Komórki macierzyste znajdujące się w trzustce

• Hipoglikemia

Do tej pory sądzono, że komórki progenitorowe trzustki nie istnieją, a większość badaczy porzuciła swoje poszukiwania. Jednak w styczniu 2008 r. Wyniki pracy opublikowano w czasopiśmie Cell, w którym wyraźnie pokazano, że trzustka zawiera komórki macierzyste zdolne do różnicowania się w komórki beta produkujące insulinę. Badanie przeprowadzono na myszach i jeśli jego wyniki zostały potwierdzone dla ludzi, opisany typ komórek może stać się niezbędnym narzędziem w leczeniu cukrzycy.

"Jedną z najciekawszych cech tych dorosłych komórek macierzystych jest to, że są prawie nieodróżnialne od zarodkowych trzustkowych komórek macierzystych" - mówi Harry Heimberg z Vrije Universiteit (Belgia, Bruksela). "Nie stwierdziliśmy znaczących różnic w stosunku do komórek embrionalnych, badając ich morfologię i wzorzec ekspresji genów. W kulturze zachowują się dokładnie tak samo jak komórki, które powodują powstawanie insuliny w embriogenezie. "

Insulina jest niezbędna, aby komórki mogły wchłonąć cukier rozpuszczony we krwi - podstawowe źródło energii organizmu. U pacjentów cierpiących na pewne formy cukrzycy, ze względu na niezdolność komórek beta do wytwarzania wystarczającej ilości insuliny, wzrasta poziom cukru we krwi.

Poprzednie badania nie wykazały prekursorów tkankowych trzustki po urodzeniu. Uważano, że same komórki beta są w pewnym stopniu zdolne do podziału, uzupełniając w ten sposób populację. "Większość przestała ich szukać, ponieważ jest ich bardzo niewielu i są bardzo słabo aktywowani."

W swojej pracy Heimberg i jego współpracownicy wykonali następującą operację na trzustce myszy: wycięli część przewodu, który usuwa enzymy z narządu, co doprowadziło do zwiększenia liczby komórek beta około dwukrotnie w ciągu jednego tygodnia. Zwiększyła się również produkcja insuliny, co wskazuje na funkcjonalną aktywność nowych komórek beta. Heimberg uważa, że ​​proces regeneracji jest stymulowany przez reakcję zapalną, która występuje po urazie.

Następnie wykazano, że różnicowanie nowych komórek beta zależy od genu neurogeniny 3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), który odgrywa kluczową rolę w rozwoju trzustki w embriogenezie.

Pozostaje sprawdzić, w jakim stopniu można ekstrapolować nowe dane na pacjentów cierpiących na cukrzycę. Chociaż możliwe jest leczenie cukrzycy za pomocą komórek macierzystych dopiero w bardzo odległej przyszłości, dalsze badania można sformułować na podstawie wyników tej pracy: konieczne jest ustalenie, czy możliwe jest wyizolowanie prekursorów komórek beta z ludzkiej trzustki i utrzymanie ich w hodowlach in vitro, aby następnie przeszczepić pacjentów; i określić, z jakimi czynnikami wzrostu można aktywować własne trzustkowe komórki macierzyste.

Trzustka trzustkowa - pierwsze sukcesy

Naukowcy pracujący pod kierunkiem dr. Hansa Kleversa (Hans Clevers) z Instytutu Nabrecht, Holandia, pierwsze wyizolowane i wyhodowane komórki macierzyste w trójwymiarowej kulturze, które mogą różnicować się na dwa typy komórek tworzących trzustkę.

Według dr. Kleversa osiągnięcie to było możliwe dzięki metodzie aktywacji mechanizmów sygnałowych, w których pośredniczą cząsteczki sygnałowe klasy Wnt i białko Lgr5, opracowane przez jego grupę. Mechanizmy te, zwykle nieaktywne w trzustce dorosłej, są niezbędne do tworzenia dorosłych komórek macierzystych zdolnych do szybkiego wzrostu i podziału.

Proponowane podejście pozwala, poprzez zmianę warunków hodowli, kierować różnicowaniem komórek macierzystych w dwóch kierunkach i uzyskać duże ilości zarówno komórek beta wytwarzających insulinę, jak i komórek przewodu trzustkowego. Autorzy zdołali nawet wyhodować maleńkie fragmenty tkanki, zwane organellami trzustkowymi.

Klevers zauważa, że ​​praca jest wciąż na wczesnym etapie i potrzebne są dodatkowe eksperymenty, aby zastosować podejście do kultury ludzkich komórek. W tym samym czasie uzyskane wyniki są bardzo obiecujące.

Do tej pory możliwości leczenia chorób trzustki są bardzo ograniczone, w tym brak materiału dawcy i wysokie prawdopodobieństwo odrzucenia przeszczepionego narządu. Dlatego, jeśli się powiedzie, praca autorów może otworzyć nowe horyzonty w terapii chorób tego ważnego narządu.

Evgenia Ryabtseva
Portal "Wieczna młodość" http://vechnayamolodost.ru na temat materiałów Europejskiej Organizacji Biologii Molekularnej (EMBO):
Trzustkowe komórki macierzyste izolowane od myszy.

Czytaj artykuły na tematy:

Czytaj także:

Embrionalne komórki macierzyste - lek na starość (3)

Najbardziej obiecującą cechą embrionalnych komórek macierzystych jest ich zdolność do wywoływania komórek progenitorowych zdolnych do różnicowania w wyspecjalizowane komórki odpowiednie do zastosowania w terapii komórkowej.

Urodził się w koszuli? Daj jej łatkę dla serca!

Błona owodniowa - membrana embrionalna, która czasami przylega do ciała dzieci "urodzonych w koszuli", okazała się kolejnym źródłem etycznych, uniwersalnych i dość dostępnych komórek macierzystych.

Teraz możliwe będzie wytwarzanie certyfikowanych produktów komórkowych w Rosji

Korespondent Gazeta.Ru odwiedził otwarcie nowego kompleksu laboratoryjnego do produkcji produktów komórkowych i świadczenia usług w dziedzinie medycyny regeneracyjnej i genetyki medycznej.

Komórki macierzyste kości rurkowej pomagają w zawale mięśnia sercowego

Eksperymenty na myszach wykazały, że wprowadzenie rurkowych komórek macierzystych kości do strefy zawału mięśnia sercowego jest bardziej skuteczne niż wprowadzenie sercowych komórek macierzystych.

Nowe perspektywy indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych

Naczyniowe komórki śródbłonka uzyskane z iPSC otwierają nowe możliwości w leczeniu miażdżycy, niewydolności nerek i płuc oraz innych chorób.

Uszkodzone, chore i stare mięśnie przywrócą Pax7

Zrozumienie, jak działa białko Pax7, pomoże uczynić komórki satelitarne tak aktywnymi, jak to tylko możliwe. Może to doprowadzić do rewolucji w leczeniu dystrofii mięśniowej i, prawdopodobnie, pozwoli zachować siłę mięśni w starszym wieku.

Media elektroniczne zarejestrowane w dniu 12.03.2009

Certyfikat rejestracji El numer FS 77-35618

Udowodniono zdolność do przywracania trzustki komórkami macierzystymi szpiku kostnego

Naukowcy z Instytutu Neurochirurgii Maxine Dunitz w Sidars-Sinai odkryli, że gen wzrostu naczyń krwionośnych zwiększa zdolność do przywracania trzustki komórkom macierzystym szpiku kostnego u myszy laboratoryjnych z cukrzycą insulinozależną.

Odkrycia, opublikowane w czasopiśmie PLoS ONE, przedstawiają nowe spojrzenie na mechanizmy biorące udział w regeneracji komórek produkujących insulinę i dostarczają dowodów, że szpik kostny pacjenta chorego na cukrzycę może później stać się lekiem na cukrzycę.

Naukowcy rozpoczęli badania nad wykorzystaniem komórek macierzystych szpiku kostnego do regeneracji trzustki około 10 lat temu. Ostatnie badania, w których badano wiele genów związanych z trzustką i sposób ich dostarczania, przy użyciu przeszczepu narządu lub wstrzyknięcia do krwi, wykazały, że leczenie komórkami macierzystymi szpiku kostnego może wyleczyć lub poprawić stan pacjentów z cukrzycą, co zostało potwierdzone podczas eksperymentów. na eksperymentalnych myszach. Jednak niewiele wiadomo na temat wpływu komórek macierzystych na komórki beta, tj. komórki trzustki, które produkują insulinę, i nie do końca wiadomo, w jaki sposób przyczynić się do ciągłej aktualizacji komórek beta i przywrócenia produkcji insuliny.

Kiedy naukowcy z Cedars-Sinai zmodyfikowali komórki macierzyste szpiku kostnego, zapewniając ekspresję określonego genu (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego lub VEGF), przywrócono odbudowę trzustki, a trzustka u myszy była w stanie wytworzyć nowe komórki beta. Modyfikowane VEGF komórki macierzyste sprzyjają wzrostowi niezbędnych naczyń krwionośnych i wspierają aktywację genów związanych z wytwarzaniem insuliny. Komórki macierzyste szpiku kostnego zmodyfikowane innym genem, PDX1, odegrały ważną rolę w rozwoju i utrzymywaniu komórek beta, co zapewniło tymczasowy, ale niestabilny odzysk komórek beta.

"Nasze badanie jest pierwszym, które pokazuje, że VEGF promuje rewaskularyzację i odbudowę trzustki po jej uszkodzeniu. To pokazuje potencjalne korzyści kliniczne wynikające z zastosowania komórek macierzystych szpiku kostnego zmodyfikowanych w celu ekspresji tego genu w leczeniu cukrzycy insulinozależnej "- powiedział dr John S. Yiwu, profesor i wiceprezes działu neurochirurgii w Cedars-Sinai, Sr. autor artykułu opublikowanego w czasopiśmie.

Cukrzycę odwrócono u 5 z 9 myszy, które otrzymały iniekcje komórek zmodyfikowanych VEGF, prawie normalny poziom cukru we krwi utrzymywał się przez pozostałą część 6-tygodniowego okresu badania. Pozostałe 4 myszy przeżyły i przybrały na wadze, co sugeruje, że leczenie przyniosło pozytywne wyniki, nawet jeśli nie zapewniło całkowitego odwrócenia choroby. Badania laboratoryjne potwierdziły później, że genetycznie zmodyfikowane komórki przeżyły i rozwinęły się w trzustce, wspierając rozwój układu naczyń krwionośnych i komórek beta.

Zastrzeżenie: redaktorzy MedNovelty.ru nie zamierzają udzielać porad czytelnikom lub zalecenia o charakterze medycznym. Pamiętaj, że tylko lekarz może sformułować profesjonalną opinię i udzielić fachowej porady dotyczącej leczenia Twojej choroby. Treści materiałów redakcyjnych są najczęściej oparte na badaniach, których wyniki lub produkty końcowe mogą nie zostać zatwierdzone przez organy regulacyjne z powodu niekompletności. Strona może zawierać materiały 12+, 16+, 18+

Ogłoszenia nagłówek

Okazuje się, że ryzyko wystąpienia chorób serca i cukrzycy typu 2 u owiec jest większe niż u skowronków.

Wyniki nowego badania opublikowano w Journal of Clinical Endocrinology. Metabolizm.

Pokarmy bogate w tłuszcze i węglowodany, szczególnie silnie wpływają na układ nagrody w mózgu.

Epidemie otyłości, którym towarzyszy otyłość i przejadanie się, są odnotowywane na całym świecie.

W 1999 roku naukowcy opisali trzy przypadki dzieci cierpiących na niedobór hormonu wzrostu. Co zaskakujące, badania wykazały, że ich poziomy hormonu wzrostu były wyższe niż w populacji ogólnej.

Krajowi pacjenci otrzymają unikalną technologię komórkową do leczenia cukrzycy, pozwalającą im na zaprzestanie stosowania regularnych dawek insuliny.

Badacze z King's College London i Uniwersytetu w Lund w Szwecji potrafili wyjaśnić, dlaczego leki na cukrzycę działające na modelach zwierzęcych nie są tak skuteczne w badaniach na ludziach.

Zdjęcia na Instagramie są publikowane codziennie przez użytkowników Instagram. Oboje demonstrują swój wykwintny smak, zmuszając przyjaciół do połknięcia śliny z wyglądu pysznych gofrów lub udek z kurczaka, a oni rywalizują w sprytnym stylu jasnych kolorowych makaroników.

Naukowcy z Cleveland Clinic and Medical School z New York University odkryli, że otyłość skraca życie o 47% więcej niż palenie.

Większość ludzi w godzinach porannych po prostu zapomnij otworzyć zasłony.

Nowe badanie wykazało, że szczury z zespołem metabolicznym karmione pokarmem bogatym w cukry i cholesterol, a dodatkowo podany ekstrakt z kukurydzy niebieskiej wykazywały znaczną poprawę ciśnienia skurczowego, podwyższone poziomy dobrego cholesterolu (lipoproteiny o dużej gęstości) i trójglicerydów.

Termin "zdrowa otyłość" pojawił się w ciągu ostatnich 15 lat i dopiero niedawno naukowcy zainteresowali się jego istnieniem.

Niezmienna prawda jest znana wielu: jesteśmy tym, co jemy. Oczywiście, kiedy jemy marchewkę, nie zamieniamy się w pomarańczowe warzywa korzeniowe. Rozumie się, że konsumpcja marchwi wpłynie na nasz rozwój inaczej niż konsumpcja waty cukrowej.

Obżarstwo prowadzi do problemów zdrowotnych, a te problemy mogą nawet skrócić oczekiwaną długość życia. Chodzi o otyłość, cukrzycę i choroby serca.

Korzyści z zbóż od dawna są znane. Poprzednie badania wykazały ich pozytywny wpływ na poziom cholesterolu i cukru we krwi, zmniejszając tym samym ryzyko chorób serca. Ponadto, pełnoziarniste nasiona zwiększyły uczucie sytości, pomagając walczyć z nadwagą.

Jedzenie definiuje wszystko. Jest takie przysłowie: jesteśmy tym, co jemy. Naukowcy twierdzą, że nasz sen zależy również od tego, co jemy.

Pracownicy Instytutu Norweskiego udowodnili możliwość połączenia w przestrzeni z testosteronem. Okazało się, że mężczyźni robią to znacznie lepiej niż kobiety. Powodem tego jest hormonalne tło płci.

Eksperci z University of Colorado są przekonani, że popularne postacie kreskówek z ich wyglądem przyczyniają się do rozwoju otyłości.

W ciągu ostatnich 40 lat, zwykła węglowodanowa fruktoza, pochodząca z owoców i warzyw, została dodana tylko do amerykańskich diet. Ze względu na dodanie syropu kukurydzianego o wysokiej zawartości fruktozy do wielu napojów bezalkoholowych i ciastek, fruktoza stanowi około 10% amerykańskiego spożycia kalorii.

Badacze z Medical Research Foundation w Oklahomie dokładnie zidentyfikowali komórkę, która uruchamia proces bliznowacenia w tkance tłuszczowej. Wyniki zapewniają lepsze zrozumienie procesu biologicznego, który towarzyszy otyłości i może prowadzić do cukrzycy.

Trzustkowe komórki macierzyste

szarlatani i oszustów, jak Zakharov, oferują leczenie cukrzycy komórkami macierzystymi. Od dawna ustalono, że wprowadzanie komórek macierzystych bardzo często wywołuje raka!

w mediach dyskutować o przyczynach śmierci znanych artystów.
Niedawno media opublikowały informację, że Michaił Zadornow i Dmitrij Hvorostowskij mogli z tego samego powodu ponieść śmiertelną chorobę. podobno artyści mogli uciekać się do pewnego rodzaju "zastrzyków młodości" składających się z komórek macierzystych. Wniosek ten wyciągnęli eksperci, którzy zauważyli, że na krótko przed śmiercią powyższe gwiazdy zaczęły wyglądać znacznie młodziej niż lata. W 2011 roku pielęgniarka z prywatnej kliniki udzieliła wywiadu, w którym stwierdziła, że ​​niezawodnie wie, że Aleksander Abdulow skorzystał z tego rodzaju leczenia. Ponadto, widząc pozytywną dynamikę, sprowadził swoich przyjaciół do instytucji, w szczególności Olega Jankowskiego. tak może zadornov i Khvorostovsky również uciekają się do "zastrzyków młodości"?

Zgodnie z publikacją "argumentów i faktów" ślady tego cudownego środka odmłodzenia można prześledzić także w śmierci innych gwiazd kina i popu: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina i Friske. Nagły upadek artystów wyjaśniono następująco: wszyscy mogliby zaangażować się w leczenie zarodkowych komórek macierzystych, co, według badań, w niektórych przypadkach prowadzi do odwrotnego efektu. Według artykułu w czasopiśmie naukowym "komórki macierzyste i medycyna translacyjna" ten rodzaj odmłodzenia niekiedy powoduje nieodwracalną szkodę dla ludzkiego ciała.

nie można jednak twierdzić, że było to leczenie komórkami macierzystymi, które spowodowało śmierć ulubieńców ludowych, ponieważ nie ma niepodważalnych dowodów na to. ale istnieją pośrednie wskazówki, że tak właśnie było, mówi autor popularnej publikacji. "W niektórych przypadkach komórki te zapobiegają rozwojowi raka, w innych - przyczyniają się do: mezenchymalna komórka macierzysta może ulegać degeneracji do tak zwanej rakowej komórki macierzystej, co powoduje guzy. co więcej, jest zwykle najbardziej złośliwy i wytrwały.

Ostatnia właściwość jest jedną z głównych właściwości komórek macierzystych. i w tym są bardzo podobne do komórek rakowych ", mówi artykuł zatytułowany" Komórki rakowe, komórki macierzyste raka i mezenchymalne komórki macierzyste: ich wpływ na rozwój raka ". Twierdzi się, że wiele gwiazd, które skorzystały z "zastrzyków młodości", uniknęło śmierci. Przykładem są Sophia Rotaru i Lion Leschenko. to pokazuje: jest prawie niemożliwe, aby odgadnąć, czy terapia komórkami macierzystymi jest odpowiednia dla konkretnej osoby. to, jak donosi prasa, jest podobne do "gry naparstków".

SUBSTYTUCJA P-KOMÓREK DŁAWICY PANCRUS W CUKRZYCY DIABETES Tekst artykułu naukowego o specjalności "Medycyna i opieka zdrowotna"

Streszczenie artykułu naukowego o medycynie i zdrowiu publicznym autorami pracy naukowej są S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Pacjenci z cukrzycą (DM) cierpią na zniszczenie lub niedobór komórek B trzustki, a zastąpienie ich funkcjonalnie kompletnymi komórkami produkującymi insulinę jest jedynym możliwym sposobem wyleczenia tej choroby. Pomimo udanej skuteczności antyglikemicznej i zmniejszonego ryzyka wtórnych powikłań, przeszczep komórek trzustkowych trzustki lub samej trzustki u ludzi jest skomplikowany z powodu potrzeby utrzymywania immunosupresji przez całe życie, jak również zmniejszenia liczby dawców narządów. W niniejszym artykule przedstawiliśmy przegląd obecnych podejść mających na celu znalezienie nieograniczonych źródeł odpowiednich do przeszczepienia wrażliwych na glukozę komórek produkujących insulinę. W szczególności omawiamy złożone aspekty mechanizmów proliferacji komórek B i / lub ich neogenezy in vivo, trudności w stosowaniu ksenogenicznych wysepek trzustkowych, a także bieżące postępy w dziedzinie różnicowania embrionalnych i indukowanych polipotentnych komórek macierzystych (najbardziej obiecujące i znaczące źródło komórki).

Powiązane tematy z badań medycznych i zdrowotnych, autor pracy naukowej - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Przeszczep komórek β w cukrzycy

Pacjenci z cukrzycą cierpią z powodu niszczenia komórek trzustki lub postępującego pogorszenia ich funkcji. Zatem przeszczepienie nienaruszonej populacji w komórce nie jest możliwe. Oczywiste jest, że istnieje możliwość zwiększenia immunosupresji i więcej Jest to nieograniczone źródło dla wrażliwych na glukozę komórek wydzielających insulinę. W szczególności, in vivo, złożone aspekty proliferacji w komórce i / lub neogenezie in vivo oraz najbardziej obiecujące i odpowiednie źródła komórek wewnętrznych..

Tekst pracy naukowej na temat "Zastępowanie komórek β trzustki w cukrzycy"

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

Podstawienie komórek p trzustkowych w cukrzycy

1.2Pellegrini S., "Sordi V.," Piedmonti L.

Diabetes Research Institute, San Raffaele Hospital, Mediolan, Włochy

2 Insubria University, Varese, Włochy

Pacjenci z cukrzycą (DM) cierpią na zniszczenie lub niedobór komórek B trzustki, a zastąpienie ich funkcjonalnie kompletnymi komórkami produkującymi insulinę jest jedynym możliwym sposobem wyleczenia tej choroby. Pomimo udanej skuteczności antyglikemicznej i zmniejszonego ryzyka wtórnych powikłań, przeszczep komórek trzustkowych trzustki lub samej trzustki u ludzi jest skomplikowany z powodu potrzeby utrzymywania immunosupresji przez całe życie, jak również zmniejszenia liczby dawców narządów. W niniejszym artykule przedstawiliśmy przegląd obecnych podejść mających na celu znalezienie nieograniczonych źródeł odpowiednich do przeszczepienia wrażliwych na glukozę komórek produkujących insulinę. W szczególności omawiamy złożone aspekty mechanizmów proliferacji komórek B i / lub ich neogenezy in vivo, trudności w stosowaniu ksenogenicznych wysepek trzustkowych, a także bieżące postępy w dziedzinie różnicowania embrionalnych i indukowanych polipotentnych komórek macierzystych (najbardziej obiecujące i znaczące źródło komórki).

Słowa kluczowe: cukrzyca; trzustkowe komórki B; proliferacja; komórki macierzyste

transplantacja komórek V w cukrzycy

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Mediolan, Włochy 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Włochy

Pacjenci z cukrzycą cierpią z powodu niszczenia komórek trzustki lub postępującego pogorszenia ich funkcji. Zatem przeszczepienie nienaruszonej populacji w komórce nie jest możliwe. Oczywiste jest, że istnieje możliwość zwiększenia immunosupresji i więcej Jest to nieograniczone źródło dla wrażliwych na glukozę komórek wydzielających insulinę. W szczególności, in vivo, złożone aspekty proliferacji w komórce i / lub neogenezie in vivo oraz najbardziej obiecujące i odpowiednie źródła komórek wewnętrznych..

Słowa kluczowe: mellirus cukrzycowy, komórki trzustki, proliferacja; komórki macierzyste

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2012 roku około 347 milionów ludzi na świecie cierpiało na cukrzycę (DM). Według prognoz liczba ta wzrośnie do 552 milionów do roku 2030 [1]. Liczba ta obejmuje pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 (cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2), których udział wynosi odpowiednio 10% i 90% całkowitej liczby pacjentów z cukrzycą [2]. T1DM i T2DM charakteryzują się niedoborem insuliny, który powoduje hiperglikemię, co z kolei może prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, w tym kwasicy ketonowej, niewydolności nerek, chorób układu krążenia, neuropatii i ślepoty. T1D jest przewlekłą chorobą, w której wytwarzające insulinę trzustkowe komórki B ulegają zniszczeniu w wyniku procesów autoimmunologicznych. Zwykle choroba ta występuje u osób w wieku poniżej 30 lat. Z drugiej strony T2D jest spowodowane przez

głównie przez insulinooporność, aw większości przypadków towarzyszy mu otyłość i występuje w starszym wieku. Główne metody leczenia hiperglikemii u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 1 oraz u niektórych pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 to podawanie egzogennej insuliny i regularne monitorowanie poziomu glukozy we krwi. Niemniej jednak, pomimo zdolności do ratowania życia pacjenta, insulinoterapia nie pozwala na wznowienie normalnej fizjologicznej regulacji poziomu glukozy we krwi i eliminuje ryzyko niebezpiecznych stanów hipoglikemicznych i długotrwałych powikłań [3]. W ostatnich latach, dzięki zastosowaniu nowych technologii, poczyniono postępy w opracowywaniu terapii takich jak insulina o przedłużonym uwalnianiu lub pompy insulinowe (pompy), które znacznie poprawiły kontrolę poziomu glukozy we krwi i jakość życia pacjentów z cukrzycą. Jednak metody te nie pozwalają

Wskazane jest wyleczenie tej choroby [4]. Jedynym możliwym sposobem leczenia cukrzycy jest stworzenie nowego źródła komórek B, które może pełnić dwie kluczowe funkcje: ocenę poziomu cukru we krwi i zależne od glukozy wydzielanie insuliny.

Zastępowanie niektórych komórek innymi komórkami

Allogeniczne komórki dorosłego

Obecnie jedynym możliwym sposobem leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 jest przeszczepienie wysepek trzustkowych lub trzustkowych. Przeszczepianie całego trzustkowego narządu jest bardzo skutecznym sposobem uzyskania i utrzymania długoterminowej fizjologicznej kontroli poziomu glukozy we krwi. Jednak ze względu na różne zagrożenia związane z wykonywaniem zabiegu chirurgicznego, ta metoda jest rzadko stosowana w leczeniu cukrzycy [5]. W przeciwieństwie do tego, przeszczepienie wysp trzustkowych wymaga minimalnej inwazyjnej interwencji chirurgicznej, ponieważ jest wykonywane jako część interwencji przezskórnej pod kontrolą RTG i polega na podawaniu leku zawierającego wysepki wątrobie biorcy przez żyłę wrotną [6]. Funkcjonujący przeszczep u pacjenta z cukrzycą typu 1 eliminuje epizody hipoglikemii, koryguje poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c), zmniejsza lub całkowicie eliminuje ryzyko powikłań wtórnych związanych z tą chorobą, aw najbardziej optymalnych przypadkach umożliwia osiągnięcie niezależności od insuliny [7]. Wyniki i bezpieczeństwo procedury przeszczepiania komórek wysp trzustkowych są stale ulepszane. Zgodnie z danymi przedstawionymi w rejestrze transplantacji wysepek współpracy (CITR) [7], wskaźnik niezależności od insuliny pod względem

3 lata po transplantacji stale się poprawia. Na wczesnych etapach (1999-2002) było to 27%, następnie na środkowym etapie (2003-2006) - 37%, aw ostatnich latach (2007-2010) - 44%. Ponadto pięć niezależnych ośrodków (Edmonton, Minnesota, Genewa, Mediolan i Lille) doniosło o osiągnięciu wskaźników niezależności od insuliny po 5 latach od operacji, przekraczających 50% [8], co w praktyce odpowiada wynikom uzyskanym po transplantacji całej trzustki, zgodnie z według Międzynarodowego Rejestru Transplantacji Trzustek. Obecnie w wielu krajach, w tym w Kanadzie, Wielkiej Brytanii, Szwecji i krajach skandynawskich, Szwajcarii i Australii, transplantacja komórek wysp trzustkowych zostaje całkowicie przeniesiona z kategorii badanych technologii do praktyki klinicznej. Jednak obecnie procedura transplantacji komórek trzustki

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

Zmiany nie mogą być uznawane za standardową interwencję z powodu dwóch głównych problemów: potrzeby immunosupresji przez całe życie (wraz z szeregiem niepożądanych działań ubocznych) i braku zdolności do pobierania trzustki od dawców z zachowaną aktywnością serca i stwierdzoną śmiercią mózgu. Te ostatnie są jedynym możliwym źródłem ludzkich komórek wysp trzustkowych nadających się do zastosowania klinicznego. Z tych powodów transplantacja komórek wysp trzustkowych jest prowadzona tylko u pacjentów cierpiących na cukrzycę, u których mimo starannie kontrolowanej insulinoterapii dochodzi do niewyjaśnionej niestabilności metabolicznej, powikłanej nawracającymi epizodami hipoglikemii [9]. W takich przypadkach istnieje szczególna potrzeba opracowania nowych strategii rozwiązywania problemu przywracania funkcji hormonalnej trzustki pacjentom cierpiącym na cukrzycę. W tym artykule przeglądowym omówione zostaną obecnie intensywnie badane podejścia medyczne, w szczególności proliferacja / regeneracja komórek B, ksenotransplantacja i różnicowanie embrionalnych lub polipotentnych komórek macierzystych (ryc. 1).

Autoprzeszczepianie komórek u dorosłych (proliferacja komórek lub transróżnicowanie in vivo / ex vivo)

W przeciwieństwie do krwi, skóry lub jelit, których tkanki charakteryzują się stosunkowo wysokim tempem zmian komórkowych, limfocyty B wysp trzustkowych są nieaktywną populacją komórek, podczas gdy u jednorocznych myszy wskaźnik proliferacji tych komórek wynosi 0,1-0,3% / dzień [ 10]. Jednak ostatnie badania wykazały również, że masa komórek B jest pod kontrolą dynamiczną, a rzeczywista masa komórkowa określa związek między replikacją a apoptozą [11, 12]. U ludzi naturalna ekspansja puli komórek B występuje w okresie noworodkowym, stopniowo zanikając we wczesnym dzieciństwie [13]; U dorosłych zwiększenie replikacji komórek B może wystąpić w pewnych stanach fizjologicznych i patologicznych, takich jak ciąża [14] lub rozwój insulinooporności spowodowanej otyłością [15]. Tak więc u pacjentów z cukrzycą można stosować specjalne leki w celu zwiększenia liczby limfocytów B ex vivo w celu przeszczepienia, a także można stymulować endogenną proliferację komórek in vivo w celu zwiększenia puli komórek B. W rzeczywistości, u pacjentów cierpiących na T1DM, regenerację komórek B obserwowano zarówno w momencie rozpoznania [16], jak i kilka lat po wykryciu choroby [17, 18]. Ponadto Y. Dor i in. w badaniu z liniami komórek śledzących u myszy zaobserwowano znaczny wzrost wskaźnika mitotycznego komórek B po niewielkim urazie trzustki

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

Zastępowanie komórek p komórkami innymi niż komórki

Trzustkowe komórki macierzyste

Podstawianie komórek przez komórki

Ductal lub a-cells

Wysepki (ludzkie lub ksenogeniczne)

Komórki B odpowiednie do przeszczepu

Embrionalne komórki macierzyste

Zwiększenie liczby komórek (in vivo / ex vivo)

Indukowane poli- silne komórki macierzyste

p-cells # a-cells # Cell of the ducts O komórkach macierzystych p.zh. Embrionalne komórki macierzyste Komórki iPS Rysunek. 1. Eksperymentalne podejścia do leczenia cukrzycy cukrowej, mające na celu zwiększenie liczby komórek p w ciele pacjenta.

70% narządu [19] lub selektywna genetyczna ablacja komórek B [20]. Transfekcja różnych cząsteczek zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego, takich jak cdki i cykliny do wysepek trzustkowych gryzoni i ludzi w warunkach ex vivo, prowadzi do zwiększenia szybkości replikacji komórek B [21, 22], ale długotrwała ekspresja tych cząsteczek zwiększa również ryzyko onkogeneza. Bezpieczniejszą opcją jest dodanie do hodowli komórek różnych czynników wzrostu, takich jak hormon wzrostu (GH), glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) lub czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), o których wiadomo, że są w stanie zwiększyć szybkość replikacji komórki gryzoni [23]; ale, niestety, wzrostowi proliferacji towarzyszy utrata komórek B ich głównych właściwości, takich jak zdolność do ekspresji Pdx-1 lub insuliny [24]. Zgodnie z wynikami wstępnych badań skuteczności klinicznej przeprowadzonych z udziałem pacjentów otrzymujących GLP-1, uważa się, że terapia in vivo przy użyciu długo działających analogów GLP-1 (eksenatyd lub liraglutyd) może stymulować replikację komórek B u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 [23, 25]. Konieczne jest jednak uzyskanie długoterminowych wyników, potwierdzających obecność takiego pozytywnego działania u pacjentów.

Niedawno wykazano również, że na proliferację komórek B może wpływać nowy hormon, beta-tatrofina, która ulega głównie ekspresji w wątrobie i tkance tłuszczowej. Przejściowa ekspresja betatrofiny w wątrobie u myszy powoduje znaczną proliferację komórek B, wzrost masy komórek B i polepsza tolerancję glukozy [26]. Mechanizm działania betatrofiny u myszy i ludzi nie był jeszcze badany, ale możliwość wykorzystania tego hormonu jest bardzo interesująca.

W obszarze możliwości wpływania na proliferację komórek B podjęto również próbę terapii genowej poprzez odwrócenie wprowadzania genów zdolnych do przedłużania żywotności komórek B. W ciągu ostatnich 30 lat opracowano całą serię linii komórek gryzoni [27, 28] i podjęto wiele prób stworzenia ludzkich linii komórek B pochodzących z różnych części trzustki, ale te komórki były niezwykle słabe w wytwarzaniu insuliny lub ta zdolność została ograniczona do kilka pasaży linii komórkowej [29, 30]. W 2005 r. M. No. gshYta i in. [31] opisali pomyślne utworzenie funkcjonującej linii komórek ludzkich B NAKT-15, która w perspektywie długoterminowej miała umożliwić terapię komórkową na cukrzycę, ale od 2005 r. Nowe

komunikacja na temat korzystania z tej linii komórkowej nie została opublikowana. W 2011 r. Opracowano kolejną linię ludzkich komórek B [32] ze zmodyfikowanych trzustkowych komórek embrionalnych z lentiwirusowym wektorem wyrażającym SV40LT pod kontrolą promotora insuliny. Insuloma, które pojawiły się po wszczepieniu myszy SCID, transformowano następnie lentiwirusowym wektorem wyrażającym ludzką odwrotną transkryptazę telomerazy (hTERT) i ponownie wszczepiano innym myszom SCID w celu dalszego zwiększenia proliferacji komórek B. Opisano także inną linię komórkową, EndoC-VS, która jest w stanie wytworzyć insulinę w odpowiedzi na stymulację glukozą. Ta linia komórkowa była stabilna co najmniej w 80 pasażach i eksprymowała wiele markerów specyficznych dla komórek B, nie eksprymując w znacznym stopniu markerów innych typów komórek trzustki. Biorąc pod uwagę kwestię zastosowania klinicznego, należy stwierdzić, że linia komórek ludzkiej B drugiej generacji jest obecnie opracowywana przy użyciu technik "nieśmiertelności" odwracalnej komórki, co pozwala uniknąć ryzyka związanego z użyciem komórek masowo leczonych genami potencjalnie związanymi z onkogenezą..

Innym zupełnie innym punktem widzenia jest założenie, że w warunkach takich jak ciąża lub otyłość mechanizm odpowiedzialny za wzrost liczby komórek B to neogeneza, a nie proliferacja. Założenie to potwierdza niedawna autopsja ludzkiej trzustki pobranej podczas ciąży lub po niej: Butler AE et al. [33] zaobserwowali wzrost liczby nowych małych wysepek, ale nie wzrost replikacji limfocytów B, wzrost wielkości wysepek lub zmianę nasilenia apoptozy. Autorzy zaobserwowali również wzrost liczby komórek insulinopodobnych w kanałach, co wskazuje na zdolność komórek przewodów do różnicowania się w limfocyty B w określonych warunkach lub, że komórki macierzyste / progenitorowe trzustki znajdują się w przewodach trzustkowych. W poprzednich badaniach komórki, które były uważane za trzustkowe komórki macierzyste, znajdowały się również w obrębie komórek zewnątrzwydzielniczych i wysepek endokrynnych, co wskazuje na szeroki rozkład tych komórek w trzustce, jak również brak ich dokładnego opisu [34]. Eksperymenty, w których szczury zostały wycięte przy 90% masy trzustki, wykazały obecność wyraźnej zdolności regeneracyjnej tego narządu u dorosłych [19, 35]. Jednocześnie, w ostatnich badaniach wykazano, że ten rodzaj regeneracji jest zgodny z paradygmatem różnicowania i re-różnicowania, zgodnie z którym dojrzałe komórki przewodów trzustkowych różnicują się do stanu podobnego do stanu komórek progenitorowych, a następnie

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

Reagują one z tworzeniem dowolnego typu komórek trzustkowych, w tym komórek B [36]. W tym badaniu autorzy zaobserwowali także zwiększoną szybkość proliferacji przechowywanych komórek B. W konsekwencji replikacja i neogeneza nie wykluczają się wzajemnie i przyczyniają się do utrzymania wymaganej masy puli komórek B po urodzeniu. Jednak w zależności od gatunku i wieku osobnika każdy z tych mechanizmów może mieć inny stopień istotności [37].

Zbadano zdolność komórek A do potencjalnego źródła powstawania komórek wytwarzających insulinę, ponieważ u pacjentów z cukrzycą komórki te są zachowane [38] i wraz z komórkami B są najliczniejszymi komórkami endokrynnymi wysp. Collombat, R. i in. Niedawno ustalono, że ektopowa ekspresja Pax4 jest w stanie przyspieszyć transformację dojrzałych komórek A w komórki b, co pozwala im leczyć chemicznie indukowaną cukrzycę u myszy [39]. Ponadto F Thorel i in. Potwierdziło to również zdolność różnicowania się komórek A, ponieważ w doświadczeniach z użyciem modelu z selektywną ablacją komórek B przy użyciu toksyny błoniczej autorzy obserwowali możliwość spontanicznej konwersji komórek A w nowe funkcjonujące komórki B [40]. Obecność takiej możliwości u ludzi nie została ustalona, ​​a wyniki eksperymentów z chemicznie indukowaną cukrzycą u naczelnych nie wykazały zdolności komórek B do regeneracji [41].

Ksenogeniczne komórki rozrodcze lub dorośli

Jednym z najbardziej oczywistych sposobów uzyskania dużej liczby wysepek potrzebnych do leczenia transplantacyjnego w cukrzycy jest użycie wysepek Langerhansa, uzyskanych z innych gatunków. Większość prób w tym obszarze została skierowana na wykorzystanie trzustkowych wysepek trzody chlewnej, z różnych przyczyn: 1) trzustka wieprzowa, będąca produktem ubocznym w produkcji wieprzowiny, przez wiele lat zanim opracowano rekombinowaną insulinę ludzką, została wykorzystana jako egzogenne źródło insuliny; 2) wysepki trzustki świni regulują poziom glukozy w tym samym zakresie fizjologicznym jak u ludzi; 3) przy użyciu technologii podobnych do tych stosowanych u ludzi w celu wyizolowania komórek wysp trzustkowych, możliwe jest osiągnięcie wysokiej produktywności w uzyskiwaniu komórek wysepek trzustkowych i 4) świnie są odpowiednie do modyfikacji genetycznej w celu uczynienia ich wysp trzustkowych bardziej odpowiednimi do przeszczepiania ludzi [42].. Jednak powszechne stosowanie komórek wysp trzustkowych u ludzi ograniczone jest dwoma głównymi problemami. Pierwszym z nich jest ryzyko wystąpienia super-ostrej reakcji odrzucania immunologicznego, ponieważ ludzie mają naturalnie utworzone przeciwciała, które reagują z sacharydem Galaktoza-alfa-1,3-galaktoza (Gal) wyrażonym

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

na niższych komórkach ssaczych, ale nie wyrażanych na komórkach ludzkich lub małpich [43], a wiązanie przeciwciał z antygenami Gal powoduje prawie natychmiastową aktywację układu dopełniacza, a następnie zniszczenie przeszczepu. Drugim jest ryzyko zoonozy, ponieważ endogenne retrowirusowe sekwencje genów świni (PERV) świń in vitro mogą powodować zakażenie różnych komórek ssaków [44, 45], a sekwencje te mogą być aktywowane po ksenotransplantacji [46]. Aby przezwyciężyć problem związany z nadmierną ostrą reakcją odrzucania immunologicznego, utworzono kilka transgenicznych świń, w tym knockout Gal nokautu [47], transgeniczne świnie w ludzkich komórkach trzustki, regulujące układ dopełniacza (hCD46) [48], świnie. z transgeniczną ekspresją LEA29Y (wariant o wysokim powinowactwie inhibitora CT-4Ig do stymulacji komórek T) pod kontrolą genu insuliny świńskiej [49]. Pomimo zachęcających wyników [50], obecnie oczywiste jest, że silny schemat immunosupresji jest wymagany do ksenotransplantacji [51]. Inną obecnie badaną strategią rozwiązania problemu immunogenności komórek świni jest mikrokapsułkowanie komórek wysp trzustkowych: komórki pokryte są biokompatybilną błoną (najczęściej jest to alginian baru), a ze względu na zmianę masy cząsteczkowej pod wpływem substancji otoczkowej, komórki mogą być ukryte przed efektami układu odpornościowego gospodarza. W 2000 r. Rayat GR i in. wykazali, że enkapsulacja in vitro chroni komórki wysepek nowonarodzonych świń przed cytotoksycznym działaniem ludzkich przeciwciał i układu dopełniacza, a także eliminuje cukrzycę myszy bezgrasiczych [52]. Badania przeprowadzono na niższych naczelnych [53] i badaniach z udziałem ludzi [54], w których nie przeprowadzono egzogennej terapii immunosupresyjnej. Mimo obiecujących wyników uzyskanych przy użyciu enkapsulowanych komórek wysp trzustkowych, które zachowują swoją zdolność funkcjonalną przez 6 miesięcy [53] lub więcej [55], pozostaje niejasne, czy zachowują swoją żywotność i funkcjonują w długim okresie. Niemożliwe jest uniknięcie możliwości przeniesienia endogennej infekcji retrowirusowej świń podczas przeszczepiania narządów i tkanek, ponieważ sekwencje kodujące i elementy wirusowe występują w różnych ilościach w jądrach wszystkich komórek świni [56]. Jednak uzyskane dane wskazują, że wirusy te nie stanowią znaczącego zagrożenia dla osób mających kontakt z pacjentem (na przykład krewnych, personel medyczny). W innych badaniach, w których badano ten problem, nie wykryto objawów przenoszenia PERV z komórek świńskiej na ludzkie komórki podatne na te wirusy in vitro [57, 58] i nie stwierdzono żadnych objawów zakażenia retrowirusowego u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali

Leczenie tkanką świńską [58, 59]. Badania te zmniejszają znaczenie tych problemów, jednak w celu dokładnego określenia rzeczywistego ryzyka przeniesienia PERV na biorców przeszczepów, istnieje potrzeba innych badań przedklinicznych i większego doświadczenia w warunkach in vivo. W ten sposób uzyskano obiecujące wyniki pod względem wydłużenia czasu przeżycia i zwiększenia bezpieczeństwa przeszczepionych komórek wysepek trzustkowych, jednakże pozostaje wiele nierozwiązanych problemów, takich jak stworzenie optymalnej transgenicznej świni dawcy, wybór leków immunosupresyjnych, zamknięcie komórek wysp trzustkowych i unikanie chorób odzwierzęcych..

Zastąpienie komórek B innymi komórkami innymi niż B

Różnicowanie embrionalnych komórek macierzystych

Obecnie, sposób różnicowania się komórek macierzystych, daje wiele możliwości terapia komórkowa z patologiami, takimi kakSD spowodowanego przez naruszenie jednego typu komórek. Badano wiele typów komórek macierzystych [34], ale najbardziej obiecujące są embrionalne komórki macierzyste (RSG), ponieważ mają one praktycznie nieograniczonej zdolności proliferacyjnej i mogą różnicować się w prawie każdym rodzaju komórek somatycznych. Pierwsze próby w ESC różnicowania komórek wynikało z zalet obecności w hodowli, a następnie hodowli komórek niezróżnicowanych spontanicznie ekspresja insuliny [60] lub Nestin [61], jednak uzyskane z ilości insuliny jest bardzo mała. Istotnym krokiem naprzód został zrobiony grupę Baetge jest opracowanie protokołu różnicowania badane sygnały, które stymulują rozwój i zdolnego do wywołania tworzenia się narządów trzustki w warunkach in vivo, które ostatecznie było umożliwienie otrzymany z ludzkich ESC pierwszy specyficznych komórek endodermalnego [62] i następnie komórki wytwarzające insulinę [63]. Przy użyciu protokołu różnicowania pięciu etapów, które odpowiadają każdemu z etapów formowania, trzustki, autorzy uzyskane formowania około 7% komórek zdolnych do wytwarzania insuliny w warunkach in vitro. Później, dwie inne grupy badaczy w różnych warunkach hodowli komórki, potwierdza dowody, że hESC może ulegać różnicowaniu do komórek wytwarzających insulinę, a jednocześnie ma niższą wydajność [64-66]. Później Baetge wsp poprawić przez optymalizację wyników w protokołu różnicowania vitro i przeszczepów trzustkowych komórek progenitorowych pochodzących z hESC, myszy, tak że po trzech miesiącach w warunkach wszczepionych komórek in vivo zróżnicowane do dojrzałych komórek endokrynnych zdolne do regulowania poziomów

poziom glukozy we krwi po wcześniejszej eksperymentalnej indukcji cukrzycy [67]. Ta sama grupa badaczy przez dalszą optymalizację protokołu na różnicowym tsirovki ESC CyT49 linii niedawno opracowano system skalowalnego i znormalizowany do produkcji funkcjonalnych pełnej komórek predshe stvennikov ludzkiej ESC [68], który również był duży krok do wykonania klinicznej. Pomimo znacznego postępu, trzy główne problemy ograniczają zastosowanie komórek wytwarzających insulinę, pochodzących z ESC. Przede wszystkim ze względu na fakt, że komórki te są pluripotencjalne komórki niezróżnicowane w warunkach in vivo nie są źródłem rozwoju potworniakami i ich transplantacji nieuchronnie prowadzi do powstawania nowotworów z powodu obecności licznych resztek komórek niezróżnicowanych, [67]. Dokonano wielu prób, aby znaleźć markery powierzchniowe, które pozwalają na wybór trzustkowych komórek progenitorowych [69, 70], lub usunąć [71] Tylko w komórkach lipotentnye jednak zabezpieczenie komórki wybrane powinny być dalej badane. Innym nierozwiązany problem związany z danych ESK wszystkie linie komórkowe mają różne stopnie nachylenia do różnicowania w kierunku komórek trzustki [72]. W związku z tym, dla określenia linii ESC, które mogą ułatwić określenia dopasowania genetycznej komórki dawcy i komórki pacjenta, w ten sposób zapobiegając odrzucenia przeszczepu i potrzebę całe życie immunosupresji wymagane do zbadania różnych liniach komórek (i optymalizacji protokołu różnicowania). Ostatnim wielkim problemem, co w znacznym stopniu ogranicza stosowanie pojedynczych punktów kontaktowych w wielu krajach, jest obecność zagadnień etycznych związanych z koniecznością niszczenia ludzkich embrionów w celu uzyskania tych linii komórkowych.

Różnicowanie indukowanych polipotentnych komórek macierzystych

W 2006 r. Pojawiło się możliwe rozwiązanie wielu problemów związanych z używaniem ESC, kiedy Yamanaka i współpracownicy poprzez wymuszoną ekspresję

4 genów (Oct4, Sox2, Klf4 i c-myc) zdolny do przeprogramowania rozwoju komórek somatycznych dorosłych myszy [73] i [74] dorosłych z utworzeniem indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (ipsc). Komórki te zachowują podstawowe właściwości RSG jak pluripotencjalność i zdolność do sa-mopodderzhaniyu, ale daje możliwość utworzenia komórki autologiczne, które mogą być stosowane w terapii komórkowej. Ostatnio ludzka ipsc przeprogramowanie otrzymano przez wiele typów komórek somatycznych, [75], w którym w wyniku wielu badań podano pomyślne różnicowanie tych komórek do neuronów, kardiomiocytach hepatocytów i krwiotwórczych

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

komórki [76]; jednak zróżnicowane komórki pochodzące z iPSC mogą być również użyteczne w modelowaniu chorób in vitro i / lub badaniach nad lekami. Tak więc, komórki te mogą służyć jako alternatywne i mocniejsze źródło komórek macierzystych stosowanych w leczeniu różnych chorób, w tym cukrzycy typu 1. K. Tateishi i in. w roku 2008 po raz pierwszy opisana udanej ipsc różnicowanie do komórek wytwarzających insulinę [77] z zastosowaniem protokołu opisanego w czteroetapowo dif ferentsirovki ESC [64]. Komórki otrzymane z ipsc były pozytywne dla peptydu C i glukagon odpowiedzi na glukozę, ale wydzielanie insuliny przez komórki te były bardzo słabe. Doskonałe wyniki zostały przedstawione w kilku badaniach in vitro, w których stosowane inne protokoły, które naśladują mechanizmy trzustki warunkach in vivo, do kanału różnicowego Rovkov w ipsc podobnych komórek w [78-80]. Produkujących insulinę komórek, można również uzyskać z ipsc, utworzony w wyniku przeprogramowania fibroblastów dwóch pacjentów cierpiących na cukrzycę, [81], które, zapewni możliwość nie tylko do terapii komórkowej autotransplantatsionnoy cukrzycy typu 1, ale również do symulacji in vitro tej choroby. IPSC udało się także otrzymanie komórek ludzkich poprzez przeprogramowanie komórek w trzustce i późniejszego ponownego różnicowania się komórek produkujących insulinę, które miały większą skuteczność niż wydajność osiągnięta w wyniku różnicowania ipsc otrzymanego przez przeprogramowanie komórek nie in- komórki tego samego pacjenta [82]. Wyniki tego badania wskazują, że IPSC wykazują epigenetyczne komórki oryginalny pamięci nawet po przeprogramowania, a to nie tylko PGC ale komórki linii IPSC charakteryzują się różnym stopniem zdolności do różnicowania się komórek. Jednak w badaniu przeprowadzonym przez J.M. Polo i in. przy użyciu linii komórkowych ipsc otrzymanego przez przeprogramowanie różnych komórek somatycznych u myszy wykazano, że w pierwszych fragmentów ipsc zachowują czasowy epigenetycznej pamięci somatycznych komórek progenitorowych, co wpływa na wyrażanie genów i na zdolność do różnicowania i że w kolejnych fragmentach tych komórkach istnieje znaczne osłabienie tych różnic, co wskazuje, że duża liczba przejść wszystkie linie komórkowe IPSC mają ten sam stopień zdolności do rowu różnicowego E [83]. Jednak oprócz możliwości różnicowania, głównym problemem związanym z korzystaniem z iPSC jest ich bezpieczeństwo. W rzeczywistości, oprócz na Cohen własności z uwagi pluripotencjalnych, w celu ponownego wykorzystania onkogenów, oraz fakt, że onkogeny nieodwracalnie włączone do genomu komórek (dzięki zastosowaniu retrowirusów i lentiwirusy) mogą powodować powstawanie

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

nowotwory złośliwe. Przeprowadzono badania, które nie integrują wektorów adenowirusowych, wektorów episomalnych i strategii bez DNA w genomie komórki [84], ale technologie te wymagają poprawy wydajności indukcyjnej i jakości komórek 1RBS. Bardziej obiecujące jest stosowanie chemikaliów, które nie powodują zmian w genomie komórki i są w stanie funkcjonalnie zastąpić egzogenne czynniki transkrypcyjne [85, 86]. Ogólnie należy stwierdzić, że wysokie oczekiwania dotyczą komórek 1RBS w ramach zastępczej terapii komórkowej na cukrzycę, ale potrzeba wielu badań, aby zwiększyć bezpieczeństwo i efektywność procesów przeprogramowania i różnicowania.

Próby leczenia cukrzycy poprzez indukcję funkcjonowania komórek produkujących insulinę nigdy nie ustały. Dostępność nieograniczonej liczby funkcjonalnie odpowiednich materiałów do transplantacji umożliwi przeniesienie przeszczepów komórek wyspowych z kategorii ograniczonego leczenia do kategorii częstszej interwencji; Przeszczepianie ludzkich komórek wysp trzustkowych lub całej trzustki nie jest rozwiązaniem problemu na dużą skalę, w wyniku czego badane są różne podejścia mające na celu rozwiązanie problemu zmniejszenia liczby dawców narządów. Każda z tych strategii ma swoje zalety i wady, a na tym etapie trudno jest określić z wystarczającą dokładnością, która z metod jest najbardziej obiecująca. Komórki wysepek

trzustka trzustkowa ma istotną zaletę, ponieważ ma pełne funkcje komórek B i może być otrzymywana w znacznych ilościach, jednak wymagane jest rozwiązanie problemów związanych z zakażeniem PERV i ryzykiem rozwoju zoonozy. W warunkach in situ proliferacja komórek B i / lub ich regeneracja z trzustkowych komórek macierzystych lub komórek wydaje się bardziej akceptowalna, ponieważ eliminują potrzebę immunosupresji; ponadto oczekuje się, że produkt końcowy wydziela insulinę w sposób zależny od glukozy. Niestety, faktyczna skuteczność tej metody u ludzi nie została ostatecznie potwierdzona. W ostatnich latach obserwuje się rosnące zainteresowanie leczeniem za pomocą komórek pochodzących z różnicowania komórek macierzystych. Jednocześnie najbardziej obiecującym źródłem komórek macierzystych są ESC i iPSC, ze względu na ich zdolność do nieskończonej proliferacji i wybitnych zdolności różnicowania. Pomimo faktu, że iPSC pozwala na wdrożenie terapii komórkami autotransplantacyjnymi, opracowano system krok po kroku optymalnego różnicowania in vitro dla tylko jednej linii ESC, a zatem możliwości leczenia konkretnych pacjentów są nadal ograniczone. Ponadto, przy stosowaniu tego typu komórek, aspekt bezpieczeństwa zachowuje swoją kluczową rolę, ponieważ istnieje ryzyko onkogenezy, co może utrudniać ich stosowanie w klinice. Pomimo obecności tak znaczących problemów, obecnie istnieje realna możliwość zastosowania terapii komórkowej w leczeniu cukrzycy w niedalekiej przyszłości.

Autorzy deklarują brak dwoistości (konfliktu) interesów podczas pisania tego rękopisu.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes 2011 i 2030. Badania cukrzycowe i praktyka kliniczna. 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Możliwości leczenia cukrzycy: Potencjalna rola komórek macierzystych. Badanie cukrzycy i praktyka kliniczna. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Cukrzyca typu 1: etiologia, immunologia i strategie terapeutyczne. Recenzje fizjologiczne. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, JW Anderson Anderson RJ Hamilton BP, Donner TW, Kirk-man MS, Morgan NA. Wszczepialna pompa insulinowa vs insulina wielokrotna dawka dla cukrzycy insulinoniezależnej: randomizowane badanie kliniczne. Zakład Weteranów Spraw Wszczepialnych Grupa Badawcza Pompy Insulinowej. JAMA: czasopismo American Medical Association. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Aktualny stan transplantacji komórek wyspowych. Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, i in. Isle Cecilia Technique, Complications i Therapeutic Diabetes: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

ing BJ, Wease S, Naziruddin B, i in. Poprawa wyników transplantacji wysepek klinicznych:

1999-2010. Opieka cukrzycowa. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Stan wiedzy na temat transplantacji wysepek klinicznych i nowych protokołów immunosupresji. Aktualne raporty cukrzycy. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Krucha cukrzyca typu 1. Aktualna chemia medyczna. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Bardzo powolny obrót (3-komórek w starych myszy dorosłych Diabetes 2005; 54 (9):... 2557-2567 DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikacja komórek. Przyroda praktyka kliniczna Endokrynologia Koniec metabolizmu. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, i in. Neogeneza wysepek: cukrzyca. Międzynarodowy Czasopismo Biochemii Biologia komórki. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A i in. Replikacja komórek p zastępująca poporodową ekspansję masy komórek P u ludzi. Cukrzyca. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Ludzkie myszy transgeniczne i przysadkowe z ekspresją ludzkiego hormonu wzrostu: działanie hormonów laktogennych. Endokrynologia. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K, i in. Ekspansja dorosłej masy beta-komórkowej w odpowiedzi na zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne zależy od HNF-4alfa.

Geny i rozwój. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Dowody na zwiększoną proliferację komórek wysp trzustkowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 o niedawnym początku. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleery D, Ling Z. Trzustkowe komórki beta w cukrzycy insulinozależnej. Diabetes / Metabolism Reviews. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, i in. Resztkowa produkcja insuliny i obrót komórek p trzustkowych po 50 latach cukrzycy: badanie Joslin Medalist. Cukrzyca. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Dorosłe trzustkowe komórki (3 są tworzone przez autoplazmację, a nie różnicowanie komórek macierzystych. Natura. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Odzyskiwanie cukrzycy u myszy poprzez regenerację komórek beta. Journal of Clinical Investigation. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Indukcja proliferacji komórek p i fosforylacja białka siatkówczaka u szczurów i cyjan-D1. Cukrzyca. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, i in. Indukowanie proliferacji komórek p ludzkich i wszczepianie z użyciem pojedynczej regulowanej cząsteczki G1 / S, cdk6. Cukrzyca. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizacja hiper-glikemii na czczo egzogennym peptydem glukagonopodobnym 1 (7-36 amid) w diagnostyce typu 2 (nie zależnej od insuliny)

pacjenci zdrowi. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et al. Proliferacja posortowanych ludzkich i szczurzych komórek beta. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glukagonopodobny peptyd 1-glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) u osobników z NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrophin:

Hormon kontrolujący proliferację komórek trzustki. Komórka. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC, et al. Ciągłe, klonalne linie komórkowe wydzielające insulinę i somatostatynę ustala się z przeszczepialnego nowotworu komórek wysepek szczurzych. Postępowanie Narodowej Akademii Nauk. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Linie komórkowe pochodzące z wysp trzustkowych. Endokrynologia molekularna i komórkowa. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, i in. Rozwój linii komórkowej z ludzkiej trzustki płodowej. Postępowanie transplantacyjne. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, i in. różnicowanie p-komórek z ludzkiej linii komórkowej trzustki in vitro i in vivo. Endokrynologia molekularna. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, i in. Linia komórkowa ludzkiej (3 do terapii transplantacyjnej do kontrolowania cukrzycy typu 1. Biotechnologia przyrody. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, i in. Genetycznie zmodyfikowana linia ludzkich komórek beta trzustki wykazująca indukowane glukozą wydzielanie insuliny. Journal of Clinical Investigation. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, i in. Zmiany komórkowe w ciąży u ludzi. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Oparte na komórkach leczenie cukrzycy. Drug Discovery Today. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Druga droga do regeneracji dorosłych zewnątrzwydzielniczych i trzustkowych trzustek. Możliwe podsumowanie rozwoju embrionalnego. Cukrzyca. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, i in. Aktywacja progenitorowych komórek trzustkowych podczas regeneracji trzustki u dorosłych szczurów.

Journal of Cell Science. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Wzrost i regeneracja komórek beta: replikacja jest

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

tylko część historii. Cukrzyca. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Regeneracja komórek Gianani R. Beta w trzustce człowieka.

Seminaria z immunopatologii. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N i in. Ektopowa ekspresja Pax4 w trzustce myszy przekształca komórki progenitorowe w komórki alfa, a następnie beta. Komórka. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S i in. Konwersja dojrzałych komórek do komórek beta po ekstremalnej utracie komórek beta. Natura. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, i in. Ciągły obrót komórek beta u dorosłych naczelnych nie będących ludźmi nie jest adaptacyjnie zwiększany w cukrzycy indukowanej streptozotocyną. Cukrzyca. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Organizatorzy genetyczni do ksenotransplantacji. Reprodukcja i rozwój molekularny. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Małpy człowieka, małpy człekokształtnej i starszego świata różnią się od innych ssaków ekspresją epitopów alfa-galaktozylowych na komórkach jądrzastych. Journal of Biological Chemistry. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Cierpliwość C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infekcja ludzkich komórek przez endogenny retrowirus świń. Medycyna naturalna. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Typ C Retrowirus pochodzący od świni pierwotnej. Journal of Virology. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, i in. Zakażenie świńskim endogennym retrowirusem po ksenotransplantacji wysp trzustkowych u myszy SCID. Natura. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Krawędź tnąca: Ksenoprzeszczepy na wysepce świni są podatne na anty-świnkę, ale nie na galę (1,3) Przeciwciało przeciwko Gal Plus Plus u myszy Galo / o. The Journal of Immunology. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. DJ van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, i in. Długotrwała, kontrolowana normoglikemia u cukrzycowych zwierząt z rzędu ssaków naczelnych po transplantacji transgenicznych wysepek trzustkowych hCD46. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Oferty M, Kessler B, Wuen-sch A, i in. Ksenograficzne klastry wysepek z transgenicznych świń INSLEA29Y. Cukrzyca. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, et al. Ksenotransplantacja kliniczna: kolejna rewolucja medyczna? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, i in. Długotrwałe odwrócenie cukrzycy po śródotrzewnowym ksenotransplantacji wysepek świńskich typu dzikiego u zwierząt z niedoborem odporności naczelnych. Medycyna naturalna. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http:// www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikrokapsułkowanie nowonarodzonych wysepek trzody chlewnej: ochrona ludzkiej cytoplazmy za pośrednictwem przeciwciał / za pośrednictwem układu dopełniacza in vitro i długotrwałe odwrócenie cukrzycy. Transplantacja. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginian do 6 miesięcy bez immunosupresji. Transplantacja. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Żywe kapsułkowane wysepki świńskie od chorego na cukrzycę typu 1 9,5 roku po ksenotransplantacji. Ksenotransplantacja. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Słońce Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalizacja cukrzycy u spontanicznie cukrzycowych małp cynomo-logus za pomocą heteroprzeszczepów mikrokapsułkowanych wysepek trzustkowych bez immunosupresji. Journal of Clinical Investigation. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Długie życie z PERV lub bez. Ksenotransplantacja. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, i in. Analiza in vivo ekspresji endogennego retrowirusa świni u transgenicznych świń. Transplantacja. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, i in. Brak dowodów na zakażenie świńskim endogennym retrowirusem u biorców kapsułkowanych heteroprzeszczepów wysepek świńskich. Przeszczep komórek. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Endogenne retrowirusy świń. Ksenotransplantacja. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Komórki wydzielające insulinę pochodzące z zarodkowych komórek macierzystych normalizują glikemię u myszy cukrzycowych indukowanych streptozotocyną. Cukrzyca. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Różnicowanie embrionalnych komórek macierzystych w strukturach wydzielających insulinę. Nauka. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Skuteczne różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do ostatecznej endodermy. Biotechnologia przyrody. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, i in. Wytwarzanie komórek endokrynnych wyrażających hormony trzustkowe z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Biotechnologia przyrody. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, i in. Generowanie klastrów produkujących insulinę z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Komórki macierzyste. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J i in. Pochodna in vitro komórek wytwarzających insulinę z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Badanie komórek. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Cukrzyca. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, i in. Mała cząsteczka, która kieruje zróżnicowanie ludzkich ESC do linii trzustkowej.

Nature Chemical Biology. 2009; 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K., Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S. i in. Endoderma trzustki pochodząca z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych wytwarza komórki inaktywujące insulinę reagujące na glukozę in vivo. Biotechnologia przyrody. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, i in. (2012) Liczba trzustkowych komórek progenitorowych ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. PloS one 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, i in. Ludzkie zarodkowe komórki macierzyste. Biotechnologia przyrody. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y, i in.

CD24: nowy marker powierzchniowy dla progenitorów trzustkowych PDX1-dodatnich pochodzących z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Komórki macierzyste. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lew T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS, et al. Selektywna eliminacja ludzkich komórek z komórek anilelowego inhibitora syntezy odkryta w wysokowydajnym ekranie. Cell Stem Cell. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, et al. Wyznaczone różnice w różnicowaniu ludzkich linii embrionalnych komórek macierzystych. Biotechnologia przyrody. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Indukcja pluripotencjalnych komórek macierzystych z fibrynowych i embrionalnych kultur fibroblastów dorosłych za pomocą zdefiniowanych czynników. Komórka. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, i in. Indukcja pluripotencjalnych komórek macierzystych z dorosłych ludzkich fibroblastów za pomocą zdefiniowanych czynników. Komórka. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Indukowane pluripotyczność: historia, mechanizmy i zastosowania. Geny i rozwój. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Wykorzystanie potencjału pluripotencjalnych komórek macierzystych w medycynie regeneracyjnej. Biologia komórek naturalnych. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generacja wydzielających insulinę wysepkowych skupisk z ludzkich fibroblastów skóry. Journal of Biological Chemistry. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, i in.

Wysoce wydajne różnicowanie komórek ludzkich i komórek iPS do dojrzałych trzustkowych komórek produkujących insulinę. Badanie komórek. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, et al. Odwrócenie hiperglikemii w modelach myszy z cukrzycą z zastosowaniem komórek trzustkowych indukowanych-pluripotencjalnych (iPS) trzustkowych. Postępowanie Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych

Ameryki. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Tonne JM, et al. Indolactam V / GLP-1, w którym pośredniczy różnicowanie ludzkich komórek iPS do wrażliwego na glukozę wydzielającego insulinę potomstwa. Terapia genowa. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R i in. Generowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych od pacjentów z cukrzycą typu 1. Postępowanie w Stanach Zjednoczonych Ameryki. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Pamięć epigenetyczna i preferencyjne specyficzne dla linii różnicowanie indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych pochodzących z ludzkich komórek beta trzustki trzustkowej. Cell Stem Cell. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, i in. Typ molekularny indukowanych przez myszy pluripotencjalnych komórek macierzystych.

Biotechnologia przyrody. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S, i in. Kroki prowadzące do bezpiecznej terapii komórkowej przy użyciu indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Badania cyrkulacyjne. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, i in. Małocząsteczkowy inhibitor sygnalizacji tgf-beta zastępujący sox2 w przeprogramowaniu poprzez indukcję nanogenu. Cell Stem Cell. 2009; 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T i in. Przeprogramowanie ludzkich pierwotnych komórek somatycznych przez OCT4 i związki chemiczne. Cell Stem Cell. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabetes Research Institute, San Raffaele Hospital, Mediolan, Włochy, University of Insubria, Varese, Włochy

(Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Milano, Włochy, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Włochy)

Diabetes Research Institute, San Raffaele Hospital, Mediolan, Włochy (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Mediolan, Włochy)

Diabetes Research Institute, San Raffaele Hospital, Mediolan, Włochy (Diabetes Research Institue, Ospidale San Raffaele, Mediolan, Włochy)