Doustne środki hipoglikemizujące

Hipoglikemia

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Leki hipoglikemiczne lub przeciwcukrzycowe to leki obniżające poziom glukozy we krwi i stosowane w leczeniu cukrzycy.

Wraz z insuliną, której preparaty są odpowiednie tylko do podawania pozajelitowego, istnieje wiele syntetycznych związków, które mają działanie hipoglikemiczne i są skuteczne, gdy są przyjmowane doustnie. Leki te mają główne zastosowanie w cukrzycy typu 2.

Doustne środki hipoglikemiczne (hipoglikemiczne) są klasyfikowane zgodnie z głównym mechanizmem działania hipoglikemicznego:

Leki zwiększające wydzielanie insuliny:

- pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, glicydon, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, chlorpropamid);

- meglitynidy (nateglinid, repaglinid).

Leki, głównie zwiększające wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę (sensybilizatory):

- biguanidy (buformina, metformina, fenformina);

- tiazolidynodiony (pioglitazon, rozyglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon).

Leki, które zakłócają wchłanianie węglowodanów w jelitach:

- inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol).

Właściwości hipoglikemiczne pochodnych sulfonylomocznika zostały przypadkowo odkryte. Zdolność związków tej grupy do wywoływania efektu hipoglikemii odkryto w latach 50. XX w., Kiedy zaobserwowano spadek stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących preparaty przeciwbakteryjne sulfanilamidowe stosowane w leczeniu chorób zakaźnych. W tym względzie rozpoczęto poszukiwania pochodnych sulfonamidowych o wyraźnym działaniu hipoglikemicznym i przeprowadzono syntezę pierwszych pochodnych sulfonylomocznika, które można zastosować w leczeniu cukrzycy. Pierwszymi takimi lekami były karbutamid (Niemcy, 1955) i tolbutamid (USA, 1956). W tym samym czasie pochodne sulfonylomocznika zaczęto stosować w praktyce klinicznej. W latach 60-70 XX wiek. Pojawiły się preparaty sulfonylomocznika II generacji. Pierwszy przedstawiciel pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji - glibenklamid - zaczął być stosowany w leczeniu cukrzycy w 1969 r., W 1970 r. Zaczął stosować glibornurid, od 1972 r. - glipizyd. Niemal równocześnie pojawił się gliklazyd i glikwidon.

W 1997 r. Repaglinid (grupa meglitynidów) był dopuszczony do leczenia cukrzycy.

Historia stosowania biguanidów sięga średniowiecza, kiedy roślina Galega officinalis (francuska lilia) została użyta do leczenia cukrzycy. Na początku XIX w. Galimina alkaloidu (izoamyleneguanidyna) została wyizolowana z tej rośliny, ale w czystej postaci okazała się bardzo toksyczna. W latach 1918-1920 Opracowano pierwsze leki - pochodne guanidyny - biguanidy. Następnie, dzięki odkryciu insuliny, próby leczenia cukrzycy z biguanidami zanikły na dalszy plan. Biguanidy (fenformina, buformina, metformina) zostały wprowadzone do praktyki klinicznej dopiero w latach 1957-1958. po pochodnych sulfonylomocznika pierwszej generacji. Pierwszym lekiem z tej grupy jest fenformina (ze względu na wyraźny efekt uboczny - rozwój kwasicy mleczanowej - był nieczynny). Buformin, który ma stosunkowo słaby efekt hipoglikemii i potencjalne niebezpieczeństwo kwasicy mleczanowej, również został przerwany. Obecnie tylko metformina jest używana z grupy biguanidów.

Tiazolidynodiony (glitazony) weszły również do praktyki klinicznej w 1997 r. Tritlitazon był pierwszym lekiem zatwierdzonym do stosowania jako środek hipoglikemizujący, ale w 2000 r. Jego stosowanie było zabronione z powodu jego wysokiej hepatotoksyczności. Do tej pory w tej grupie stosowano dwa leki - pioglitazon i rozyglitazon.

Działanie pochodne sulfonylomocznika związany głównie ze stymulacją komórek beta trzustki, któremu towarzyszy mobilizacja i zwiększone uwalnianie endogennej insuliny. Głównym warunkiem manifestacji ich działania jest obecność funkcjonalnie aktywnych komórek beta w trzustce. Na błonie komórek beta pochodne sulfonylomocznika są związane z określonymi receptorami związanymi z zależnymi od ATP kanałami potasowymi. Gen klonenu receptora sulfonylomocznika jest klonowany. Stwierdzono, że klasyczny sulfonylomocznik o wysokim powinowactwie (SUR-1) jest białkiem o masie cząsteczkowej 177 kDa. W przeciwieństwie do innych pochodnych sulfonylomocznika, glimepiryd wiąże się z innym białkiem skoniugowanym z zależnymi od ATP kanałami potasowymi i ma masę cząsteczkową 65 kDa (SUR-X). Ponadto kanał K 6.2 zawiera podjednostkę wewnątrzbłonową Kir 6.2 (białko o masie cząsteczkowej 43 kDa), która jest odpowiedzialna za transport jonów potasu. Uważa się, że w wyniku tej interakcji następuje "zamknięcie" kanałów potasowych komórek beta. Zwiększenie stężenia jonów K + wewnątrz komórki przyczynia się do depolaryzacji błony, otwarcia zależnych od potencjału kanałów Ca2 + i zwiększenia wewnątrzkomórkowej zawartości jonów wapnia. Rezultatem jest uwalnianie insuliny z komórek beta.

Przy długotrwałym leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika zanika ich początkowy efekt stymulujący wydzielanie insuliny. Uważa się, że jest to spowodowane zmniejszeniem liczby receptorów w komórkach beta. Po przerwie w leczeniu przywrócona zostaje reakcja komórek beta na przyjmowanie leków w tej grupie.

Niektóre leki sulfonylomocznikowe mają również działanie pozatrzustkowe. Działanie pozatrzustkowe nie ma dużego znaczenia klinicznego, obejmują one zwiększenie wrażliwości tkanek zależnych od insuliny na endogenną insulinę i zmniejszenie tworzenia się glukozy w wątrobie. Mechanizm rozwoju tych działań wynika z faktu, że leki te (szczególnie glimepiryd) zwiększają liczbę wrażliwych na insulinę receptorów na komórkach docelowych, poprawiają interakcje insulin-receptor, przywracają transdukcję sygnału poreceptorowego.

Ponadto istnieją dowody na to, że pochodne sulfonylomocznika stymulują uwalnianie somatostatyny i tym samym hamują wydzielanie glukagonu.

Generowanie I: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, chlorpropamid.

II pokolenie: glibenklamid, glizoksepid, gli-geruril, glikwidon, gliklazyd, glipizyd.

III pokolenie: glimepiryd.

Obecnie w Rosji preparaty sulfonylomocznikowe I generacji praktycznie nie są używane.

Główną różnicą między lekami drugiej generacji i pochodnymi sulfonylomocznika pierwszej generacji jest ich większa aktywność (50-100 razy), co pozwala na stosowanie ich w mniejszych dawkach, a zatem zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Poszczególni przedstawiciele hipoglikemicznych pochodnych sulfonylomocznika pierwszej i drugiej generacji różnią się aktywnością i tolerancją. Tak więc, dzienna dawka leków pierwszej generacji - odpowiednio tolbutamid i chlorpropamid - 2 i 0,75 g; i preparaty II generacji - glibenklamid - 0,02 g; glikvdropon - 0,06-0,12 g. Preparaty drugiej generacji są zwykle lepiej tolerowane przez pacjentów.

Leki sulfonylomocznika mają różną ostrość i czas działania, co decyduje o wyborze leków na wizytę. Najbardziej wyraźny efekt hipoglikemiczny wszystkich pochodnych sulfonylomocznika ma glibenklamid. Jest on używany jako punkt odniesienia do oceny hipoglikemicznego działania nowo zsyntetyzowanych leków. Silne hipoglikemiczne działanie glibenklamidu wynika z faktu, że ma on największe powinowactwo do zależnych od ATP kanałów potasowych trzustkowych komórek beta. Obecnie glibenklamid jest produkowany zarówno w postaci tradycyjnej postaci dawkowania, jak i w postaci zmikronizowanej - specjalnie zgnieciona forma glibenklamidu, która zapewnia optymalny profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny z powodu szybkiej i całkowitej absorpcji (biodostępność około 100%) i umożliwiając stosowanie mniejsze dawki.

Gliklazyd jest drugim najczęściej podawanym doustnym lekiem hipoglikemicznym po glibenklamidzie. Oprócz tego, że gliklazyd ma działanie hipoglikemiczne, poprawia parametry hematologiczne, reologiczne właściwości krwi i ma pozytywny wpływ na układ hemostazy i mikrokrążenia; zapobiega rozwojowi mikrokrążenia, w tym uszkodzenie siatkówki; hamuje agregację płytek, znacznie zwiększa względny wskaźnik dezagregacji, zwiększa aktywność heparyny i fibrynolityczną, zwiększa tolerancję na heparynę, a także wykazuje właściwości przeciwutleniające.

Glikvidon jest lekiem, który można przepisać pacjentom z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek, ponieważ tylko 5% metabolitów wydalanych jest przez nerki, pozostałe (95%) przez jelita.

Glipizid ma wyraźny wpływ, jest minimalny pod względem reakcji hipoglikemicznych, ponieważ nie kumuluje się i nie ma aktywnych metabolitów.

Doustne leki przeciwcukrzycowe są głównymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2 (niezwiązanych z insuliną) i są zwykle przepisywane pacjentom w wieku powyżej 35 lat bez kwasicy ketonowej, niedoborom żywieniowym, powikłaniom lub współistniejącym chorobom wymagającym natychmiastowej insulinoterapii.

Leków sulfonylomocznikowych nie zaleca się pacjentom, którzy przy odpowiedniej diecie mają dzienne zapotrzebowanie na insulinę przekraczające 40 j. Ponadto, nie są przewidziane dla pacjentów z ostrą postacią cukrzycy (w niewydolności komórek beta wyrażonych), jeżeli śpiączki lub ketoza diabetyków wywiadzie hiperglikemię ponad 13,9 mmol / L (250 mg,%) i wysokimi cukromoczu czczo na tle diety.

Przeniesienie do leczenia pacjentów z pochodnymi sulfonylomocznika i cukrzycą stosujących insulinę jest możliwe, jeśli zaburzenia metabolizmu węglowodanów są kompensowane przy dawkach insuliny poniżej 40 j./dobę. Przy dawkach insuliny do 10 IU / dzień można natychmiast przejść na leczenie sulfonylomocznikiem.

Długotrwałe stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może powodować rozwój oporności, którą można przezwyciężyć poprzez terapię skojarzoną z preparatami insuliny. W cukrzycy typu 1, preparaty insuliny połączeniu sulfonylomocznikami jest możliwe zmniejszenie dziennego zapotrzebowania na insulinę i poprawia przebieg choroby, w tym spowalniania progresji retinopatii, który w pewnym stopniu jest skojarzony z sulfonylomoczników aktywność angioproteguoe (zwłaszcza II generacji). Istnieją jednak przesłanki wskazujące na ich potencjalne działanie miażdżycowe.

Ponadto pochodne sulfonylomocznika są połączone z insuliną (ta kombinacja jest uważana za odpowiednią, jeśli stan pacjenta nie poprawia się wraz z mianowaniem ponad 100 jm insuliny na dzień), czasami są one łączone z biguanidami i akarbozą.

Kiedy za pomocą sulfonamidów leki hipoglikemiczne należy uznać, że przeciwbakteryjne, sulfonamidy, antykoagulanty pośrednie fenylobutazon, salicylany, etionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid hamowania metabolizmu oraz wzrost wydajności (może hipoglikemii). W połączeniu pochodne sulfonylomocznika z diuretyki tiazydowe (. Hydrochlorotiazyd, itd.) Oraz antagonistów wapnia (. Nifedypina, diltiazem, itd.), W dużych dawkach występuje antagonizm - tiazydy zahamowania efektu pochodne sulfonylomocznika ze względu na otwarcie kanałów potasowych i CCL zakłócić przepływ jonów wapnia w komórkach beta trzustki gruczoły.

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają efekt i nietolerancję alkoholu, prawdopodobnie z powodu opóźnionego utleniania aldehydu octowego. Mogą wystąpić reakcje podobne do rzekomopodobnych.

Zaleca się przyjmowanie wszystkich hipoglikemizujących sulfonamidów na 1 godzinę przed posiłkiem, co przyczynia się do wyraźniejszego spadku glikemii po posiłku (po posiłku). W przypadku ciężkich objawów dyspeptycznych zaleca się stosowanie tych leków po posiłkach.

Działania niepożądane pochodne sulfonylomocznika, oprócz hipoglikemii są zaburzenia (w tym niestrawności, nudności, wymioty, biegunka), cholestatyczne żółtaczki, przyrost masy ciała, odwracalnego leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, i hemolitycznej, reakcje alergiczne (m.in. swędzenie, rumień, zapalenie skóry).

Nie zaleca się stosowania sulfonylomoczników w czasie ciąży, ponieważ większość z nich należy do klasy C przez FDA (Food and Drug Administration, USA), zamiast tego są przepisywane insulinoterapii.

Pacjenci w podeszłym wieku nie powinni stosować leków długo działających (glibenklamid) ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii. W tym wieku lepiej jest stosować pochodne o krótkim zasięgu - gliklazyd, glikwidon.

Meglitinidy - regulatory prandialne (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid jest pochodną kwasu benzoesowego. Pomimo różnicy w strukturze chemicznej pochodnych sulfonylomocznikowych, blokuje ona także zależne od ATP kanały potasowe w błonach funkcjonalnie czynnych komórek beta aparatu wysp trzustkowych, powoduje ich depolaryzację i otwieranie kanałów wapniowych, powodując w ten sposób wzrost insuliny. Odpowiedź insulinotropowa na przyjmowanie pokarmu rozwija się w ciągu 30 minut po podaniu i towarzyszy mu obniżenie poziomu glukozy we krwi podczas posiłku (stężenie insuliny nie zwiększa się między posiłkami). Podobnie jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika, głównym skutkiem ubocznym jest hipoglikemia. Należy zachować ostrożność, repaglinid jest przepisywany pacjentom z niewydolnością wątroby i / lub nerek.

Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny. W przeciwieństwie do innych doustnych środków hipoglikemizujących wpływ nateglinidu na wydzielanie insuliny jest szybszy, ale mniej trwały. Nateglinid stosuje się głównie w celu zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej w cukrzycy typu 2.

Biguanidy, które zaczęto stosować w leczeniu cukrzycy typu 2 w latach 70. XX wieku, nie stymulują wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. Ich działanie zależy głównie od zahamowania glukoneogenezy w wątrobie (w tym glikogenolizy) i wzrostu wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe. Hamują również inaktywację insuliny i poprawiają jej wiązanie z receptorami insuliny (zwiększa to wchłanianie glukozy i jej metabolizm).

Biguanidy (w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika) nie obniżają poziomu glukozy we krwi u zdrowych osób oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 po całonocnym poście, ale znacznie ograniczają jego wzrost po posiłku, nie powodując hipoglikemii.

Hipoglikemiczne biguanidy - metformina i inne - są również stosowane w cukrzycy typu 2. Oprócz działania obniżającego cukier, biguanidy o długotrwałym stosowaniu mają pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Leki z tej grupy hamowania lipogenezy (proces, w którym poziom glukozy i innych substancji, jest przekształcany w organizmie do kwasów tłuszczowych), aktywują lipolizę (proces trawienia lipidów, w szczególności zawartych w triglicerydy tłuszczu w ich skład kwasów tłuszczowych przez enzym lipazy), zmniejszenie apetytu, promowanie utrata masy ciała. W niektórych przypadkach ich zastosowaniu towarzyszy spadek zawartości triglicerydów, cholesterolu i LDL (oznaczanych na pusty żołądek) w surowicy krwi. W cukrzycy typu 2 zaburzenia metabolizmu węglowodanów łączy się z wyraźnymi zmianami w metabolizmie lipidów. Tak więc 85-90% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma zwiększoną masę ciała. Dlatego przy kombinacji nadwagi i cukrzycy typu 2 pokazano leki normalizujące metabolizm lipidów.

Wskazaniem do stosowania biguanidu jest cukrzyca typu 2 (szczególnie w przypadkach związanych z otyłością) z nieskutecznością terapii dietetycznej, a także z nieskutecznością leków sulfonylomocznikowych.

W przypadku braku insuliny efekt biguanidów nie występuje.

Biguanidy można stosować w połączeniu z insuliną w obecności oporności na nią. Połączenie tych leków z pochodnymi sulfonamidów wskazane jest w przypadkach, gdy te ostatnie nie zapewniają całkowitej korekty zaburzeń metabolicznych. Biguanidy mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej), co ogranicza stosowanie leków w tej grupie.

Biguanidy są przeciwwskazane w obecności mleczanowa i skłonności do nich (spowodować gromadzenie się mleczanu i amplifikacji) w warunkach, w których (w tym niedotlenienie mięśnia sercowego i niewydolność oddechowa, ostrej fazie zawału serca, ostrą niewydolnością naczyniowo-mózgową, anemia) i innych.

Efekty uboczne biguanidy obserwowano częściej niż sulfonylomoczniki (20% w porównaniu z 4%), przede wszystkim to niepożądane ze strony przewodu pokarmowego :. metaliczny posmak w jamie ustnej, niestrawność itp przeciwieństwie sulfonylomocznika, hipoglikemia przy stosowaniu biguanidy (na przykład metformina a) występuje bardzo rzadko.

Kwasica mleczanowa, która pojawia się czasami podczas przyjmowania metforminy, jest uważana za poważne powikłanie, dlatego nie należy przepisywać metforminy w przypadku niewydolności nerek i stanów predysponujących do jej rozwoju - upośledzenia czynności nerek i (lub) wątroby, niewydolności serca i patologii płuc.

Biguanidy, nie należy podawać jednocześnie z cymetydyna, gdyż konkurują one ze sobą w procesie rurowym wydzielania w nerce, co może prowadzić do akumulacji biguanidy ponadto zmniejsza biguanidy cymetydyna biotransformacji w wątrobie.

Połączenie glibenklamidu (pochodnej sulfonylomocznika drugiej generacji) i metforminy (biguanidu) optymalnie łączy ich właściwości, pozwalając osiągnąć pożądany efekt hipoglikemiczny przy niższej dawce każdego z leków i zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Od 1997 r. Obejmuje praktykę kliniczną tiazolidynodiony (glitazony), Struktura chemiczna oparta jest na pierścieniu tiazolidynowym. Ta nowa grupa leków przeciwcukrzycowych obejmuje pioglitazon i rozyglitazon. Leki z tej grupy zwiększają wrażliwość docelowych tkanek (mięśni, tkanki tłuszczowej, wątroby) na insulinę, niższą syntezę lipidów w mięśniach i komórkach tłuszczowych. Tiazolidynodiony są selektywnymi agonistami receptora PPARγ (receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów). U ludzi receptory te znajdują się w "tkankach docelowych", które są niezbędne do działania insuliny: w tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i wątrobie. Receptory jądrowe PPARγ regulują transkrypcję odpowiedzialnych za insulinę genów zaangażowanych w kontrolę produkcji, transportu i wykorzystania glukozy. Ponadto, geny wrażliwe na PPARγ są zaangażowane w metabolizm kwasów tłuszczowych.

Aby działanie tiazolidynodionów było skuteczne, konieczna jest obecność insuliny. Leki te zmniejszają oporność na insulinę w tkankach obwodowych i wątrobie, zwiększają konsumpcję glukozy zależnej od insuliny i zmniejszają uwalnianie glukozy z wątroby; obniżyć średnie poziomy triglicerydów, zwiększyć stężenie HDL i cholesterolu; zapobiegają hiperglikemii na czczo i po posiłku, a także na glikozylację hemoglobiny.

Inhibitory alfa glukozydazy (akarboza, miglitol) hamuje rozpad polioli i oligosacharydów, zmniejszając powstawanie i wchłanianie glukozy w jelicie, a tym samym zapobiegając rozwojowi hiperglikemii poposiłkowej. Niezmienione węglowodany przyjmowane z pokarmem wchodzą do niższych sekcji jelita cienkiego i grubego, natomiast wchłanianie monosacharydów wydłuża się do 3-4 godzin, w przeciwieństwie do środków hipoglikemizujących sulfonamidy, nie zwiększają one wydzielania insuliny i dlatego nie powodują hipoglikemii.

Istotną rolę w pozytywnym wpływie akarbozy na metabolizm glukozy należy do glukagonu-peptydu-1 (GLP-1), który jest syntetyzowany w jelicie (w przeciwieństwie do glukagonu zsyntetyzowanego przez komórki trzustki) i uwalniany do krwioobiegu w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu.

Wykazano, że długotrwała akarboza towarzyszy znacznemu zmniejszeniu ryzyka wystąpienia powikłań sercowych o charakterze miażdżycowym. Inhibitory alfa-glukozydazy stosuje się w monoterapii lub w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi. Początkowa dawka wynosi 25-50 mg bezpośrednio przed posiłkiem lub podczas posiłku, a następnie może być stopniowo zwiększana (maksymalna dawka dobowa 600 mg).

Wskazaniami do powołania inhibitorów alfa-glukozydazy są cukrzyca typu 2 z nieskutecznością terapii dietetycznej (której przebieg musi wynosić co najmniej 6 miesięcy), a także cukrzyca typu 1 (w ramach terapii skojarzonej).

Preparaty z tej grupy mogą powodować objawy niestrawności wywołane upośledzonym trawieniem i wchłanianiem węglowodanów, które są metabolizowane w okrężnicy, tworząc kwasy tłuszczowe, dwutlenek węgla i wodór. Dlatego wyznaczenie inhibitorów alfa-glukozydazy wymaga ścisłego przestrzegania diety o ograniczonej zawartości węglowodanów złożonych, w tym sacharoza.

Acarbose można łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Neomycyna i kolestiramina nasilają działanie akarbozy, zwiększając częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych z przewodu pokarmowego. W połączeniu z lekami zobojętniającymi kwas solny, adsorbentami i enzymami, które poprawiają proces trawienia, zmniejsza się skuteczność akarbozy.

Tak więc grupa środków hipoglikemicznych obejmuje wiele skutecznych leków. Mają odmienny mechanizm działania, różnią się parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Znajomość tych cech pozwala lekarzowi na najbardziej indywidualny i prawidłowy wybór terapii.

Ametov A.S. Regulacja wydzielania insuliny w prawidłowej i cukrzycy typu 2: rola inkretynów // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Podwójny praktyczny efekt akarbozy - inhibitor alfa-glukozydazy // Farmateka.- 2004.- № 5, str. 39-43.

Podstawowa i kliniczna farmakologia / wyd. B. G. Katstsunga-1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Rola i miejsce Avandia w zapobieganiu cukrzycy typu 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Leczenie cukrzycy typu 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tabletki do leczenia cukrzycy typu 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologia kliniczna Goodman and Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, wyd. J. Hardman i L. Limberd. Per. z języka angielskiego.- M.: Praktika, 2006.- str. 1305-1310.

Dr Mashkovsky Leki: w 2 t. - 14 wyd. - M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Dr Mashkovsky Narkotyki XX wieku. 1998- s. 72, 73.

Mikhailov I.B. Poradnik lekarza dotyczący farmakologii klinicznej: poradnik dla lekarzy - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformina jest jedynym biguanidem z szerokim zakresem działań zalecanych przez IDF jako lek pierwszego rzędu z wyboru / BC. - 2006. T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racjonalna farmakoterapia chorób układu hormonalnego i metabolizmu: Hands. dla praktyków / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i inni; w sumie ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006. - s. 40-59.- (Racjonalna farmakoterapia: przewodnik dla praktyków, V. 12).

Rejestr produktów leczniczych Rosji Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Tom. 5- pp. 72-76.

Farmakologia z formułą: podręcznik dla medycznych i farmaceutycznych szkół i uczelni / Wyd. V.M. Vinogradov, wyd. 4, Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- str. 693-697.

Federalne wytyczne dotyczące stosowania leków (system formularyzacji) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- str. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologia: Podręcznik - 7. ed., pererab. i dodatkowe..- M.: Geotar-Med, 2002.- str. 433-443.

Grupa farmakologiczna - synteza hipoglikemiczna i inne środki

Przygotowania do podgrup są wykluczone. Włącz

Opis

Leki hipoglikemiczne lub przeciwcukrzycowe to leki obniżające poziom glukozy we krwi i stosowane w leczeniu cukrzycy.

Doustne środki hipoglikemiczne (hipoglikemiczne) można sklasyfikować w następujący sposób:

- pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, glicydon, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, chlorpropamid);

- meglitynidy (nateglinid, repaglinid);

- biguanidy (buformina, metformina, fenformina);

- tiazolidynodiony (pioglitazon, rozyglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol);

Właściwości hipoglikemiczne pochodnych sulfonylomocznika zostały przypadkowo odkryte. Zdolność związków tej grupy do wywoływania efektu hipoglikemicznego odkryto w latach 50., kiedy zaobserwowano spadek stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących preparaty przeciwbakteryjne sulfanilamidowe stosowane w leczeniu chorób zakaźnych. W tym względzie rozpoczęto poszukiwania pochodnych sulfonamidowych o wyraźnym działaniu hipoglikemicznym w latach pięćdziesiątych. Przeprowadzono syntezę pierwszych pochodnych sulfonylomocznika, które można zastosować w leczeniu cukrzycy. Pierwszymi takimi lekami były karbutamid (Niemcy, 1955) i tolbutamid (USA, 1956). Na początku lat 50. te pochodne sulfonylomocznika zaczęto stosować w praktyce klinicznej. W latach 60-70 Pojawiły się preparaty sulfonylomocznika II generacji. Pierwszy przedstawiciel pochodnych sulfonylomocznika drugiej generacji - glibenklamid - zaczął być stosowany w leczeniu cukrzycy w 1969 r., W 1970 r. Zaczął stosować glibornurid, od 1972 r. - glipizyd. Niemal równocześnie pojawił się gliklazyd i glikwidon.

W 1997 r. Repaglinid (grupa meglitynidów) był dopuszczony do leczenia cukrzycy.

Tiazolidynodiony (glitazony) weszły do praktyki klinicznej w 1997 roku. Troglitazon był pierwszym lekiem dopuszczonym do stosowania jako środek hipoglikemizujący, ale jego stosowanie było zabronione w 2000 roku ze względu na jego wysoką hepatotoksyczność. Do tej pory w tej grupie stosowano dwa leki - pioglitazon i rozyglitazon.

Ponadto istnieją dowody na to, że primer sulfonylomocznika stymuluje uwalnianie somatostatyny i tym samym hamuje wydzielanie glukagonu.

Generowanie I: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, chlorpropamid.

II pokolenie: glibenklamid, glizoksepid, gli-geruril, glikwidon, gliklazyd, glipizyd.

III pokolenie: glimepiryd.

Obecnie w Rosji preparaty sulfonylomocznikowe I generacji praktycznie nie są używane.

Główną różnicą między drugą generacją leków pochodnych sulfonylomocznika pierwszej generacji jest większa aktywność (50-100 razy), co pozwala na stosowanie ich w mniejszych dawkach, a zatem zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych. Poszczególni przedstawiciele hipoglikemicznych pochodnych sulfonylomocznika pierwszej i drugiej generacji różnią się aktywnością i tolerancją. Tak więc, dzienna dawka leków pierwszej generacji - odpowiednio tolbutamid i chlorpropamid - 2 i 0,75 g oraz leki drugiej generacji - glibenklamid - 0,02 g; glikvdropon - 0,06-0,12 g. Preparaty drugiej generacji są zwykle lepiej tolerowane przez pacjentów.

Glikvidon jest lekiem, który można przepisać pacjentom z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek, ponieważ tylko 5% metabolitów wydalanych jest przez nerki, pozostałe (95%) przez jelita.

Glipizid ma wyraźny wpływ, jest minimalny pod względem reakcji hipoglikemicznych, ponieważ nie kumuluje się i nie ma aktywnych metabolitów.

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają efekt i nietolerancję alkoholu, prawdopodobnie z powodu opóźnionego utleniania aldehydu octowego. Mogą wystąpić reakcje podobne do rzekomopodobnych.

Nie zaleca się stosowania sulfonylomoczników w czasie ciąży, ponieważ większość z nich należy do klasy C w ramach FDA (Food and Drug Administration), zamiast tego zaleca się stosowanie insulinoterapii.

Meglitinidy - regulatory prandialne (repaglinid, nateglinid).

Biguanidy, które zaczęto stosować w leczeniu cukrzycy typu 2 w latach 70., nie stymulują wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. Ich działanie zależy głównie od zahamowania glukoneogenezy w wątrobie (w tym glikogenolizy) i wzrostu wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe. Hamują również inaktywację insuliny i poprawiają jej wiązanie z receptorami insuliny (zwiększa to wchłanianie glukozy i jej metabolizm).

W przypadku braku insuliny efekt biguanidów nie występuje.

Obecnie pojawiła się całkowicie nowa klasa środków hipoglikemicznych - mimetyki inkretyn. Inkretyny są hormonami wydzielanymi przez niektóre rodzaje komórek jelita cienkiego w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu i stymulują wydzielanie insuliny. Wyizolowano dwa hormony, polipeptyd glukagonopodobny (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (HIP).

Do mimetyków inkretyn należą 2 grupy leków:

- substancje naśladujące działanie GLP-1 są analogami GLP-1 (liraglutyd, eksenatyd, liksysenatyd);

- substancje przedłużające działanie endogennego GLP-1 ze względu na blokadę dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) - enzym niszczący inhibitory GLP-1 - DPP-4 (sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna, alogliptyna).

Doustne leki hipoglikemiczne: lista, zasada ich działania

Leczenie cukrzycy typu 1 i 2 charakteryzuje się znacznymi różnicami. W cukrzycy typu 2 funkcja syntetyzowania insuliny zostaje zachowana, ale jest produkowana w mniejszej ilości. W tym samym czasie komórki tkanki stają się mniej podatne na hormon. Skorygowanie tych naruszeń pozwoliło na skuteczne opanowanie doustnych leków hipoglikemicznych.

Rodzaje doustnych leków hipoglikemicznych

Leki hipoglikemiczne są wytwarzane bardzo często, różnią się pochodzeniem i formułą chemiczną. Istnieją takie grupy doustnych środków hipoglikemizujących:

pochodne sulfonylomocznika;
glinidy;
biguanidy;
tiazolidynodion;
inhibitory a-glukozydazy;
inkretyny.

Ponadto ostatnio zsyntetyzowano nową grupę leków obniżających stężenie glukozy - są to pochodne inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2).

Pochodne biguanidu

Obecnie używany jest tylko jeden biguanid. metformina. W rzeczywistości lek ten nie wpływa na syntezę insuliny i dlatego będzie absolutnie nieskuteczny, jeśli insulina w ogóle nie zostanie zsyntetyzowana. Lek osiąga efekt terapeutyczny poprzez wzrost wykorzystania glukozy, poprawę transportu przez błony komórkowe, a także spadek stężenia glukozy we krwi.

Ponadto lek ma działanie anorektyczne, ponieważ może być stosowany w leczeniu otyłości pod nadzorem lekarza. Nawiasem mówiąc, niektóre "cudowne pigułki" na odchudzanie zawierają tę substancję, podczas gdy pozbawiony skrupułów producent może nie określać jej w składzie. Używanie takich leków może być naprawdę niebezpieczne dla zdrowia. Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym przepisanym przez lekarza, biorąc pod uwagę wskazania i przeciwwskazania.

Przeciwwskazania do stosowania biguanidów:

Cukrzyca typu 1;
Kwasica ketonowa;
Niewydolność nerek;
Niewydolność serca;
Upośledzona funkcja wątroby;
Niewydolność oddechowa spowodowana chorobą płuc;
Zaawansowany wiek.

Jeśli kobieta przyjmująca metforminę zajdzie w ciążę, powinna przerwać stosowanie tego leku. Zastosowanie metforminy będzie możliwe dopiero po zaprzestaniu karmienia piersią.

Pochodne pochodnych mocznika

Bardzo często w leczeniu cukrzycy typu 2 stosuje się pochodne sulfonylomocznika. Istnieją trzy generacje leków sulfonylomocznikowych:

Pierwsza generacja: tolbutamid, tolazamid, chlorpropamid.
Druga generacja: glibenklamid, glizoksepid, glikwidon, glipizyd.
Trzecie pokolenie: glimepiryd.

Przygotowania pierwszej generacji faktycznie straciły na znaczeniu i dlatego obecnie praktycznie nie są używane. Przygotowania drugiej i trzeciej generacji są kilkadziesiąt razy bardziej aktywne niż preparaty pierwszej generacji. Ponadto prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania bardziej nowoczesnych leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika jest znacznie mniejsze. Pierwszy lek drugiej generacji glibenklamid, który jest z powodzeniem stosowany teraz.

Leki sulfonylomocznikowe mają różny stopień nasilenia działania i czasu działania. Wśród nich glibenklamid ma najbardziej wyraźny efekt hipoglikemiczny. Być może jest to najbardziej popularny przedstawiciel wśród leków sulfonylomocznikowych. Drugim najczęstszym jest gliklazyd. Ten lek ma nie tylko działanie hipoglikemiczne, ale ma również pozytywny wpływ na reologiczne właściwości krwi, jak również mikrokrążenie.

Pochodne sulfonylomocznika stymulują wydzielanie insuliny i jej uwalnianie z komórek beta, a także przywracają wrażliwość tych komórek na glikemię.

Funkcje użytkowania:

Nieskuteczne ze znaczną utratą komórek beta trzustki u pacjenta;
U niektórych pacjentów z nieznanych przyczyn nie ma działania przeciwcukrzycowego;
Skuteczny tylko w przypadku diety;
Musi być zabrany pół godziny przed posiłkiem.

Głównymi przeciwwskazaniami do stosowania pochodnych sulfonylomocznika są cukrzyca typu 1, stan kwasicy ketonowej, ciąża i laktacja, poważne operacje.

Inhibitory alfa glukozydazy

Ta grupa jest reprezentowana przez narkotyki akarboza i miglitol. Zmniejszają wchłanianie w jelitach większości węglowodanów (maltoza, sacharoza, skrobia). W rezultacie ostrzeżenie o rozwoju hiperglikemii. Zastosowanie inhibitorów alfa-glukozydazy może powodować różnego rodzaju objawy niestrawności (wzdęcia, biegunki) z powodu naruszenia procesów trawienia, a także wchłaniania węglowodanów. Aby uniknąć niepożądanych skutków ze strony przewodu pokarmowego, leczenie rozpoczyna się od małych dawek, stopniowo je zwiększając. Tabletkę należy przyjmować z posiłkiem. Ponadto ważne jest przestrzeganie diety i ograniczenie spożycia złożonych węglowodanów.

W przypadku objawów niestrawności nie można uciec się do stosowania preparatów enzymatycznych, leków zobojętniających kwas, sorbentów. To, oczywiście, poprawia trawienie, eliminuje wzdęcia i biegunkę, ale skuteczność inhibitora alfa-glukozydazy zauważalnie spada.

Akarboza jest jedynym środkiem doustnym, który może być stosowany w złożonym leczeniu cukrzycy insulinozależnej. Ponadto, zgodnie z nowoczesnymi badaniami, leczeniu akarbozą towarzyszy zmniejszenie progresji miażdżycy naczyń i zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowych w przebiegu miażdżycy.

Przeciwwskazania do stosowania inhibitorów alfa-glukozydazy:

Nieswoiste zapalenie jelit;
Marskość wątroby;
Owrzodzenia jelitowe;
Ograniczenia jelitowe;
Przewlekła niewydolność nerek;
Ciąża i laktacja.

Pochodne tiazolidynodionu (glitazony)

Przedstawiciele tej grupy tabletek pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. Działanie tej grupy leków wynika ze zwiększonej wrażliwości tkanek docelowych na działanie insuliny, zwiększając w ten sposób wykorzystanie glukozy. Glitazony nie wpływają na syntezę insuliny przez komórki beta. Działanie hipoglikemiczne tiazolidynodionów zaczyna się pojawiać po miesiącu, a pełne działanie może trwać nawet trzy miesiące.

Według danych z badań, glitazony poprawiają metabolizm lipidów, a także obniżają poziom pewnych czynników, które odgrywają rolę w zmianach naczyniowych miażdżycy. Prowadzone są szeroko zakrojone badania mające na celu ustalenie, czy glitazony można stosować w celu zapobiegania cukrzycy typu 2 i zmniejszenia częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych.

Jednakże, tiazolidynodiony mają działanie uboczne: wzrost masy ciała i pewne ryzyko niewydolności serca.

Tiazolidynodiony zaleca się stosować razem z biguanidami, preparatami sulfonylomocznikowymi, insuliną.

Pochodne glinidowe

Przedstawicielami tej grupy są Repaglinide (Novonorm) i nateglinid (starlix). Są to leki krótkodziałające, które stymulują wydzielanie insuliny, co pozwala utrzymać poziom glukozy pod kontrolą po posiłkach. W ciężkiej hiperglikemii na czczo, glinidy są nieskuteczne.

Efekt insulinotropowy rozwija się dość szybko podczas zażywania glinidy. Tak więc wytwarzanie insuliny następuje dwadzieścia minut po zażyciu tabletek Novonorm i pięć do siedmiu minut po zażyciu leku Starlix.

Wśród skutków ubocznych - przyrost masy ciała, a także zmniejszenie skuteczności leku przy długotrwałym stosowaniu.

Przeciwwskazania obejmują następujące warunki:

Cukrzyca insulinozależna;
Nerek, niewydolność wątroby;
Ciąża i laktacja.

Incretin

Jest to nowa klasa leków hipoglikemizujących, które obejmują pochodne inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) i pochodne agonistów peptydu-1 podobnego do glukogonu (GLP-1). Inkretyny to hormony uwalniane z jelit podczas jedzenia. Pobudzają wydzielanie insuliny, a główną rolę w tym procesie odgrywają glukoagonopodobny peptyd insulinotropowy (HIP) i glukogonopodobny (GLP-1). Dzieje się to w zdrowym ciele. U chorego z cukrzycą typu 2 zmniejsza się wydzielanie inkretyn, a wydzielanie insuliny zmniejsza się odpowiednio.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) są w zasadzie aktywatorami GLP-1 i HIP. Pod wpływem inhibitorów DPP-4 zwiększa się czas działania inkretyn. Reprezentantem inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 jest sitagliptyna, która jest wytwarzana pod nazwą handlową Januvia.

Januvia stymuluje wydzielanie insuliny, a także hamuje wydzielanie hormonu glukagonu. Dzieje się tak tylko w warunkach hiperglikemii. Przy prawidłowym stężeniu glukozy powyższe mechanizmy nie są uwzględnione, pomaga to uniknąć hipoglikemii, co ma miejsce w leczeniu hipoglikemicznych leków innych grup. Wyprodukowałem Januvię w formie tabletek.

Ale pochodne agonisty GLP-1 (Victose, Lixumium) są wytwarzane w postaci roztworów do podawania podskórnego, co oczywiście jest mniej wygodne niż stosowanie tabletek.

SGLT2 Pochodne inhibitorów

Pochodne inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) to najnowsza grupa leków hipoglikemizujących. Jej przedstawiciele dapagliflozin i canagliflozin zostały zatwierdzone przez FDA odpowiednio w 2012 i 2013 roku. Mechanizm działania tych tabletek opiera się na hamowaniu aktywności SGLT2 (kranotransporter sodu-glukozy typu 2).

SGLT2 jest głównym białkiem transportowym biorącym udział w reabsorpcji (reabsorpcji) glukozy z nerek do krwi. Leki hamujące SGLT2 obniżają stężenie glukozy we krwi poprzez zmniejszenie jej reabsorpcji nerek. Oznacza to, że leki stymulują uwalnianie glukozy z moczem.

Równoczesne skutki stosowania inhibitorów SGLT2 to obniżenie ciśnienia krwi, a także masy ciała. Wśród skutków ubocznych leków może rozwinąć się hipoglikemia, infekcje dróg moczowych.

Dapagliflozyna i kanagliflozyna są przeciwwskazane w cukrzycy insulinozależnej, kwasicy ketonowej, niewydolności nerek, ciąży.

To ważne! Ten sam lek wpływa inaczej na ludzi. Czasami nie można osiągnąć pożądanego efektu na tle terapii jednym lekiem. W takich przypadkach należy zastosować leczenie skojarzone kilkoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Taki schemat terapeutyczny pozwala pracować nad różnymi częściami choroby, zwiększyć wydzielanie insuliny, a także zmniejszyć oporność na insulinę tkankową.

Valery Grigorov, recenzent medyczny

7,579 łącznych wyświetleń, 3 wyświetlenia dzisiaj