Canagliflozin

• Powody

Canagliflozin

Treść

Łacińska nazwa [edycja]

Grupa farmakologiczna [edycja]

Hipoglikemiczny syntetyczny i inne środki

Charakterystyka substancji [edycja]

Canagliflozyna, hipoglikemiczny środek doustny, jest inhibitorem zależnego od sodu kotransportera glukozy typu 2 (SGLT2).

Farmakologia [edycja]

Działanie farmakologiczne - hipoglikemia.

Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone wchłanianie glukozy przez nerki, co może przyczyniać się do stałego wzrostu stężenia glukozy. SGLT2, wyrażany w bliższym kanale nerkowym, odpowiada za większość reabsorpcji glukozy ze światła kanalikowego.

Canagliflozin jest inhibitorem SGLT2. Hamując SGLT2, kangagloflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy (PPG), tym samym zwiększając wydalanie glukozy przez nerki, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu przy użyciu mechanizmu niezależnego od insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększone wydzielanie glukozy przez nerki, poprzez hamowanie SGLT2, również prowadzi do diurezy osmotycznej, działanie moczopędne prowadzi do zmniejszenia SBP; zwiększenie wydalania glukozy przez nerki prowadzi do utraty kalorii, aw rezultacie do spadku masy ciała.

W badaniach klinicznych, po jednorazowym i powtarzanym doustnym podaniu kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, PPG zmniejszyło się w sposób zależny od dawki, a wydalanie glukozy z nerki wzrosło. Początkowa wartość PPG wynosiła około 13 mmol / l, maksymalne zmniejszenie 24-godzinnej średniej PPG obserwowano przy stosowaniu cangliflozin w dawce 300 mg 1 raz dziennie i wahało się od 4 do 5 mmol / l, wskazując na niskie ryzyko hipoglikemii podczas leczenia. W trakcie badania klinicznego kanagliflozyny w dawkach 100 do 300 mg 1 raz dziennie u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 16 dni, spadek PPG i wzrost wydalania glukozy przez nerki był stały. Stężenie glukozy w osoczu krwi zmniejszyło się zależnie od dawki w pierwszym dniu stosowania, po którym nastąpił stały spadek stężenia glukozy w osoczu na czczo i po jedzeniu.

Stosowanie kanagliflozyny raz w dawce 300 mg przed przyjmowaniem mieszanych pokarmów przez pacjentów z cukrzycą typu 2 spowodowało opóźnienie wchłaniania glukozy w jelicie i zmniejszenie glikemii poposiłkowej poprzez mechanizmy nerek i nadnerczy.

W badaniach klinicznych stosowanie kanagliflozyny w monoterapii lub w połączeniu z terapią jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi doprowadziło do średniej zmiany glikemii na czczo od wartości wyjściowej w porównaniu z placebo z -1,2 do -1,9 mmol / l po zastosowaniu kanagliflozyny w dawce 100 mg i od -1,9 do -2,4 mmol / l w dawce 300 mg, odpowiednio. Efekt ten był bliski maksimum po pierwszym dniu leczenia i utrzymywał się przez cały okres leczenia.

W badaniach klinicznych nad stosowaniem kanagliflozyny w monoterapii lub w terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi, mierzono glikemię poposiłkową po przeprowadzeniu testu tolerancji glukozy przy standardowym śniadaniu mieszanym. Stosowanie kanagliflozyny powodowało średnie obniżenie poziomu glikemii poposiłkowej w porównaniu do wartości wyjściowej w odniesieniu do placebo z -1,5 do -2,7 mmol / l przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 100 mg i od -2,1 do -3,5 mmol / L - odpowiednio w dawce 300 mg, w związku ze zmniejszeniem stężenia glukozy przed posiłkiem i spadkiem wahań poziomu glikemii poposiłkowej.

Badania nad zastosowaniem kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 wskazują na poprawę funkcji komórek beta, zgodnie z modelem homeostazy dla funkcji komórek beta (ocena oceny homeostazy-2 modelu B, HOMA2-% B) oraz poprawę szybkości wydzielania insuliny podczas przeprowadzania testu tolerancji glukozy na mieszane śniadanie.

Farmakokinetyka kanagliflozyny u zdrowych ochotników jest podobna do farmakokinetyki kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po jednorazowym przyjęciu kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg przez zdrowych ochotników, kanefliflozyna jest szybko wchłaniana, C_max w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1-2 godzin (średnia T_max). Plazma C_max a AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki przy zastosowaniu kanaglifozyny w dawkach od 50 do 300 mg. Wygląda na skończone t_1/2 wyniosła 10,6 i 13,1 godziny z użyciem kanagliflozyny odpowiednio w dawkach 100 i 300 mg. Stan równowagi osiągnięto 4-5 dni po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną w dawce 100 lub 300 mg 1 raz dziennie.

Farmakokinetyka kanagliflozyny nie zależy od czasu, kumulacja w osoczu osiąga 36% po wielokrotnym podawaniu.

Średnia bezwzględna biodostępność kanagliflozyny wynosi około 65%. Spożywanie żywności o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jednak biorąc pod uwagę zdolność kanagliflozyny do zmniejszenia wzrostu glikemii poposiłkowej z powodu spowolnienia wchłaniania glukozy w jelicie, zaleca się przyjmowanie kanagliflozyny przed pierwszym posiłkiem.

Średni V_ss canaglyflozina po pojedynczej infuzji dożylnej u zdrowych ochotników wynosiła 119 litrów, co wskazuje na szeroki rozkład w tkankach. Kanagliflozyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99%), głównie z albuminą. Komunikacja z białkami nie zależała od stężenia kanagliflozyny w osoczu i nie uległa istotnej zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

O-glukuronidacja jest główną drogą metabolizmu kangagloflozyny. Glukuronidacja występuje głównie przy udziale UGT1A9 i UGT2B4 w dwóch nieaktywnych metabolitach O-glukuronidu. Metabolizm metabolizmu kanagliflozyny, w którym pośredniczy CYP3A4, jest minimalny (około 7%).

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 14 C zdrowych ochotników kanagliflozyny 41,5; 7 i 3,2% podanej radioaktywnej dawki wykryto w kale jako kangliflozynę, hydroksylowany metabolit i metabolit O-glukuronidu, odpowiednio. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny było znikome.

Około 33% podanej dawki promieniowania radioaktywnego wykryto w moczu, głównie w postaci metabolitów O-glukuronidu (30,5%). Mniej niż 1% dawki była wydalana przez nerki w postaci niezmienionej kanagliflozyny. Klirens nerkowy z kanagliflozyną w dawkach 100 i 300 mg zmieniał się od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozyna należy do leków o niskim klirensie, średni układowy klirens u zdrowych osób po wstępie wynosi około 192 ml / min.

Aplikacja [edycja]

Cukrzyca typu 2 u osób dorosłych jako metoda monoterapii lub jako część terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemizującymi, w tym insuliną.

Canagliflozin: Contraindications [edycja]

Nadwrażliwość, cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, ciężka niewydolność nerek, ciężka niewydolność wątroby, ciąża i karmienie piersią, dzieci poniżej 18 lat.

Stosowanie w czasie ciąży i laktacji [edycja]

Stosowanie kanagliflozyny jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Canagliflozin jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią.

Canagliflozin: Efekty uboczne [edycja]

Bardzo często (≥1 / 10); często (≥1 / 100, 2), pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci przyjmujący leki moczopędne lub leki oddziałujące z RAAS (na przykład inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny) lub pacjenci z niskim SBP. Przed rozpoczęciem leczenia kanagliflozyną u pacjentów z jedną lub większą liczbą powyższych cech należy ocenić i dostosować stan objętościowy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej należy monitorować po rozpoczęciu leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

Canagliflozin powoduje wzrost poziomu kreatyniny w surowicy i zmniejszenie poziomów eGFR. Pacjenci z hipowolemią mogą być bardziej podatni na te zmiany. Infuzję czynności nerek może wystąpić po rozpoczęciu leczenia cangagloflozin. U pacjentów z poziomem eGFR 2 zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

Canagliflozyna może powodować hiperkaliemię. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, przyjmujący leki wpływające na wydalanie potasu, takie jak leki moczopędne oszczędzające potas lub leki wpływające na RAAS, są narażeni na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci predysponowani do hiperkaliemii z powodu zażywania narkotyków lub z innych przyczyn medycznych wymagają okresowego monitorowania poziomu potasu w surowicy krwi po rozpoczęciu stosowania kanagliflozyny.

Infekcje grzybicze narządów płciowych

Kanagliflozyna zwiększa ryzyko rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Pacjenci z historią zakażeń grzybiczych narządów płciowych i mężczyzn, którzy nie byli obrzezani, są bardziej zagrożeni. Konieczna jest odpowiednia kontrola i leczenie.

W leczeniu kanagloflozyną obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości (na przykład uogólnionej pokrzywki), czasami ciężkiej; reakcje te zwykle występowały w ciągu kilku godzin lub kilku dni po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie kanagliflozyny, przepisać leczenie i kontrolować objawy przedmiotowe i podmiotowe tych reakcji do czasu ich ustąpienia.

U pacjentów, którzy otrzymywali kanagliflozynę, wystąpiło zwiększenie ryzyka złamania kości, które wystąpiło 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć czynniki prowadzące do zwiększonego ryzyka złamania.

Zwiększony LDL

W przypadku kanagliflozyny obserwowano zależny od dawki wzrost poziomu LDL. Po rozpoczęciu kanagliflozyny wymagane jest odpowiednie monitorowanie i leczenie.

Hipoglikemia z jednoczesnym stosowaniem insuliny i stymulantów sekrecji insuliny

Wiadomo, że insulina i środki pobudzające wydzielanie insuliny powodują hipoglikemię. Canagliflozin może zwiększać ryzyko hipoglikemii w połączeniu z insuliną lub lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny. Dlatego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii w połączeniu z kanagliflozyną, konieczne może być zastosowanie mniejszych dawek insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i mechanizmami

Nie ustalono, że kanagliflozyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii w przypadku kanagliflozyny jako dodatku do leczenia insuliną lub leków zwiększających jego wydzielanie, zwiększonego ryzyka niepożądanych reakcji związanych ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej (zawroty głowy) i pogorszenia zarządzać pojazdami i mechanizmami w rozwoju niepożądanych reakcji.

Warunki przechowywania [edycja]

W temperaturze nie wyższej niż 30 ° C Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nazwy handlowe [edycja]

Invokana: tabletki powlekane 100 i 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Działanie farmaceutyczne

Selektywnie hamuje kotransporter glukozy typu 2 sodu w kanaliku proksymalnym, który reguluje reabsorpcję glukozy, co prowadzi do glikozurii. Usunięcie glukozy z osocza krwi prowadzi do działania moczopędnego, co powoduje zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie masy ciała jest spowodowane utratą kalorii spowodowaną spadkiem stężenia glukozy w osoczu.

Farmakokinetyka

Po spożyciu do 65% wchłania się w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1-2 godzin. Komunikacja z białkami osocza wynosi 99%.

Metabolizm w wątrobie.

Okres półtrwania wynosi 10-13 godzin. Eliminacja przez nerki.

Wskazania

Jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 jako leku do monoterapii lub jako część leczenia skojarzonego z insuliną i innymi lekami hipoglikemizującymi.

Przeciwwskazania

Cukrzyca typu I, niewydolność nerek i wątroby ciężka, kwasica ketonowa, indywidualna nietolerancja, dzieci poniżej 18 roku życia.

Dawkowanie

Wewnątrz, przed śniadaniem, 100-300 mg 1 raz dziennie.

Najwyższa dawka dobowa: 300 mg.

Najwyższa pojedyncza dawka: 300 mg.

Skutki uboczne

Centralny i obwodowy układ nerwowy: zawroty głowy, astenia, omdlenia, dezorientacja.

Układ sercowo-naczyniowy: niedociśnienie ortostatyczne, odwodnienie, drgawki, udar niedokrwienny.

Układ pokarmowy: pragnienie, suchość w jamie ustnej, wymioty, zaparcia, zapalenie trzustki.

Układ mięśniowo-szkieletowy: osteoporoza kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego i kości udowej.

Reakcje skórne: swędzenie, trądzik, nadmierne pocenie się, rzadko - fotosensybilizacja.

Układ moczowy: glikozuria, wielomocz, świąd, pieczenie podczas oddawania moczu, urosepsis.

Układ rozrodczy: dyspareunia, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie balanoposthitis, infekcje układu moczowego.

Instrukcje specjalne

Wiek powyżej 75 lat, umiarkowana niewydolność nerek i wątroby, nadwrażliwość.

Ciąża i laktacja

Zalecenia dla FDA - kategoria C. Przeciwwskazane w ciąży i laktacji.

Instrukcje specjalne

W pierwszych trzech miesiącach stosowania kanagliflozyny nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania ruchomych maszyn.

Analogi leku kanagliflozyna * (kanagliflozyna *)

Opis leku

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Mechanizm działania

Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone wchłanianie glukozy przez nerki, co może przyczyniać się do stałego wzrostu stężenia glukozy. Kottransporter sodowo-glukozowy typu 2 (SGLT2), wyrażany w bliższych kanalikach nerkowych, odpowiada za większość reabsorpcji glukozy ze światła kanalika.

Canagliflozin jest inhibitorem ctransportera sodowego glukozy typu 2. Hamując SGLT2, kangagloflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy (PPG), tym samym zwiększając wydalanie glukozy przez nerki, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu przy użyciu mechanizmu zależnego od insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększone wydalanie glukozy przez nerki poprzez hamowanie SGLT2 prowadzi również do diurezy osmotycznej, działanie moczopędne prowadzi do obniżenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie wydalania glukozy przez nerki prowadzi do utraty kalorii, aw rezultacie do spadku masy ciała.

W badaniach klinicznych III fazy stosowanie kanagliflozyny w dawce 300 mg przed posiłkiem powodowało wyraźniejsze zmniejszenie wzrostu stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z podawaniem w dawce 100 mg. Efekt ten może być częściowo spowodowany miejscowym hamowaniem transportera jelitowego SGLT1, biorąc pod uwagę przejściowo wysokie stężenia kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem leku (kanagliflozyna jest inhibitorem SGLT1 o niskiej aktywności). W badaniach nie wykryto złego wchłaniania glukozy podczas stosowania kanagliflozyny.

W badaniach klinicznych, po pojedynczym i wielokrotnym doustnym podawaniu kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, próg nerkowy dla glukozy zmniejszał się w sposób zależny od dawki, a wydalanie glukozy z nerki zwiększało się. Początkowa wartość progu nerkowego dla glukozy wynosiła około 13 mmol / l, maksymalne zmniejszenie w 24-godzinnym średnim progu glukozy nerkowej glukozy było obserwowane przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz / dobę i wahało się od 4 do 5 mmol / l, co wskazuje na niskie ryzyko hipoglikemia podczas leczenia. W badaniu klinicznym kanagliflozyny w dawkach od 100 mg do 300 mg 1 raz na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 16 dni, obniżenie progu nerkowego dla glukozy i zwiększenie wydalania glukozy przez nerki było stałe. Stężenie glukozy w osoczu krwi zmniejszyło się zależnie od dawki w pierwszym dniu stosowania, po którym nastąpił stały spadek stężenia glukozy w osoczu na czczo i po jedzeniu.

Zastosowanie kanagliflozyny raz w dawce 300 mg przed przyjmowaniem mieszanych pokarmów przez pacjentów z cukrzycą typu 2 spowodowało opóźnienie wchłaniania glukozy w jelicie i zmniejszenie glikemii poposiłkowej poprzez mechanizmy nerek i nadnerczy.

W badaniach klinicznych 60 zdrowych ochotników otrzymało pojedynczą doustną dawkę kanagliflozyny w dawce 300 mg, kanagliflozynę w dawce 1200 mg (4 razy większa niż maksymalna zalecana dawka), moksyfloksacyny i placebo. Nie zaobserwowano istotnej zmiany odstępu QT._c ani w przypadku stosowania kanagliflozyny w zalecanej dawce 300 mg, ani w przypadku stosowania kanagliflozyny w dawce 1200 mg. Podczas stosowania kanagliflozin w dawce 1200 mg C._max Kanagliflozina w osoczu była około 1,4 razy większa niż maksymalna wartość C_ss po przyjęciu kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz na dobę.

W badaniach klinicznych stosowanie kanagliflozyny w monoterapii lub w połączeniu z terapią jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi doprowadziło do średniej zmiany glikemii na czczo od wartości początkowej w porównaniu z placebo z -1,2 mmol / l do -1,9 mmol / lw przypadku stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i -1,9 mmol / l do -2,4 mmol / l - przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 300 mg, odpowiednio. Efekt ten był bliski maksimum po pierwszym dniu leczenia i utrzymywał się przez cały okres leczenia.

W badaniach klinicznych nad stosowaniem kanagliflozyny w monoterapii lub w terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi, mierzono glikemię poposiłkową po przeprowadzeniu testu tolerancji glukozy przy standardowym śniadaniu mieszanym. Stosowanie kanagliflozyny powodowało średnie obniżenie poziomu glikemii poposiłkowej w porównaniu z początkowym poziomem w odniesieniu do placebo z -1,5 mmol / l do -2,7 mmol / l - przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 100 mg i od -2,1 mmol / l do -3,5 mmol / l - przy stosowaniu kanagliflozyny i dawki 300 mg, odpowiednio, w związku ze zmniejszeniem stężenia glukozy przed posiłkiem i zmniejszeniem wahań poziomu glikemii poposiłkowej.

Badania nad stosowaniem kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 wskazują na poprawę funkcji komórek β, zgodnie z oceną modelu homeostazy dla funkcji komórek beta (wskaźnik oceny homeostazy-2 B%, HOMA2-% B) i poprawy wskaźnika wydzielania insuliny przeprowadzanie testu tolerancji glukozy na śniadanie mieszane.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Treść

Rosyjska nazwa

Łacińska nazwa substancji to Kanagliflozin

Nazwa chemiczna

Wzór brutto

Grupa farmakologiczna substancji Kanagliflozin

Klasyfikacja Nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyczne substancje Canagliflozin

Hipoglikemiczny środek doustny jest inhibitorem zależnej od sodu kotransportera glukozy typu 2 (SGLT2).

Farmakologia

Wykazano, że u pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone wchłanianie glukozy przez nerki, co może przyczyniać się do stałego wzrostu stężenia glukozy. SGLT2, wyrażany w bliższym kanale nerkowym, odpowiada za większość reabsorpcji glukozy ze światła kanalikowego.

Canagliflozin jest inhibitorem SGLT2. Hamując SGLT2, kangagloflozyna zmniejsza reabsorpcję przefiltrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy (PPG), tym samym zwiększając wydalanie glukozy przez nerki, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu przy użyciu mechanizmu niezależnego od insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększone wydzielanie glukozy przez nerki, poprzez hamowanie SGLT2, również prowadzi do diurezy osmotycznej, działanie moczopędne prowadzi do zmniejszenia SBP; zwiększenie wydalania glukozy przez nerki prowadzi do utraty kalorii, aw rezultacie do spadku masy ciała.

W badaniach klinicznych III fazy stosowanie kanagliflozyny w dawce 300 mg przed posiłkiem powodowało wyraźniejsze zmniejszenie wzrostu stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z podawaniem w dawce 100 mg. Efekt ten może być częściowo spowodowany miejscowym hamowaniem transportera jelitowego SGLT1, biorąc pod uwagę przejściowo wysokie stężenia kanagliflozyny w świetle jelita przed wchłonięciem leku (kanagliflozyna jest inhibitorem SGLT1 o niskiej aktywności). W badaniach nie wykryto złego wchłaniania glukozy podczas stosowania kanagliflozyny.

W badaniach klinicznych, po jednorazowym i powtarzanym doustnym podaniu kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2, PPG zmniejszyło się w sposób zależny od dawki, a wydalanie glukozy z nerki wzrosło. Początkowa wartość PPG wynosiła około 13 mmol / l, maksymalne zmniejszenie 24-godzinnej średniej PPG obserwowano przy stosowaniu cangliflozin w dawce 300 mg 1 raz dziennie i wahało się od 4 do 5 mmol / l, wskazując na niskie ryzyko hipoglikemii podczas leczenia. W trakcie badania klinicznego kanagliflozyny w dawkach 100 do 300 mg 1 raz dziennie u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 16 dni, spadek PPG i wzrost wydalania glukozy przez nerki był stały. Stężenie glukozy w osoczu krwi zmniejszyło się zależnie od dawki w pierwszym dniu stosowania, po którym nastąpił stały spadek stężenia glukozy w osoczu na czczo i po jedzeniu.

Stosowanie kanagliflozyny raz w dawce 300 mg przed przyjmowaniem mieszanych pokarmów przez pacjentów z cukrzycą typu 2 spowodowało opóźnienie wchłaniania glukozy w jelicie i zmniejszenie glikemii poposiłkowej poprzez mechanizmy nerek i nadnerczy.

W badaniach klinicznych 60 zdrowych ochotników otrzymało pojedynczą doustną dawkę kanagliflozyny w dawce 300 mg, kanagliflozynę w dawce 1200 mg (4 razy większa niż maksymalna zalecana dawka), moksyfloksacyny i placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian w odstępie QTc zarówno przy stosowaniu kanagliflozyny w zalecanej dawce 300 mg, jak i przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 1200 mg. Podczas stosowania kanagliflozin w dawce 1200 mg C._max Kanagliflozina w osoczu była około 1,4 razy wyższa C_SS po przyjęciu kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę.

Glikemia na pusty żołądek. W badaniach klinicznych stosowanie kanagliflozyny w monoterapii lub w połączeniu z terapią jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi doprowadziło do średniej zmiany glikemii na czczo od wartości wyjściowej w porównaniu z placebo z -1,2 do -1,9 mmol / l po zastosowaniu kanagliflozyny w dawce 100 mg i od -1,9 do -2,4 mmol / l w dawce 300 mg, odpowiednio. Efekt ten był bliski maksimum po pierwszym dniu leczenia i utrzymywał się przez cały okres leczenia.

Glikemia poposiłkowa. W badaniach klinicznych nad stosowaniem kanagliflozyny w monoterapii lub w terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi, mierzono glikemię poposiłkową po przeprowadzeniu testu tolerancji glukozy przy standardowym śniadaniu mieszanym. Stosowanie kanagliflozyny powodowało średnie obniżenie poziomu glikemii poposiłkowej w porównaniu do wartości wyjściowej w odniesieniu do placebo z -1,5 do -2,7 mmol / l przy stosowaniu kanagliflozyny w dawce 100 mg i od -2,1 do -3,5 mmol / L - odpowiednio w dawce 300 mg, w związku ze zmniejszeniem stężenia glukozy przed posiłkiem i spadkiem wahań poziomu glikemii poposiłkowej.

Funkcja komórek beta. Badania nad zastosowaniem kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 wskazują na poprawę funkcji komórek beta, zgodnie z modelem homeostazy dla funkcji komórek beta (ocena oceny homeostazy-2 modelu B, HOMA2-% B) oraz poprawę szybkości wydzielania insuliny podczas przeprowadzania testu tolerancji glukozy na mieszane śniadanie.

Farmakokinetyka kanagliflozyny u zdrowych ochotników jest podobna do farmakokinetyki kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po jednorazowym przyjęciu kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg przez zdrowych ochotników, kanefliflozyna jest szybko wchłaniana, C_max w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1-2 godzin (średnia T_max ). Plazma C_max a AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki przy zastosowaniu kanaglifozyny w dawkach od 50 do 300 mg. Wygląda na skończone t_1/2 wyniosła 10,6 i 13,1 godziny z użyciem kanagliflozyny odpowiednio w dawkach 100 i 300 mg. Stan równowagi osiągnięto 4-5 dni po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną w dawce 100 lub 300 mg 1 raz dziennie.

Farmakokinetyka kanagliflozyny nie zależy od czasu, kumulacja w osoczu osiąga 36% po wielokrotnym podawaniu.

Odsysanie Średnia bezwzględna biodostępność kanagliflozyny wynosi około 65%. Spożywanie żywności o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego kanagliflozynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jednak biorąc pod uwagę zdolność kanagliflozyny do zmniejszenia wzrostu glikemii poposiłkowej z powodu spowolnienia wchłaniania glukozy w jelicie, zaleca się przyjmowanie kanagliflozyny przed pierwszym posiłkiem.

Dystrybucja Średni V_SS canaglyflozina po pojedynczej infuzji dożylnej u zdrowych ochotników wynosiła 119 litrów, co wskazuje na szeroki rozkład w tkankach. Kanagliflozyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (99%), głównie z albuminą. Komunikacja z białkami nie zależała od stężenia kanagliflozyny w osoczu i nie uległa istotnej zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Metabolizm. O-glukuronidacja jest główną drogą metabolizmu kangagloflozyny. Glukuronidacja występuje głównie przy udziale UGT1A9 i UGT2B4 w dwóch nieaktywnych metabolitach O-glukuronidu. Metabolizm metabolizmu kanagliflozyny, w którym pośredniczy CYP3A4, jest minimalny (około 7%).

Wyprowadzenie. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 14 C zdrowych ochotników kanagliflozyny 41,5; 7 i 3,2% podanej radioaktywnej dawki wykryto w kale jako kangliflozynę, hydroksylowany metabolit i metabolit O-glukuronidu, odpowiednio. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny było znikome.

Około 33% podanej dawki promieniowania radioaktywnego wykryto w moczu, głównie w postaci metabolitów O-glukuronidu (30,5%). Mniej niż 1% dawki była wydalana przez nerki w postaci niezmienionej kanagliflozyny. Klirens nerkowy z kanagliflozyną w dawkach 100 i 300 mg zmieniał się od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozyna należy do leków o niskim klirensie, średni układowy klirens u zdrowych osób po wstępie wynosi około 192 ml / min.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność nerek nie wpłynęła na C_max canagliflozina. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, wskaźnik AUC canagliflozin w surowicy u pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek wzrósł odpowiednio o około 15, 29 i 53%, ale był taki sam u zdrowych ochotników i pacjentów z końcową fazą CRF. Ten wzrost AUC kanagliflozyny nie został uznany za istotny klinicznie.

Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, krańcową CRF u pacjentów dializowanych. Nie oczekuje się, aby kanagliflozyna była skuteczna u tych pacjentów.

Usunięcie kanagliflozyny przez dializę było minimalne.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Po zastosowaniu kanagliflozyny w dawce 300 mg jeden raz, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Child-Pugh (zaburzona czynność wątroby o łagodnym nasileniu) wskaźniki C_max i AUC _∞ wzrósł odpowiednio o 7 i 10% i zmniejszył się o 4% i wzrósł odpowiednio o 11% u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby klasy B w skali Child-Pugh (zaburzona czynność wątroby o umiarkowanym nasileniu). Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego kanagliflozyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), dlatego kanagliflozyna jest przeciwwskazana w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat). Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej, wiek nie miał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny.

Dzieci (14 C-kanagliflozyna ze zdrowymi ochotnikami 51,5; 7 i 3,2% dawki radioaktywnej wykryto w kale jako kanagliflozynę, hydroksylowany metabolit i metabolit O-glukuronidu, krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny było nieznaczne.

Około 33% przyjętej dawki promieniotwórczej zostało wydalone do moczu, głównie jako metabolit O-glukuronidu (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone do moczu w postaci niezmienionej kanagliflozyny. Klirens nerkowy kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg wahał się od 1,3 do 1,55 ml / min.

Średni ogólnoustrojowy klirens kanagliflozyny wynosił około 192 ml / min u zdrowych ochotników po podaniu dożylnym.

Specjalne grupy pacjentów

Niewydolność nerek. W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano farmakokinetykę 200 mg kanagliflozyny u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek (klasyfikacja z zastosowaniem formuły MDRD-eGFR) i zdrowych ochotników.

Niewydolność nerek nie wpłynęła na C_max canagliflozina. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m2), AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększyło się o około 15, 29 i 53% u pacjentów z łagodnym (N = 10), umiarkowanym (N = 9) i ciężkiej (N = 10) niewydolności nerek, odpowiednio (eGFR od 60 do 2, odpowiednio), ale było ono podobne u pacjentów z końcowym stadium CRF (N = 8) i zdrowych ochotników. Wzrost AUC w takich wymiarach uznano za nie mający znaczenia klinicznego. Odpowiedź farmakodynamiczna na kaniulozę zmniejsza się wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności nerek (patrz "Środki ostrożności").

Canaglyflozin jest lekko wydalany poprzez hemodializę.

Niewydolność wątroby. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby stosunek średnich geometrycznych C_max i AUC _∞ Canagliflozyna po przyjęciu pojedynczej dawki 300 mg wynosiła odpowiednio 107 i 110% u pacjentów w klasie A w skali Child-Pugh (łagodna niewydolność wątroby) oraz 96 i 111% u pacjentów klasy B w skali Child-Pugh (umiarkowana niewydolność wątroby).

Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie. Brak jest doświadczenia klinicznego u pacjentów z klasą C w skali Child-Pugh (ciężka niewydolność wątroby).

Inne grupy pacjentów. Na podstawie analizy farmakokinetycznych badań populacyjnych zebranych od 1526 pacjentów, wieku, wskaźnika masy ciała / masy ciała, płci i rasy, nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki kanagliflozyny u dzieci.

Zastosowanie substancji Canagliflozin

Cukrzyca typu 2 u dorosłych w połączeniu z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii w monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z innymi lekami hipoglikemizującymi, w tym insuliną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość, cukrzyca typu 1, cukrzycowa kwasica ketonowa, ciężka niewydolność nerek, ciężka niewydolność wątroby, ciąża i karmienie piersią, dzieci poniżej 18 lat.

Stosuj podczas ciąży i laktacji

Kategoria działania na płód przez FDA - C.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania kanagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni toksyczny wpływ na układ rozrodczy. Stosowanie kanagliflozyny jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Kanagliflozyna jest przeciwwskazana u kobiet w okresie karmienia piersią, ponieważ, zgodnie z dostępnymi danymi farmakodynamicznymi / toksykologicznymi uzyskanymi podczas badań przedklinicznych, kanagliflozyna przenika do mleka matki.

Skutki uboczne substancji Kanagliflozin

Dane dotyczące działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych kanagliflozyny (w tym monoterapii i leczenia metforminą, metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, a także metforminą i pioglitazonem) o częstości ≥2% są usystematyzowane w zależności od układu narządów, w zależności od częstości występowania następująca klasyfikacja: bardzo często (≥1 / 10); Często (≥1 / 100, 2) i pacjenci w wieku> 75 lat mają większą częstość występowania tych działań niepożądanych. Podczas przeprowadzania badania dotyczącego ryzyka sercowo-naczyniowego częstość występowania poważnych działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej nie zwiększyła się podczas stosowania kangliflozyny, a przypadki zaprzestania leczenia ze względu na rozwój niepożądanych reakcji tego typu były rzadkie.

Hipoglikemia stosowana jako uzupełnienie leczenia insuliną lub poprzez zwiększenie jej wydzielania

Stosowanie kanagliflozyny jako dodatku do leczenia pochodnymi insuliny lub sulfonylomocznika wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania hipoglikemii. Jest to zgodne z oczekiwanym wzrostem częstości hipoglikemii w przypadkach, w których lekowi, którego zastosowaniu nie towarzyszy rozwój tego stanu, dodaje się insulinę lub leki, które zwiększają jej wydzielanie (na przykład pochodne sulfonylomocznika).

Zmiany w parametrach laboratoryjnych

Zwiększone stężenie potasu w surowicy. Przypadki zwiększonego stężenia potasu w surowicy (> 5,4 mekv / l i 15% większe niż stężenie początkowe) obserwowano u 4,4% pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg kanagliflozyny, 7% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 4, 8% pacjentów otrzymujących placebo. Czasami obserwowano wyraźniejszy wzrost stężenia potasu w surowicy u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, którzy wcześniej mieli zwiększone stężenie potasu i / lub którzy otrzymywali kilka leków, które zmniejszają wydalanie potasu (leki moczopędne oszczędzające potas i inhibitory ACE). Ogólnie, wzrost stężenia potasu był przejściowy i nie wymagał specjalnego leczenia.

Zwiększone stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. W ciągu pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia wystąpił niewielki średni wzrost stężenia kreatyniny (30%) w porównaniu z początkowym poziomem obserwowanym na dowolnym etapie leczenia, wynosił 2% dla kanagliflozyny 100 mg, 4,1% dla dawki kanagliflozyny 300 mg i 2,1% dla placebo. Te spadki częstości filtracji kłębuszkowej były często przemijające, a pod koniec badania podobny spadek szybkości filtracji kłębuszkowej obserwowano u mniejszej liczby pacjentów. Zgodnie z połączoną analizą pacjentów z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek, odsetek pacjentów z bardziej znaczącym spadkiem współczynnika filtracji kłębuszkowej (> 30%) w porównaniu z poziomem podstawowym obserwowanym na dowolnym etapie leczenia wynosił 9,3% dla kanagliflozyny 100 mg, 12,2% w przypadku stosowania w dawce 300 mg i 4,9% po podaniu placebo. Po odstawieniu kanagliflozyny zmiany wskaźników laboratoryjnych uległy pozytywnej tendencji lub powróciły do ​​poziomu początkowego.

Zwiększenie stężenia LDL. Zaobserwowano zależny od dawki wzrost stężenia LDL przy zastosowaniu kanagliflozyny. Średnie zmiany poziomów LDL w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 0,11 mmol / L (4,5%) i 0,21 mmol / L (8%) z kanagliflozą w dawkach odpowiednio 100 i 300 mg. Średnie wyjściowe wartości stężenia LDL wynosiły 2,76; 2,7 i 2,83 mmol / l przy stosowaniu kanagliflozyny odpowiednio w dawkach 100 i 300 mg oraz placebo.

Zwiększone stężenie hemoglobiny. Podczas stosowania kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg zaobserwowano niewielki wzrost średniej zmiany procentowej stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio 3,5 i 3,8%) w porównaniu z nieznacznym spadkiem w grupie placebo (-1,1%). Wystąpił porównywalny niewielki wzrost średniej zmiany procentowej liczby erytrocytów i hematokrytu od wartości wyjściowych. U większości pacjentów wzrost stężenia hemoglobiny (> 20 g / l) obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących 100 mg kanagliflozyny, 5,5% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 1% pacjentów otrzymujących placebo.. Większość wartości pozostała w normalnym zakresie.

Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W przypadku stosowania kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg obserwowano umiarkowany spadek średniego stężenia kwasu moczowego od wartości wyjściowych (odpowiednio -10,1 i -10,6%) w porównaniu z placebo, z niewielkim wzrostem średniego stężenia od wartości wyjściowej (1, 9%). Spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w grupach kanagliflozyny był maksymalny lub zbliżony do maksymalnego w 6 tygodniu i utrzymywał się przez cały okres terapii. Obserwowano przejściowy wzrost stężenia kwasu moczowego w moczu. Zgodnie z wynikami połączonej analizy stosowania kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg, wykazano, że częstość występowania kamicy nie została zwiększona.

Bezpieczeństwo w odniesieniu do CCC

Nie obserwowano wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego za pomocą kanagliflozyny w porównaniu z grupą placebo.

Następujące ważne działania niepożądane opisano poniżej oraz w innych sekcjach tego opisu:

- niedociśnienie (patrz "Środki ostrożności");

- zaburzona czynność nerek (patrz "Środki ostrożności");

- hiperkaliemia (patrz "Ostrzeżenia");

- hipoglikemia z równoczesnym stosowaniem insuliny i stymulantami jej wydzielania (patrz "Środki ostrożności");

- infekcje grzybicze narządów płciowych (patrz "Środki ostrożności");

- reakcje nadwrażliwości (patrz "Środki ostrożności");

- złamania kości (patrz "Środki ostrożności");

- podwyższone poziomy LDL (patrz "Środki ostrożności").

Wyniki badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne były prowadzone z innym zestawem warunków, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w tych badaniach może nie pokrywać się z częstością występującą w innych badaniach i zaobserwować w praktyce klinicznej.

Pula badań kontrolowanych placebo

Przeprowadzono 4 kontrolowane placebo badania kliniczne trwające 26 tygodni. W jednym badaniu kanagliflozynę stosowano jako monoterapię, aw trzech badaniach - jako dodatkową terapię - metforminę, metforminę + pochodną sulfonylomocznika lub metforminę + pioglitazon. Łącznie 1667 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę, średni czas ekspozycji na kanagliflozynę wynosił 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali raz dziennie kanagliflozynę w dawce 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) lub placebo (N = 646). Średni wiek pacjentów w populacji wynosił 56 lat, a 2% pacjentów przekraczało 75%. Mężczyźni stanowili 50% populacji, 72% pacjentów należało do rasy kaukaskiej, 12% do Azjatów, a 5% do Negroidów lub Afroamerykanów. Na początku badań klinicznych wszyscy pacjenci mieli średnio 7,3 roku cukrzycy, średnie stężenie HbA_1c 8%, a 20% z nich miało powikłania mikronaczyniowe z powodu cukrzycy. Czynność nerek na początku badań klinicznych miała charakter prawidłowy lub umiarkowany (średnia wartość współczynnika filtracji kłębuszkowej w nerkach w zależności od poziomu kreatyniny we krwi, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Poniżej przedstawiono podsumowanie częstych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kanagliflozyny i obserwowanych podczas tych 4 kontrolowanych z użyciem placebo badań. Wymienione poniżej działania niepożądane nie zostały zaobserwowane w momencie rozpoczęcia badań klinicznych, częściej występowały podczas stosowania kanaglofosiny niż placebo i były obserwowane u ≥2% pacjentów, którzy otrzymywali kanagliflozynę w dawce 100 lub 300 mg. Dane podano w procentach; Pierwsza cyfra to grupa placebo (N = 646), druga to ci, którzy przyjmowali 100 mg kanagliflozyny (N = 833), a trzecia, która przyjmowała kanagliflozynę w dawce 300 mg (N = 834).

Zakażenia grzybicze żeńskich narządów płciowych (obejmują następujące definicje - kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i grzybicy narządów płciowych, procent ten oblicza się na podstawie liczby pacjentek w każdej grupie w mianowniku - placebo (N = 312), kanagliflozyna 100 mg (N = 425) i kanagliflozyna 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 i 11,4%.

Infekcje dróg moczowych (w tym następujące definicje - zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie nerek i urosepsis): 4; 5,9 i 4,3%.

Zwiększone oddawanie moczu (obejmuje następujące definicje - poliurię, pollakiurię, zwiększenie objętości moczu, utrzymujące się oddawanie moczu i oddawanie moczu w nocy): 0,8; 5,3 i 4,6%.

Infekcje grzybicze narządów płciowych męskich (obejmują następujące definicje - zapalenie żył lub blizny, zapalenie baliditis i zakażenie grzybicze narządów płciowych, stosunek procentowy oblicza się na podstawie liczby mężczyzn w każdej grupie w mianowniku - placebo (N = 334), kanagliflozyny 100 mg (N = 408 ) i kanagliflozynę 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 i 3,7%.

Vulvovaginal swędzenie: 0; 1,6 i 3%.

Pragnienie (zawiera następujące definicje - pragnienie, suchość w jamie ustnej i polidypsja): 0,2; 2,8 i 2,3%.

Nudności: 1,5; 2,2 i 2,3%.

Inną często występującą reakcją niepożądaną występującą częściej u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg (1,8%) i 300 mg (1,7%) niż w grupie placebo (0,8%) był ból brzucha.

Pula badań klinicznych z kontrolą placebo i aktywną kontrolą

Przypadki niepożądanych reakcji na kanagliflozynę oceniano również u większej liczby pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych z kontrolą placebo i aktywną kontrolą.

Poniżej podsumowano dane z ośmiu badań klinicznych z udziałem 6177 pacjentów, którzy otrzymywali kanagliflozynę. Średnia ekspozycja na kanagliflozynę wynosiła 38 tygodni, 1832 pacjentów otrzymywało kanagliflozynę przez ponad 50 tygodni. Pacjenci otrzymywali kanagliflozynę w dawce 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) lub leku porównawczego (N = 3262) 1 raz dziennie. Średni wiek pacjentów w populacji wynosił 60 lat, 5% pacjentów miało ponad 75 lat. Mężczyźni stanowili 58% populacji, 73% pacjentów należało do rasy kaukaskiej, 16% do Azjatów, a 4% do Negroidów lub Afroamerykanów. Na początku badań klinicznych wszyscy pacjenci mieli średnio 11 lat cukrzycy, średnie stężenie HbA_1c 8%, a 33% z nich miało powikłania mikronaczyniowe z powodu cukrzycy. Czynność nerek na początku badań klinicznych była prawidłowa lub nieznacznie upośledzona (średnia wartość filtracji kłębuszkowej w nerkach dla kreatyniny we krwi, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m2).

Rodzaj i częstość występowania typowych działań niepożądanych obserwowanych w tej puli 8 badań klinicznych były zgodne z wyżej wymienionymi w badaniach kontrolowanych placebo. Oprócz powyższego, stosowanie kanagliflozyny było również związane z takimi działaniami niepożądanymi, jak zwiększone zmęczenie (1,7% dla leku porównawczego i 2,2 i 2% dla odpowiednio kanagliflozyny 100 i 300 mg) i utrata siły lub energii (tj. astenia) (0,6% dla leku porównawczego i 0,7 i 1,1% dla kanagliflozyny w dawce odpowiednio 100 i 300 mg).

Częstość występowania zapalenia trzustki (ostrej lub przewlekłej) wynosiła 0,9; 2,7 i 0,9 na 1000 pacjento-lat ekspozycji dla leku porównawczego i kanagliflozyny odpowiednio 100 i 300 mg.

Działania niepożądane związane z nadwrażliwością (w tym rumień, wysypka, świąd, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy) wystąpiły u 3; 3,8% i 4,2% pacjentów otrzymujących lek porównawczy i kanagliflozynę w dawce odpowiednio 100 i 300 mg. U 5 pacjentów obserwowano ciężkie przypadki reakcji nadwrażliwości po zastosowaniu kanagliflozyny, w tym 4 przypadki pokrzywki i 1 przypadek rozproszonej wysypki i pokrzywki, które wystąpiły w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną. Wśród tych pacjentów 2 osoby przestały przyjmować kanagliflozynę. U 1 pacjenta z pokrzywką wystąpił nawrót po wznowieniu kanagliflozyny.

Działania niepożądane związane z nadwrażliwością na światło (w tym reakcją nadwrażliwości na światło, polimorficznym fotodermitem i poparzeniem słonecznym) wystąpiły w 0,1; 0,2 i 0,2% pacjentów otrzymujących lek porównawczy i kanagliflozynę w dawce odpowiednio 100 i 300 mg.

Inne działania niepożądane, które występowały częściej z kangagloflozyną niż lek referencyjny, wymieniono poniżej.

Działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynu międzykomórkowego

Kanagliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. W badaniach klinicznych leczenie kanagliflozyną wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem liczby przypadków działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości płynu pozakomórkowego (na przykład niedociśnienie, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie i odwodnienie). Ten wzrost obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali 300 mg kanagliflozyny. Największy wzrost częstości występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości płynu międzykomórkowego wiązał się z trzema czynnikami: stosowaniem diuretyków pętlowych, umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od 30 do 2) oraz wiekiem 75 lat i starszych (patrz "Środki ostrożności"). Odsetek pacjentów, u których zaobserwowano co najmniej jedno działanie niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynu międzykomórkowego (pula 8 badań klinicznych) to (lek porównawczy, w tym placebo, kanagliflozyna 100 mg i kanagliflozyna 300 mg):

- populacja ogólna wynosi 1,5; 2,3 i 3,4%;

- pacjentów w wieku 75 lat i starszych - 2,6; 4,9 i 8,7%;

- pacjenci z eGFR 2 - 2,5; 4,7 i 8,1%;

- pacjenci przyjmujący diuretyki pętlowe - 4,7; 3,2 i 8,8%.

Wszyscy pacjenci mogą mieć więcej niż jeden z powyższych czynników ryzyka.

W puli 9 badań klinicznych ze średnio 85-tygodniowym leczeniem kanagliflozyną odsetek pacjentów, u których wystąpił upadek, wyniósł 1,3; 1,5 i 2,1% za przyjęcie leku porównawczego i kanagliflozyny w dawce odpowiednio 100 i 300 mg. Maksymalne ryzyko upadków obserwowano u pacjentów w pierwszych kilku tygodniach leczenia kanagliflozyną.

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kanagliflozyny wiązało się z zależnym od dawki wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy i towarzyszącym spadkiem poziomów eGFR. Średnia liczba takich przypadków była większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek do rozpoczęcia badań klinicznych.

W czterech badaniach kontrolowanych placebo, w których pacjenci mieli normalne lub łagodne upośledzenie nerek przed badaniem, odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden przypadek znacznego upośledzenia czynności nerek (eGFR 2 i 30% poniżej poziomu początkowego) wynosił 2, 1; 2 i 4,1% w grupie placebo oraz u pacjentów, którzy otrzymali odpowiednio 100 i 300 mg kanagliflozyny. Pod koniec przebiegu leczenia obserwowano znaczne pogorszenie czynności nerek po 0,5; 0,7 i 1,4% pacjentów otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg, odpowiednio.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanym stopniem zaburzeń czynności nerek (początkowy eGFR od 30 do 2, średnia początkowa wartość eGFR wynosi 39 ml / min / 1,73 m2), odsetek pacjentów, którzy doświadczyli co najmniej jednego przypadku istotnego pogorszenia czynności nerek ( eGFR jest o 30% poniżej poziomu początkowego), wynosił 6,9; 18 i 22,5% w grupie placebo oraz u pacjentów, którzy otrzymali odpowiednio 100 i 300 mg kanagliflozyny. Pod koniec przebiegu leczenia znaczące pogorszenie czynności nerek zaobserwowano w 4,6; 3,4 i 2,2% pacjentów otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg, odpowiednio. W populacjach pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (N = 1085) i wyjściowym poziomem eGFR wynoszącym 30 do 2 (średnia początkowa wartość eGFR wynosząca 48 ml / min / 1,73 m2), całkowita liczba przypadków istotnego upośledzenia czynności nerek była niższa, ale zależna od dawki wzrost liczby takich przypadków w porównaniu z placebo.

Stosowanie kanagliflozyny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek (na przykład zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej, zmniejszenie czynności nerek i niewydolność nerek), szczególnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.

W tej puli badań częstość występowania działań niepożądanych związanych z czynnością nerek u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek wynosiła 3,7; 8,9 i 9,3% w grupach otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg, odpowiednio. Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z zaburzeniami czynności nerek było wymagane w 1; 1,2 i 1,6% przypadków w poszczególnych grupach (patrz "Środki ostrożności").

Infekcje grzybicze narządów płciowych

W czterech kontrolowanych placebo badaniach zakażenia grzybicze żeńskich narządów płciowych (na przykład zakażenie grzybicze sromu i pochwy, kandydoza sromu i pochwy oraz zapalenie sromu i pochwy) wystąpiły w punkcie 3.2; 10,4 i 11,4% pacjentów otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg, odpowiednio. Pacjenci z historią zakażeń grzybiczych narządów płciowych byli bardziej wrażliwi na rozwój tych działań niepożądanych w odpowiedzi na stosowanie kanagliflozyny. Pacjenci, u których rozwinęła się grzybicza infekcja narządów płciowych w odpowiedzi na stosowanie kanagliflozyny, częściej nawracali i wymagali leczenia doustnymi lub miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi i przeciwdrobnoustrojowymi. 0% kobiet w grupie placebo i 0,7% kobiet, które otrzymywały kanagliflozynę, wymagało przerwania leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych (patrz "Środki ostrożności").

W tej puli czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych infekcje grzybicze męskich narządów płciowych (np. Candida Balanitis, Balanoposthitis) wystąpiły w 0,6; 4,2% i 3,7% mężczyzn, którzy otrzymali placebo, odpowiednio kanagliflozynę w dawce 100 i 300 mg. Infekcje męskich narządów płciowych były częściej obserwowane u mężczyzn, którzy nie wykonywali obrzezania, a u mężczyzn z zapaleniem błony śluzowej lub przewlekłym zapaleniem stawów w historii. Mężczyźni, u których rozwinęła się grzybica narządów płciowych w odpowiedzi na stosowanie kanagliflozyny częściej mieli nawracające infekcje (22%, którzy przyjmowali kanagliflozynę w porównaniu do pacjentów w grupie placebo) i wymagali leczenia doustnymi lub miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi i przeciwdrobnoustrojowymi niż pacjenci, którzy otrzymywali lek porównania.

U mężczyzn odsetek pacjentów, którzy wymagali przerwania leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych wynosił 0% w grupie placebo i 0,5% w grupie kanagliflozyny, odpowiednio. Łączna analiza 8 kontrolowanych badań klinicznych wykazała 0,3% przypadków stulejki u pacjentów nie poddawanych obrzezaniu i otrzymujących canfliflozynę, oraz 0,2% przypadków wymagających obrzezania w leczeniu stulejki (patrz "Środki ostrożności").

We wszystkich badaniach klinicznych hipoglikemię definiowano jako każde zdarzenie związane z objawami, w których udokumentowano hipoglikemię biochemiczną (jakikolwiek poziom glukozy wynosi ≤70 mg / dL). Ciężką hipoglikemię zdefiniowano jako zdarzenie związane z hipoglikemią, gdy pacjent potrzebował pomocy innej osoby w celu wyzdrowienia z powodu utraty przytomności lub ostrego ataku (niezależnie od tego, czy wystąpił biochemicznie udokumentowany epizod niskiego stężenia glukozy). W badaniach klinicznych zindywidualizowanym leczeniem epizody hipoglikemii występowały częściej podczas jednoczesnego podawania insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika (patrz "Środki ostrożności"). Przypadki hipoglikemii w kontrolowanych badaniach klinicznych podsumowano poniżej. Pierwsza liczba to liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody hipoglikemii; w nawiasach - procent liczby uczestników w danej grupie.

Monoterapia z użyciem canagloflozyny, przypadki całkowite: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozyna 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą (26 tygodni), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozyna 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą (26 tygodni), ciężkie przypadki: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozyna 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą (52 tygodnie), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozyna 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozyna w skojarzeniu z metforminą (52 tygodnie), ciężkie przypadki: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozyna 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (18 tygodni), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozyna 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozyna 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni), ciężkie przypadki: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozyna 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 ​​tygodnie), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozyna 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 ​​tygodnie), ciężkie przypadki: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem (26 tygodni), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozyna 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin w skojarzeniu z insuliną (18 tygodni), we wszystkich przypadkach: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozyna 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin w skojarzeniu z insuliną (18 tygodni), ciężkie przypadki: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozyna 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozyna 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Częstość występowania złamań kości oceniano w puli dziewięciu badań klinicznych o średnim czasie ekspozycji 85 gaggloflozyny. Częstość stwierdzonego złamania kości wynosiła 1,1; 1,4 i 1,5 na 100 pacjento-lat obserwacji w porównawczych grupach leków, kanagliflozynie 100 i 300 mg, odpowiednio. Złamania obserwowano nie wcześniej niż 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, bardziej przypominały niewielkie obrażenia (na przykład upadek z wysokości, która nie powoduje wzrostu osoby) i ograniczały się do kończyn górnych (patrz "Środki ostrożności").

Zmiany parametrów laboratoryjnych i wyniki wizualnych metod badawczych

Zwiększony poziom potasu w surowicy. W populacjach pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od 45 do 2), którzy uczestniczyli w badaniach klinicznych (N = 723), wzrost stężenia potasu w surowicy> 5,4 milirównoważników / litr i 15% większy niż poziom wyjściowy wystąpił u 5, 3; 5 i 8,8% pacjentów otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg, odpowiednio. Znaczny wzrost stężenia potasu (≥6,5 mEq / L) obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo, nie obserwowano u pacjentów otrzymujących 100 mg kanagliflozyny i był obserwowany u 1,3% pacjentów otrzymujących 300 mg kanagliflozyny.

Zwiększone stężenia potasu w surowicy obserwowano częściej u pacjentów, u których początkowy poziom potasu był wyższy od prawidłowego. Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek około 84% otrzymywało leki wpływające na wydalanie potasu, takie jak diuretyki oszczędzające potas, inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny (patrz "Środki ostrożności").

Zwiększony poziom magnezu w surowicy. Krótko po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną (przez 6 tygodni) obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia magnezu w surowicy, który utrzymywał się podczas leczenia. W puli czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych, średnia zmiana stężenia magnezu w surowicy wynosiła 8,1 i 9,3% dla grup, które otrzymywały kanagliflozynę odpowiednio w dawce 100 i 300 mg, w porównaniu z -0,6% w grupie placebo. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek poziom magnezu w surowicy zwiększył się o 0,2; 9,2 i 14,8% odpowiednio w grupie placebo, kanagliflozynie w grupach 100 i 300 mg.

Zwiększone poziomy fosforanów w surowicy. Za pomocą kanagliflozyny obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia fosforanów w surowicy. W puli czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych średnia procentowa zmiana stężenia fosforanów w surowicy wynosiła 3,6% i 5,1% dla grup, które otrzymały odpowiednio 100 i 300 mg produktu Canflufluine, w porównaniu z 1,5% dla grupy placebo. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek średni poziom fosforanów w surowicy zwiększył się o 1,2; 5 i 9,3% odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg.

Zwiększony cholesterol LDL i cholesterol nie-HDL. W puli czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych obserwowano zależny od dawki wzrost poziomu LDL po zastosowaniu kangliflozyny. Średnia zmiana (zmiana procentowa) od wartości wyjściowej stężenia LDL w stosunku do placebo wyniosła 4,4 mg / dl (4,5%) i 8,2 mg / dl (8%), odpowiednio, kanagliflozyną 100 i 300 mg. Średni początkowy poziom LDL we wszystkich grupach wahał się od 104 do 110 mg / dL (patrz "Środki ostrożności").

Podczas stosowania kanagliflozyny obserwowano zależny od dawki wzrost stężenia cholesterolu nie-HDL. Średnia zmiana (zmiana procentowa) od początkowego poziomu nie-HDLP w stosunku do placebo wyniosła odpowiednio 2,1 mg / dl (1,5%) i 5,1 mg / dl (3,6%), a kanagliflozynę odpowiednio 100 i 300 mg. Średni początkowy poziom braku LPVP we wszystkich grupach wahał się od 140 do 147 mg / dL.

Zwiększony poziom hemoglobiny. W puli czterech kontrolowanych placebo badań klinicznych średnia zmiana (zmiana procentowa) początkowego stężenia hemoglobiny wyniosła -0,18 g / dl (-1,1%) dla grupy placebo i 0,47 g / dl (3,5%) i 0,51 g / dl (3,8%) dla grup otrzymujących odpowiednio 100 i 300 mg kanagliflozyny. Średni początkowy poziom hemoglobiny we wszystkich grupach wynosił około 14,1 g / dL. Pod koniec leczenia 0,8; 4 i 2,7% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, kanagliflozynę 100 i 300 mg miało wyższy poziom hemoglobiny niż VGN.

Zmniejszona gęstość mineralna kości. Gęstość mineralną kości mierzono u 714 pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek 64 lat) w badaniach klinicznych z zastosowaniem absorpcjometrii rentgenowskiej na dwóch fotonach. Przez 2 lata pacjenci losowo przydzieleni do grup kaglozylozyny 100 i 300 mg mieli obniżoną gęstość mineralną kości (po korekcji dla placebo) kości biodrowej odpowiednio 0,9 i 1,2% oraz kręgosłupa lędźwiowego - 0,3 i 0,7 % odpowiednio. Ponadto spadek gęstości mineralnej kości (po korekcji dla placebo) wyniósł 0,1% w szyjce kości udowej dla obu dawek kanagliflozyny i 0,4% w dystalnym przedramieniu dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy 300 mg kanagliflozyny. Zmiana w obszarze dystalnego przedramienia dla pacjentów losowo przydzielonych do grupy 100 mg kanagliflozyny była (po korekcie dla placebo) 0%.

Interakcja

Interakcje lekowe (dane in vitro)

Kanagliflozyna nie indukowała ekspresji izoenzymów układu CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i CYP1A2) w hodowli ludzkich hepatocytów. Nie hamował także izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP2E1) i słabo hamował CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, zgodnie z badaniami laboratoryjnymi z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby. Badania in vitro wykazały, że kanagliflozyna jest substratem enzymów UGT1A9 i UGT2B4, leków metabolizujących i nośników leków P-gp i MRP2. Kanagliflozyna jest słabym inhibitorem P-gp.

Kanagliflozyna w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi oksydatywnemu. Zatem klinicznie istotny wpływ innych leków na farmakokinetykę kanagliflozyny przez układ cytochromu P450 jest mało prawdopodobny.

Wpływ innych leków na kanaglyflozynę

Dane kliniczne wskazują na niskie ryzyko istotnych interakcji z równoczesnymi lekami.

Leki indukujące enzymy z rodziny UDF-GT (UGT) i nośniki leków

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną - nieselektywnym induktorem szeregu rodzinnych enzymów UGT i nośników leków, w tym UGT1A9, UGT2B4, P-gp i MRP2, - zmniejszono ekspozycję na kangliflozynę. Zmniejszenie ekspozycji na kanagliflozynę może prowadzić do zmniejszenia jej skuteczności. Jeśli konieczne jest oznaczenie induktora enzymów rodziny UGT i nośników leków (np. Ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, rytonawir) jednocześnie z kanagliflozyną, konieczne jest kontrolowanie stężenia hemoglobiny glikowanej HbA_1c u pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg 1 raz na dobę oraz w celu zapewnienia możliwości zwiększenia dawki kanagliflozyny do 300 mg 1 raz na dobę, jeśli potrzebna jest dodatkowa kontrola glikemii.

Leki hamujące enzymy rodziny UDF-GT (UGT) i nośniki leków

Probenecid. Łączne stosowanie kanagliflozyny z probenecidem, nieselektywnym inhibitorem kilku enzymów z rodziny UGT i nośników leków, w tym UGTIA9 i MRP2, nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę canagloflozyny. Ponieważ kanagliflozyna przechodzi glukuronirovaniyu dwa różne enzymy z rodziny UGT, a glukuronirovanie charakteryzuje się wysoką aktywność / niskie powinowactwo, rozwój klinicznie znaczący wpływ innych leków na farmakokinetykę kanagliflozin przez glukuronirovaniya mało prawdopodobne.

Cyklosporyna. Klinicznie znaczące interakcje farmakokinetyczne z równoczesnym stosowaniem kanagliflozyny z cyklosporyną - inhibitorem P-gp, CYP3A i kilku nośników leków, w tym MRP2, - nie zaobserwowano. Zwrócono uwagę na rozwój niespokojnych, przejściowych pływów przy jednoczesnym stosowaniu kangagloflozyny i cyklosporyny. Nie zaleca się dostosowywania dawki kanagliflozyny. Nie oczekuje się znaczących interakcji z innymi inhibitorami P-gp.

Poniżej podsumowano dane dotyczące wpływu dzielenia się lekami na ekspozycję kanagliflozyny (pokazuje stosunek średnich wartości geometrycznych AUC i C_max wraz z mianowaniem leków jednocześnie i bez niego; brak efektu = 1; 90% przedział ufności). Przy pojedynczym mianowaniu współdziałających leków podaje się wartości AUC. _inf, z wieloma - dla AUC ₂₄. W następujących przypadkach dostosowanie dawki cangliglozin nie jest wymagane.

Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny 400 mg raz i kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz dziennie przez 8 dni, wskaźniki AUC i C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 1,23 (1,19-1,27) i 1,01 (0,91-1,11).

W przypadku jednoczesnego stosowania kombinacji etynyloestradiolu 0,03 mg + lewonorgestrel 0,15 mg raz i kanagliflozyny w dawce 200 mg raz na dobę przez 6 dni, wskaźniki AUC i C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 0,91 (0,88-0,94) i 0,92 (0,84-0,99).

Przy wspólnym stosowaniu hydrochlorotiazydu 25 mg 1 raz dziennie przez 35 dni i kanagliflozyną 300 mg 1 raz dziennie przez 7 dni Wskaźniki AUC i C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 1,12 (1,08-1,17) i 1,15 (1,06-1,25).

W przypadku jednoczesnego stosowania metforminy 2000 mg raz i kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz dziennie przez 8 dni, wskaźniki AUC i C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 1,1 (1,05-1,15) i 1,05 (0,96-1,16).

Łączne stosowanie probenecydu w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 3 dni i kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz na dobę przez 17 dni. Wskaźniki AUC i C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 1,21 (1,16-1,25) i 1,13 (1-1,28).

Łączne stosowanie ryfampicyny 600 mg 1 raz dziennie przez 8 dni i kanagliflozyny 300 mg raz AUC i wskaźniki C_max kanagliflozyna wynosiła odpowiednio 0,49 (0,44-0,54) i 0,72 (0,61-0,84).

Wpływ kanagliflozyny na inne leki

W badaniach klinicznych kanagliflozin nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol lewonorgestrel), glibenklamid, simwastatyna, paracetamol lub warfaryna z danych otrzymanych in vivo i wskazujące na niską zdolność do indukowania w interakcje z substratami izoenzymów CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 i organiczny nośnik kationowy (OCT).

Digoksyna. Kanagliflozyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Pacjenci przyjmujący digoksyny powinni być odpowiednio monitorowani.

Poniżej podsumowano dane dotyczące wpływu wspólnego stosowania kanagliflozyny na ekspozycję na współistniejące leki (podano stosunek średnich wartości geometrycznych AUC i C_max wraz z mianowaniem leków jednocześnie i bez niego; brak efektu = 1; 90% przedział ufności). Przy pojedynczym mianowaniu współdziałających leków podaje się wartości AUC. _inf, z wieloma - dla AUC ₂₄, dla paracetamolu - dla AUC _0-12. W następujących przypadkach nie jest wymagane dostosowanie dawki współdziałających leków.

Łączne stosowanie digoksyny 0,5 mg 1 raz w pierwszym dniu, następnie 0,25 mg 1 raz dziennie przez 6 dni i kanagliflozyna 300 mg 1 raz dziennie przez 7 dni Wskaźniki AUC i C_max digoksyna wynosiła odpowiednio 1,2 (1,12-1,28) i 1,36 (1,21-1,53).

Podczas jednoczesnego stosowania kombinacji etynyloestradiolu 0,03 mg + lewonorgestrel 0,15 mg raz i kanagliflozyny 200 mg raz na dobę przez 6 dni AUC i C_max etynyloestradiol wynosił 1,07 (0,99-1,15) i 1,22 (1,1-1,35) i lewonorgestrel - 1,06 (1-1,13) i 1,22 (1,11-1)., 35).

Przy wspólnym stosowaniu glibenklamidu 1,25 mg raz i kanagliflozynie w dawce 200 mg 1 raz na dobę przez 6 dni AUC i C_max glibenklamid wynosił 1,02 (0,98-1,07) i 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroksyglibenklamid - 1,01 (0,96-1,07) i 0,99 (0,91-1,08) i 3-trans-hydroksyglibencelamid - 1,03 (0,97-1,09) i odpowiednio 0,96 (0,88-1,04).

Łączne stosowanie hydrochlorotiazydu 25 mg 1 raz dziennie przez 35 dni i kanagliflozyny 300 mg 1 raz na dobę przez 7 dni AUC i C_max hydrochlorotiazyd wynosił odpowiednio 0,99 (0,95-1,04) i 0,94 (0,87-1,01).

Podczas jednoczesnego stosowania metforminy 2000 mg i kanagliflozyny w dawce 300 mg 1 raz na dobę przez 8 dni AUC i C_max metformina wynosiła odpowiednio 1,2 (1,08-1,34) i 1,06 (0,93-1,2).

Łączne stosowanie paracetamolu 1000 mg raz i kanagliflozyny 300 mg 2 razy na dobę przez 25 dni AUC i C_max paracetamol wynosił odpowiednio 1,06 (0,98-1,14) i 1 (0,92-1,09).

Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg raz i kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni w AUC i C_max symwastatyna wynosiła 1,12 (0,94-1,33) i 1,09 (0,91-1,31), a kwas symwastatynowy wynosił 1,18 (1,03-1,35) i 1,26 (1, 1-1.45).

Łączne stosowanie warfaryny 30 mg raz i kanagliflozyny 300 mg 1 raz na dobę przez 12 dni AUC i C_max (R) -warfaryna wynosiła 1,01 (0,96-1,06) i 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfaryna - 1,06 (1-1.12) i 1, 01 (0,9-1,13) i INR-1 (0,98-1,03) i 1,05 (0,99-1,12), odpowiednio.

Induktory enzymów z rodziny UDF-GT (UGT)

Ryfampicyna. Łączne stosowanie kanagliflozyny z ryfampicyną, nieselektywnym induktorem szeregu enzymów z rodziny UGT, w tym UGT1A9, UGT2B4, zmniejsza AUC kanagliflozyny o 51%. Takie zmniejszenie ekspozycji na kanagliflozynę może zmniejszyć jej skuteczność. Jeśli to konieczne, wspólne stosowanie induktorów UGT (np. Ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, rytonawir) z kanagliflozyną powinno rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę, jeśli pacjenci są tolerancyjni na dawkę 100 mg raz na dobę, mają eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 i wymagają dodatkowej kontroli glikemii. U pacjentów z 45 do 2 eGFR, którzy otrzymują jednocześnie terapię indukującą UGT i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, należy rozważyć kolejną terapię przeciwhiperglikemiczną.

Digoksyna. Podczas jednoczesnego podawania kanagliflozyny w dawce 300 mg i digoksyny obserwowano zwiększenie wartości AUC i C_max digoksyna odpowiednio w 20 i 36%. Pacjenci przyjmujący kanagliflozynę z digoksyną powinni być pod odpowiednią kontrolą.

Pozytywny wynik testu na obecność glukozy w moczu. Kontrola glikemii oparta na monitorowaniu stężenia glukozy w moczu nie jest zalecana u pacjentów otrzymujących inhibitory SGLT2, ponieważ Inhibitory SGLT2 zwiększają wydalanie glukozy przez nerki i prowadzą do pozytywnej reakcji na zawartość glukozy w moczu. Do kontroli glikemii należy stosować alternatywne metody.

Zniekształcenie wyników testu za pomocą 1,5-anhydroglucitolu. Nie zaleca się kontroli glikemicznej opartej na monitorowaniu poziomu 1,5-anhydroglucitolu, ponieważ pomiar 1,5-anhydroglucitolu jest niewiarygodną metodą kontroli glikemii u pacjentów otrzymujących SGLT2.

Przedawkowanie

Objawy: nieznane przypadki przedawkowania kanagliflozina. Pojedyncze dawki kanagliflozyny, osiągające 1600 mg u zdrowych osób i 300 mg 2 razy na dobę przez 12 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2, były na ogół dobrze tolerowane.

Leczenie: w przypadku przedawkowania konieczne jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, na przykład w celu usunięcia nie wchłoniętej substancji z przewodu żołądkowo-jelitowego, przeprowadzenia obserwacji klinicznej i leczenia wspomagającego, biorąc pod uwagę stan kliniczny pacjenta. Kanagliflozyna nie była praktycznie eliminowana podczas 4-godzinnej dializy. Nie oczekuje się, że kanagliflozyna zostanie oczyszczona za pomocą dializy otrzewnowej.

Droga podania

Środki ostrożności Kanagliflozin

Ogólne. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, więc jej stosowanie w tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane. Kanagliflozyna jest przeciwwskazana w cukrzycowej kwasicy ketonowej, u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub u pacjentów dializowanych, ponieważ takie leczenie nie będzie skuteczne w tych przypadkach klinicznych.

Rakotwórczość i mutagenność. Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, zgodnie z wynikami badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksyczności reprodukcyjnej i ontogenetycznej.

Płodność Nie badano wpływu kanagliflozyny na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano wpływu na płodność w trakcie badań na zwierzętach.

Hipoglikemia z równoczesnym stosowaniem z innymi lekami hipoglikemizującymi. Wykazano, że stosowanie kanagliflozyny jako monoterapii lub suplementu do leków hipoglikemizujących (których stosowanie nie towarzyszy rozwój hipoglikemii) rzadko prowadziło do rozwoju hipoglikemii. Wiadomo, że insulina i leki hipoglikemizujące, które zwiększają jej wydzielanie (na przykład pochodne sulfonylomocznika) powodują rozwój hipoglikemii. Gdy kanagliflozynę stosowano jako uzupełnienie terapii insulinowej lub poprzez zwiększenie jej sekrecji (na przykład pochodne sulfonylomocznika), częstość występowania hipoglikemii była większa niż w grupie placebo.

Dlatego, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, zaleca się zmniejszenie dawki insuliny lub środków zwiększających jej wydzielanie.

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej. Canagliflozyna ma działanie moczopędne ze względu na wzrost wydzielania glukozy przez nerki, powodując diurezę osmotyczną, co może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. W badaniach klinicznych kanagliflozyny częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej (np. Zawrotów głowy, niedociśnienia ortostatycznego lub niedociśnienia tętniczego) obserwowano częściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu kanagliflozyny w dawce 300 mg. Pacjenci, którzy mogą być bardziej podatni na niepożądane reakcje związane ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej, obejmują pacjentów otrzymujących diuretyki pętlowe, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu oraz pacjentów w wieku ≥ 75 lat.

Pacjenci powinni zgłaszać kliniczne objawy zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Te działania niepożądane często prowadziły do ​​zaprzestania stosowania kanagliflozyny i często przy ciągłym podawaniu kanagliflozyny korygowano zmieniając schemat przyjmowania leków hipotensyjnych (w tym diuretyków). U pacjentów ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej, przed rozpoczęciem leczenia kanagliflozyną należy zapewnić dostosowanie tego stanu.

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną odnotowano niewielki średni spadek szacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej z powodu zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów predysponowanych do większego spadku objętości wewnątrznaczyniowej, jak wskazano powyżej, czasami obserwowano bardziej znaczący spadek szybkości filtracji kłębuszkowej (> 30%), który następnie ustąpił, a czasami wymagał przerw w leczeniu kanaglyflozyną.

Infekcje grzybicze narządów płciowych. W badaniach klinicznych występowanie kandydozy sromu i pochwy (w tym zakażenie grzybem sromu i pochwy oraz sromu i pochwy) było większe u kobiet, które otrzymywały kanefllozaminę w porównaniu z grupą placebo. Pacjenci z kandydozą sromu i pochwy w historii, którzy otrzymywali terapię kanagliflozyną, byli bardziej podatni na tę infekcję. Wśród pacjentów leczonych kanagliflozyną 2,3% miało więcej niż jeden epizod zakażenia. Większość doniesień o kandydozie sromu i pochwy dotyczyła pierwszych czterech miesięcy po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną. 0,7% wszystkich pacjentów przestało przyjmować kanagliflozinę z powodu kandydozy sromu i pochwy. Rozpoznanie kandydozy sromu i pochwy z reguły ustalono tylko na podstawie objawów. W badaniach klinicznych odnotowano skuteczność miejscowego lub doustnego leczenia przeciwgrzybiczego przepisanego przez lekarza lub osobno na tle trwającej terapii kanagliflozyną.

W badaniach klinicznych, zapalenie Candida lub Balanoposthitis występowało częściej u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawkach 100 i 300 mg, w porównaniu z grupą placebo. Balanitis lub balanoposthitis rozwinęły się głównie u mężczyzn, którzy nie byli obrzezani, i częściej rozwinęli się u mężczyzn z zapaleniem błony śluzowej lub stanem przewlekłym w historii. U 0,9% pacjentów leczonych kangagloflozyną odnotowano więcej niż jeden epizod zakażenia. 0,5% wszystkich pacjentów przestało przyjmować kanagliflozynę z powodu Candida Balanitis lub Balanoposthitis. W badaniach klinicznych w większości przypadków infekcję leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi przepisanymi przez lekarza lub osobno na tle trwającej terapii kanagliflozyną. Zgłaszano rzadkie przypadki stulejki, a czasami wykonuje się obrzezanie.

Złamania kości. W badaniu dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych u 4327 pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą sercowo-naczyniową lub wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym częstość złamań kości wynosiła 16,3; 16,4 i 10,8 na 1000 pacjento-lat stosowania kanagliflozyny odpowiednio w dawkach 100 i 300 mg oraz placebo. Brak równowagi w częstości złamań wystąpił w ciągu pierwszych 26 tygodni terapii.

W skumulowanej analizie innych badań nad kanagliflozyną, w których włączono około 5800 pacjentów z cukrzycą z ogólnej populacji, częstość złamań kości wynosiła 10,8; 12,0 i 14,1 na 1000 pacjento-lat stosowania kanagliflozyny odpowiednio w dawkach 100 i 300 mg oraz placebo.

Przez 104 tygodnie leczenia kanagliflozyna nie wpływała niekorzystnie na BMD.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i mechanizmami. Nie ustalono, że kanagliflozyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii w przypadku kanagliflozyny jako dodatku do leczenia insuliną lub leków zwiększających jego wydzielanie, zwiększonego ryzyka niepożądanych reakcji związanych ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej (zawroty głowy) i pogorszenia zarządzać pojazdami i mechanizmami w rozwoju niepożądanych reakcji.

Niedociśnienie. Kanagliflozyna powoduje zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej. Po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną może wystąpić objawowe niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 2, zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

Hyperkalemia. Canagliflozyna może powodować hiperkaliemię. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek przyjmujących leki wpływające na wydalanie potasu, takich jak leki moczopędne oszczędzające potas lub leki wpływające na RAAS, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz "Skutki uboczne"). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i pacjenci predysponowani do hiperkaliemii z powodu zażywania narkotyków lub z innych przyczyn medycznych wymagają okresowego monitorowania poziomu potasu w surowicy krwi po rozpoczęciu stosowania kanagliflozyny.

Hipoglikemia z połączonym stosowaniem insuliny i stymulantów sekrecji insuliny. Wiadomo, że insulina i środki pobudzające wydzielanie insuliny powodują hipoglikemię. Canagliflozin może zwiększać ryzyko hipoglikemii w połączeniu z insuliną lub lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (patrz "Skutki uboczne"). Dlatego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii w połączeniu z kanagliflozyną, konieczne może być zastosowanie mniejszych dawek insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny.

Infekcje grzybicze narządów płciowych. Kanagliflozyna zwiększa ryzyko rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Pacjenci z historią zakażeń grzybiczych narządów płciowych i mężczyzn, którzy nie byli obrzezani są najbardziej zagrożeni (patrz "Skutki uboczne"). Konieczna jest odpowiednia kontrola i leczenie.

Reakcje nadwrażliwości. W leczeniu kanagloflozyną obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości (na przykład uogólnionej pokrzywki), czasami ciężkiej; reakcje te zwykle występowały w ciągu kilku godzin lub kilku dni po rozpoczęciu leczenia kanagliflozyną. W przypadku reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie kanagliflozyny, przepisać leczenie i kontrolować objawy przedmiotowe i podmiotowe tych reakcji do czasu ich rozwiązania (patrz "Skutki uboczne").

Złamania kości. U pacjentów, którzy otrzymywali kanagliflozynę, wystąpiło zwiększenie ryzyka złamania kości, które wystąpiło 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć czynniki prowadzące do zwiększonego ryzyka złamań (patrz "Skutki uboczne").

Zwiększony LDL. Podczas stosowania kanagliflozyny obserwowano zależny od dawki wzrost poziomu LDL (patrz "Skutki uboczne"). Po rozpoczęciu kanagliflozyny wymagane jest odpowiednie monitorowanie i leczenie.