy obserwowano częściej niż sulfonylomoczniki (20% w porównaniu z 4%), przede wszystkim to niepożądane ze strony przewodu pokarmowego :. metaliczny posmak w jamie ustnej, niestrawność itp przeciwieństwie sulfonylomocznika, hipoglikemia przy stosowaniu biguanidy (na przykład metformina a) występuje bardzo rzadko.

Kwasica mleczanowa, która pojawia się czasami podczas przyjmowania metforminy, jest uważana za poważne powikłanie, dlatego nie należy przepisywać metforminy w przypadku niewydolności nerek i stanów predysponujących do jej rozwoju - upośledzenia czynności nerek i (lub) wątroby, niewydolności serca i patologii płuc.

Biguanidy, nie należy podawać jednocześnie z cymetydyna, gdyż konkurują one ze sobą w procesie rurowym wydzielania w nerce, co może prowadzić do akumulacji biguanidy ponadto zmniejsza biguanidy cymetydyna biotransformacji w wątrobie.

Połączenie glibenklamidu (pochodnej sulfonylomocznika drugiej generacji) i metforminy (biguanidu) optymalnie łączy ich właściwości, pozwalając osiągnąć pożądany efekt hipoglikemiczny przy niższej dawce każdego z leków i zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Od 1997 r. Obejmuje praktykę kliniczną tiazolidynodiony (glitazony), Struktura chemiczna oparta jest na pierścieniu tiazolidynowym. Ta nowa grupa leków przeciwcukrzycowych obejmuje pioglitazon i rozyglitazon. Leki z tej grupy zwiększają wrażliwość docelowych tkanek (mięśni, tkanki tłuszczowej, wątroby) na insulinę, niższą syntezę lipidów w mięśniach i komórkach tłuszczowych. Tiazolidynodiony są selektywnymi agonistami receptora PPARγ (receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów). U ludzi receptory te znajdują się w "tkankach docelowych", które są niezbędne do działania insuliny: w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i wątrobie. Receptory jądrowe PPARγ regulują transkrypcję odpowiedzialnych za insulinę genów zaangażowanych w kontrolę produkcji, transportu i wykorzystania glukozy. Ponadto, geny wrażliwe na PPARγ są zaangażowane w metabolizm kwasów tłuszczowych.

Aby działanie tiazolidynodionów było skuteczne, konieczna jest obecność insuliny. Leki te zmniejszają oporność na insulinę w tkankach obwodowych i wątrobie, zwiększają konsumpcję glukozy zależnej od insuliny i zmniejszają uwalnianie glukozy z wątroby; obniżyć średnie poziomy triglicerydów, zwiększyć stężenie HDL i cholesterolu; zapobiegają hiperglikemii na czczo i po posiłku, a także na glikozylację hemoglobiny.

Inhibitory alfa glukozydazy (akarboza, miglitol) hamuje rozpad polioli i oligosacharydów, zmniejszając powstawanie i wchłanianie glukozy w jelicie, a tym samym zapobiegając rozwojowi hiperglikemii poposiłkowej. Niezmienione węglowodany przyjmowane z pokarmem wchodzą do niższych sekcji jelita cienkiego i grubego, natomiast wchłanianie monosacharydów wydłuża się do 3-4 godzin, w przeciwieństwie do środków hipoglikemizujących sulfonamidy, nie zwiększają one wydzielania insuliny i dlatego nie powodują hipoglikemii.

Istotną rolę w pozytywnym wpływie akarbozy na metabolizm glukozy należy do glukagonu-peptydu-1 (GLP-1), który jest syntetyzowany w jelicie (w przeciwieństwie do glukagonu zsyntetyzowanego przez komórki trzustki) i uwalniany do krwioobiegu w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu.

Wykazano, że długotrwała akarboza towarzyszy znacznemu zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowych o charakterze miażdżycowym. Inhibitory alfa-glukozydazy stosuje się w monoterapii lub w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi. Początkowa dawka wynosi 25-50 mg bezpośrednio przed posiłkiem lub podczas posiłku, a następnie może być stopniowo zwiększana (maksymalna dawka dobowa 600 mg).

Wskazaniami do powołania inhibitorów alfa-glukozydazy są cukrzyca typu 2 z nieskutecznością terapii dietetycznej (której przebieg musi wynosić co najmniej 6 miesięcy), a także cukrzyca typu 1 (w ramach terapii skojarzonej).

Preparaty z tej grupy mogą powodować objawy niestrawności wywołane upośledzonym trawieniem i wchłanianiem węglowodanów, które są metabolizowane w okrężnicy, tworząc kwasy tłuszczowe, dwutlenek węgla i wodór. Dlatego wyznaczenie inhibitorów alfa-glukozydazy wymaga ścisłego przestrzegania diety o ograniczonej zawartości węglowodanów złożonych, w tym sacharoza.

Acarbose można łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Neomycyna i kolestiramina nasilają działanie akarbozy, zwiększając częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych z przewodu pokarmowego. W połączeniu z lekami zobojętniającymi kwas solny, adsorbentami i enzymami, które poprawiają proces trawienia, zmniejsza się skuteczność akarbozy.

Tak więc grupa środków hipoglikemicznych obejmuje wiele skutecznych leków. Mają odmienny mechanizm działania, różnią się parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Znajomość tych cech pozwala lekarzowi na najbardziej indywidualny i prawidłowy wybór terapii.

Ametov A.S. Regulacja wydzielania insuliny w prawidłowej i cukrzycy typu 2: rola inkretynów // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Podwójny praktyczny efekt akarbozy - inhibitor alfa-glukozydazy // Farmateka.- 2004.- № 5, str. 39-43.

Podstawowa i kliniczna farmakologia / wyd. B. G. Katstsunga-1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Rola i miejsce Avandia w zapobieganiu cukrzycy typu 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Leczenie cukrzycy typu 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tabletki do leczenia cukrzycy typu 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologia kliniczna Goodman and Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, wyd. J. Hardman i L. Limberd. Per. z języka angielskiego.- M.: Praktika, 2006.- str. 1305-1310.

Dr Mashkovsky Leki: w 2 t. - 14 wyd. - M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Dr Mashkovsky Narkotyki XX wieku. 1998- s. 72, 73.

Mikhailov I.B. Poradnik lekarza dotyczący farmakologii klinicznej: poradnik dla lekarzy - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformina jest jedynym biguanidem z szerokim zakresem działań zalecanych przez IDF jako lek pierwszego rzędu z wyboru / BC. - 2006. T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racjonalna farmakoterapia chorób układu hormonalnego i metabolizmu: Hands. dla praktyków / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i inni; w sumie ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006. - s. 40-59.- (Racjonalna farmakoterapia: przewodnik dla praktyków, V. 12).

Rejestr produktów leczniczych Rosji Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Tom. 5- pp. 72-76.

Farmakologia z formułą: podręcznik dla medycznych i farmaceutycznych szkół i uczelni / Wyd. V.M. Vinogradov, wyd. 4, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- str. 693-697.

Federalne wytyczne dotyczące stosowania leków (system formularyzacji) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- str. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologia: Podręcznik - 7. ed., pererab. i dodatkowe..- M.: Geotar-Med, 2002.- str. 433-443.