Insulina: regulacja sekrecji

Produkty

Ludzka trzustka wydziela do 40-50 jednostek. insuliny na dzień, co odpowiada 15-20% całkowitego hormonu w gruczole. Wydzielanie insuliny jest zależnym od energii procesem obejmującym układ mikrotubul i mikrofilamenty wyspowych komórek B i pewną liczbę mediatorów.

Zwiększenie stężenia glukozy we krwi jest głównym fizjologicznym bodźcem do wydzielania insuliny. Próg dla wydzielania insuliny to stężenie glukozy na czczo wynoszące 80-100 mg%, a maksymalną odpowiedź osiąga się przy stężeniu glukozy wynoszącym 300-500 mg%. wydzielanie insuliny w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy jest dwufazowe (ryc. 51.10). Natychmiastowa odpowiedź, czyli pierwsza faza reakcji, rozpoczyna się w ciągu 1 minuty po wzroście stężenia glukozy i trwa 5-10 minut. Następnie pojawia się wolniejsza i dłuższa druga faza, kończąca się natychmiast po usunięciu bodźca glukozy. Zgodnie z obecnymi koncepcjami obecność dwóch faz odpowiedzi insuliny odzwierciedla istnienie dwóch różnych wewnątrzkomórkowych przedziałów insuliny lub puli. Bezwzględne stężenie glukozy w osoczu nie jest jedyną determinantą wydzielania insuliny. Komórki B reagują również na szybkość zmian stężenia glukozy w osoczu.

Glukoza ustna to znacznie silniejsza stymulacja wydzielania insuliny niż podawanie dożylne. Wynika z tego, że na wydzielanie insuliny oprócz glukozy wpływają również różne hormony przewodu żołądkowo-jelitowego, takie jak sekretyna, cholecystokinina, gastryna i enteroglukagon. Jednak największą rolę w tym procesie odgrywa żołądkowy polipeptyd hamujący (GIP).

Proponuje się dwa różne mechanizmy regulacji wydzielania insuliny przez glukozę. Według jednej z hipotez glukoza oddziałuje z receptorem, prawdopodobnie na powierzchni błony komórki B, co prowadzi do aktywacji mechanizmu sekrecyjnego. Druga hipoteza opiera się na fakcie, że wewnątrzkomórkowe metabolity biorą udział w stymulacji wydzielania insuliny lub szybkości szlaków metabolicznych, takich jak boczniak fosforanu pentozy, cykl kwasu cytrynowego lub glikoliza. Obie hipotezy znalazły dowody eksperymentalne.

Na uwalnianie insuliny wpływa wiele hormonów. Agoniści receptorów alfa-adrenergicznych, zwłaszcza adrenalina, hamują wydzielanie insuliny, nawet gdy stymulują ten proces glukozą. Agoniści receptora beta adrenergicznego pobudzają wydzielanie insuliny, prawdopodobnie przez zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP. To właśnie ten mechanizm najwyraźniej leży u podstaw działania hamującego aktywność żołądkową peptydu, co zwiększa wydzielanie insuliny, a także podstawę działania wysokich stężeń TSH, ACTH, gastryny, sekretyny, cholecystokininy i enteroglukagonu.

W chronicznej interakcji nadmiernych ilości hormonu wzrostu, kortyzolu, laktogenu łożyskowego, estrogenu i progestyn, zwiększa się również wydzielanie insuliny. Dlatego nie jest zaskakujące, że wydzielanie insuliny znacznie wzrasta w późnej ciąży.

Wydzielanie insuliny jest stymulowane przez wiele leków, ale pochodne sulfonylomocznika są najczęściej stosowane w celach terapeutycznych. Do leczenia cukrzycy typu II (zależnej od insuliny) szeroko stosuje się środki takie jak tolbutamid, które stymulują wydzielanie insuliny w inny sposób niż glukoza.

Kiedy stymulacja wydzielania glukozy zwiększa konsumpcję O.₂ oraz wykorzystanie ATP. Jest to związane z depolaryzacją błony K +, co prowadzi do szybkiej penetracji Ca ++ do komórki przez kanał zależny od potencjału. Połączenie wydzielniczych granulek insuliny z błoną plazmatyczną i wynikającym z tego wydzielaniem insuliny jest procesem zależnym od wapnia. Pobudzenie wydzielania insuliny przez glukozę następuje z udziałem metabolitów fosfatydynozytolu.

CAMP bierze również udział w sekrecji insuliny, co wzmacnia działanie glukozy i aminokwasów. Ten nukleotyd może stymulować uwalnianie Ca ++ z wewnątrzkomórkowych organelli lub aktywować kinazę, która fosforyluje jakiś składnik układu mikrofilamentowego - mikrotubule (co powoduje jego wrażliwość na Ca ++ i jego zdolność do kurczenia się). Zastąpienie zewnątrzkomórkowego Na ++ jakimkolwiek innym jednowartościowym kationem zmniejsza działanie glukozy i innych leków pobudzających wydzielanie insuliny; Na ++ może regulować wewnątrzkomórkowe stężenie Ca ++ w układzie transportowym.

Hormony trzustkowe

Trzustka, jej hormony i objawy choroby

Trzustka jest drugim co do wielkości żelazem układu trawiennego, jego waga wynosi 60-100 g, długość 15-22 cm.

Czynność endokrynną trzustki prowadzona jest przez wysepki Langerhansa, które składają się z różnych typów komórek. Około 60% aparatury wysepkowej trzustki stanowią komórki β. Wytwarzają hormon insuliny, który wpływa na wszystkie rodzaje metabolizmu, ale przede wszystkim obniża poziom glukozy w osoczu krwi.

Tabela Hormony trzustkowe

Insulina (polipeptyd) jest pierwszym białkiem uzyskanym syntetycznie poza ciałem w 1921 roku przez Beilis i Banti.

Insulina dramatycznie zwiększa przepuszczalność błony mięśniowej i komórek tłuszczowych dla glukozy. W rezultacie szybkość przejścia glukozy do tych komórek wzrasta około 20 razy w porównaniu z przejściem glukozy do komórek przy braku insuliny. W komórkach mięśniowych insulina wspomaga syntezę glikogenu z glukozy, a w komórkach tłuszczowych - z tłuszczu. Pod wpływem insuliny wzrasta przepuszczalność błony komórkowej dla aminokwasów, z których białka syntetyzowane są w komórkach.

Ryc. Główne hormony wpływające na poziom glukozy we krwi

Drugi hormon trzustkowy, glukagon, jest wydzielany przez komórki A wysp (około 20%). Glukagon jest polipeptydem o charakterze chemicznym, a antagonista insuliny swoim działaniem fizjologicznym. Glukagon wspomaga rozkład glikogenu w wątrobie i zwiększa poziom glukozy w osoczu krwi. Glukagon pomaga mobilizować tłuszcz z magazynów tłuszczu. Wiele hormonów działa jak glukagon: hormon wzrostu, glukokortykada, adrenalina, tyroksyna.

Tabela Główne działania insuliny i glukagonu

Typ wymiany

Insulina

Glukagon

Zwiększa przenikalność błony komórkowej do glukozy i jej wykorzystanie (glikoliza)

Pobudza syntezę glikogenu

Obniża poziom glukozy we krwi

Pobudza glikogenolizę i glukoneogenezę

Zapewnia działanie przeciwdziałające

Zwiększa poziom glukozy we krwi

Ilość ciał ketonowych we krwi zmniejsza się

Ilość ciał ketonowych we krwi wzrasta

Trzeci hormon trzustkowy, somatostatyna, jest wydzielany przez 5 komórek (około 1-2%). Somatostatyna hamuje uwalnianie glukagonu i wchłanianie glukozy w jelicie.

Hiper- i niedoczynność trzustki

W przypadku niedoczynności trzustki występuje cukrzyca. Charakteryzuje się szeregiem objawów, których występowanie wiąże się ze wzrostem stężenia cukru we krwi - hiperglikemią. Podwyższony poziom glukozy we krwi, a zatem w przesączu kłębuszkowym, prowadzi do tego, że nabłonek kanalików nerkowych nie wchłania glukozy całkowicie, więc jest wydalany z moczem (glukozuria). Utrata cukru w moczu - oddawanie moczu.

Ilość moczu jest zwiększona (wielomocz) od 3 do 12, aw rzadkich przypadkach nawet do 25 litrów. Wynika to z faktu, że nie wchłonięty glukoza zwiększa ciśnienie osmotyczne moczu, które zatrzymuje w nim wodę. Woda nie jest dostatecznie absorbowana przez kanaliki, a ilość moczu wydalana przez nerki jest zwiększona. Odwodnienie powoduje silne pragnienie u pacjentów z cukrzycą, co prowadzi do obfitego spożycia wody (około 10 litrów). W związku z eliminacją glukozy w moczu dramatycznie zwiększa wydatek białek i tłuszczów jako substancji, które zapewniają metabolizm energetyczny organizmu.

Osłabienie utleniania glukozy prowadzi do zaburzeń metabolizmu tłuszczów. Powstają produkty niecałkowitego utleniania tłuszczów - powstają ciała ketonowe, co prowadzi do przesunięcia krwi do kwaśnej strony - kwasicy. Nagromadzenie ciał ketonowych i kwasica mogą powodować poważne, zagrażające śmierci schorzenie - śpiączkę cukrzycową, która przechodzi z utratą przytomności, upośledzeniem oddychania i krążeniem krwi.

Nadczynność trzustki jest bardzo rzadką chorobą. Nadmierna insulina we krwi powoduje gwałtowny spadek zawartości cukru - hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności - śpiączka hipoglikemiczna. Dzieje się tak dlatego, że centralny układ nerwowy jest bardzo wrażliwy na brak glukozy. Wprowadzenie glukozy usuwa wszystkie te zjawiska.

Regulacja funkcji trzustki. Produkcja insuliny jest regulowana przez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego w zależności od stężenia glukozy w osoczu krwi. Podwyższony poziom glukozy we krwi przyczynia się do zwiększenia produkcji insuliny; w warunkach hipoglikemii insulina jest hamowana. Produkcja insuliny może rosnąć wraz ze stymulacją nerwu błędnego.

Funkcja endokrynna trzustki

Trzustka (waga dorosłego 70-80 g) ma mieszaną funkcję. Błonowa tkanka gruczołu wytwarza sok trawienny, który jest wyświetlany w świetle dwunastnicy. Funkcję dokrewną trzustki wykonują klastry (od 0,5 do 2 milionów) komórek pochodzenia nabłonkowego, znanych jako wysepki Langerhansa (Pirogov - Langerhans) i stanowiące 1-2% jego masy.

Regulacja parakrynowa komórek Langerhansa

Wyspy mają kilka typów komórek endokrynnych:

komórki a (około 20%) tworzące glukagon;
komórki β (65-80%), syntetyzujące insulinę;
komórki δ (2-8%), syntetyzujące somatostatynę;
Komórki PP (mniej niż 1%) wytwarzające polipeptyd trzustkowy.

Młodsze dzieci mają komórki G produkujące gastrynę. Głównymi hormonami trzustki regulującymi procesy metaboliczne są insulina i glukagon.

Insulina jest polipeptydem składającym się z 2 łańcuchów (łańcuch A składa się z 21 reszt aminokwasowych, a łańcuch B składa się z 30 reszt aminokwasowych) połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Insulina jest transportowana przez krew głównie w stanie wolnym, a jej zawartość wynosi 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). W ciągu dnia (3 komórki dorosłej zdrowej osoby wytwarzają 35-50 jednostek insuliny (około 0,6-1,2 U / kg masy ciała).

Tabela Mechanizmy transportu glukozy do komórki

Rodzaj tkaniny

Mechanizm

Do transportu glukozy w błonie komórkowej niezbędny jest nośnik białkowy GLUT-4.

Pod wpływem insuliny białko to przesuwa się z cytoplazmy do błony komórkowej, a glukoza wchodzi do komórki dzięki ułatwionej dyfuzji.

Stymulacja insuliny prowadzi do zwiększenia szybkości przyjmowania glukozy do komórki jest 20 do 40 razy większa niż insulina zależy od transportu glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej

Błona komórkowa zawiera różne białka transportera glukozy (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), które są wstawiane do błony niezależnie od insuliny

Za pomocą tych białek, poprzez ułatwienie dyfuzji, glukoza jest transportowana do komórki wzdłuż gradientu stężenia.

Tkanki niezależne od insuliny obejmują: mózg, nabłonek przewodu żołądkowo-jelitowego, śródbłonek, erytrocyty, soczewki, komórki p wysepek Langerhansa, rdzeń nerkowy, pęcherzyki nasienne

Wydzielanie insuliny

Wydzielanie insuliny dzieli się na podstawowe, o wyraźnym dziennym rytmie i stymulowane przez pokarm.

Wyjściowe wydzielanie zapewnia optymalny poziom glukozy we krwi i procesów anabolicznych w organizmie podczas snu oraz w przerwach między posiłkami. Wynosi około 1 U / h i odpowiada za 30-50% dziennego wydzielania insuliny. Podstawowe wydalanie jest znacznie zmniejszone przy długotrwałym wysiłku fizycznym lub poszczeniu.

Wydzielanie stymulowane pokarmem to wzrost podstawowej wydzieliny insuliny spowodowanej przyjmowaniem pokarmu. Jego objętość wynosi 50-70% dziennej dawki. To wydzielanie utrzymuje poziom glukozy we krwi w warunkach krzyżowej suplementacji z jelita, umożliwia efektywne pobieranie i wykorzystanie komórek. Ekspresja sekrecji zależy od pory dnia, ma charakter dwufazowy. Ilość insuliny wydzielanej do krwi w przybliżeniu odpowiada ilości zażywanych węglowodanów i na każde 10-12 g węglowodanów wynosi 1-2,5 U insuliny (2-2,5 U rano, 1-1,5 U wieczorem, około 1 U wieczorem ). Jednym z powodów tego uzależnienia wydzielania insuliny od pory dnia jest wysoki poziom hormonów przeciwpadaczkowych (głównie kortyzolu) we krwi rano i jego spadek w godzinach wieczornych.

Ryc. Mechanizm wydzielania insuliny

Pierwsza (ostra) faza stymulowanego wydzielania insuliny nie trwa długo i wiąże się z egzocytozą komórek β hormonu, który został już nagromadzony między posiłkami. Wynika to ze stymulującego wpływu na komórki β nie tyle glukozy, co hormonów przewodu żołądkowo-jelitowego - gastryny, enteroglukagonu, glitytyny, peptydu glukagonopodobnego 1, wydzielanych do krwi podczas przyjmowania pokarmu i trawienia. Druga faza wydzielania insuliny wynika ze stymulującego wydzielania insuliny na komórkach p przez samą glukozę, której poziom we krwi wzrasta w wyniku jej absorpcji. To działanie i zwiększone wydzielanie insuliny trwa aż poziom glukozy osiągnie normalny poziom dla osoby, tj. 3,33-5,55 mmol / l we krwi żylnej i 4,44-6,67 mmol / l we krwi włośniczkowej.

Insulina działa na komórki docelowe, stymulując receptory błonowe 1-TMS za pomocą aktywności kinazy tyrozynowej. Główne komórki docelowe insuliny to hepatocyty wątroby, miocyty mięśni szkieletowych, adipocyty tkanki tłuszczowej. Jednym z jego najważniejszych efektów jest redukcja glukozy we krwi, insulina jest realizowana poprzez zwiększone wchłanianie glukozy z krwi przez komórki docelowe. Osiąga się to poprzez aktywację transmebranowych transporterów glukozy (GLUT4), wbudowanych w błonę plazmatyczną komórek docelowych, w nich i zwiększenie szybkości przenoszenia glukozy z krwi do komórek.

Insulina jest metabolizowana do 80% w wątrobie, reszta w nerkach oraz w niewielkich ilościach w komórkach mięśniowych i tłuszczowych. Jego okres półtrwania z krwi wynosi około 4 minut.

Główne efekty insuliny

Insulina jest hormonem anabolicznym i ma szereg wpływów na komórki docelowe różnych tkanek. Wspomniano już, że jednym z jego głównych efektów, obniżeniem poziomu glukozy we krwi, jest zwiększenie poboru przez komórki docelowe, przyspieszenie procesów glikolizy i utlenianie węglowodanów. Obniżenie poziomu glukozy jest ułatwione przez stymulację syntezy insuliny glikogenu w wątrobie i mięśniach, zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizę w wątrobie. Insulina stymuluje wychwyt aminokwasów przez komórki docelowe, zmniejsza katabolizm i stymuluje syntezę białek w komórkach. Stymuluje również przemianę glukozy w tłuszcze, gromadzenie triacylogliceroli w tkance tłuszczowej w adipocytach i hamuje w nich lipolizę. Tak więc insulina ma ogólny efekt anaboliczny, zwiększając syntezę węglowodanów, tłuszczów, białek i kwasów nukleinowych w komórkach docelowych.

Insulina ma na komórki i szereg innych efektów, które w zależności od prędkości manifestacji są podzielone na trzy grupy. Szybkie efekty są realizowane sekund po związaniu hormonu z receptorem, na przykład wychwyt glukozy, aminokwasów, potasu przez komórki. Powolne efekty rozwijają się w ciągu kilku minut od początku działania hormonu - zahamowania aktywności enzymów katabolizmu białek, aktywacji syntezy białek. Opóźnione działanie insuliny rozpoczyna się w ciągu kilku godzin po związaniu się z receptorami - transkrypcja DNA, translacja mRNA oraz wzrost i reprodukcja komórek.

Ryc. Mechanizm działania insuliny

Głównym regulatorem podstawowego wydzielania insuliny jest glukoza. Zwiększeniu jego zawartości we krwi do poziomu powyżej 4,5 mmol / l towarzyszy wzrost wydzielania insuliny przez następujący mechanizm.

Łatwiejsza dyfuzja glukozy z udziałem transportera białka GLUT2 w komórkach β → glikoliza i akumulacja ATP → zamknięcie kanałów potasowych wra liwych na ATP → opóźnienie w uwalnianiu, akumulacja jonów K + w komórce i depolaryzacja błony → otwarcie zale nych od napięcia kanałów wapniowych i wejście jonów Ca 2 + do komórki → akumulacja jonów Ca2 + w cytoplazmie → zwiększona egzocytoza insuliny. Wydzielanie insuliny jest stymulowane w taki sam sposób jak wzrost poziomu galaktozy, mannozy, β-ketokwasu, argininy, leucyny, alaniny i lizyny we krwi.

Ryc. Regulacja wydzielania insuliny

Hiperkaliemia, pochodne sulfonylomocznika (leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2), blokujące kanały potasowe błony komórkowej komórek β, zwiększają ich wydzielniczą aktywność. Zwiększenie wydzielania insuliny: gastryna, sekretyna, enteroglukagon, gli- cyna, peptyd glukagonopodobny 1, kortyzol, hormon wzrostu, ACTH. Wzrost wydzielania insuliny przez acetylocholinę obserwuje się po aktywacji przywspółczulnego podziału ANS.

Zahamowanie wydzielania insuliny obserwuje się przy hipoglikemii pod wpływem somatostatyny, glukagonu. Katecholaminy mają działanie hamujące, uwalniane wraz ze wzrostem aktywności SNA.

Glukagon jest peptydem (29 reszt aminokwasowych) utworzonym przez komórki komórek aparatu trzustkowego w wysepce. Transportowany przez krew w stanie wolnym, gdzie jej zawartość wynosi 40-150 pg / ml. Ma wpływ na komórki docelowe, pobudzając receptory 7-TMS i zwiększając w nich poziom cAMP. Okres półtrwania hormonu wynosi 5-10 minut.

Działanie glukogon na gruźlicę:

Stymuluje komórki β wysepek Langerhansa, zwiększając wydzielanie insuliny
Aktywuje insulinę wątrobową
Ma antagonistyczny wpływ na metabolizm.

Schemat systemu funkcjonalnego, który wspiera optymalny poziom glukozy we krwi w metabolizmie

Główne działania glukagonu w organizmie

Glukagon jest hormonem katabolicznym i antagonistą insuliny. W przeciwieństwie do insuliny podwyższa poziom glukozy we krwi, zwiększając glikogenolizę, hamując glikolizę i stymulując glukoneogenezę w wątrobowych hepatocytach. Glukagon aktywuje lipolizę, powoduje zwiększone dostarczanie kwasów tłuszczowych z cytoplazmy do mitochondriów w celu ich β-utleniania i tworzenia ciał ketonowych. Glukagon stymuluje katabolizm białek w tkankach i zwiększa syntezę mocznika.

Wydzielanie glukagonu zwiększa się wraz z hipoglikemią, zmniejszeniem poziomu aminokwasów, gastryną, cholecystokininą, kortyzolem, hormonem wzrostu. Zwiększone wydzielanie obserwuje się przy wzroście aktywności SNA i stymulacji β-AR katecholaminami. Odbywa się to podczas wysiłku fizycznego, postu.

Wydzielanie glukagonu jest hamowane przez hiperglikemię, nadmiar kwasów tłuszczowych i ciał ketonowych we krwi, a także pod działaniem insuliny, somatostatyny i sekretyny.

Naruszenie funkcji endokrynnej trzustki może objawiać się niedostatecznym lub nadmiernym wydzielaniem hormonów i prowadzić do dramatycznych zaburzeń homeostazy glukozy - rozwoju hiper- lub hipoglikemii.

Hiperglikemia to wzrost stężenia glukozy we krwi. Może być ostry i przewlekły.

Ostra hiperglikemia jest często fizjologiczna, ponieważ jest zwykle spowodowana przepływem glukozy do krwi po jedzeniu. Czas jego działania zwykle nie przekracza 1-2 godzin z uwagi na to, że hiperglikemia hamuje uwalnianie glukagonu i stymuluje wydzielanie insuliny. Wraz ze wzrostem stężenia glukozy we krwi powyżej 10 mmol / l zaczyna być wydalane z moczem. Glukoza jest substancją aktywną osmotycznie, a jej nadmiar towarzyszy wzrostowi ciśnienia osmotycznego krwi, co może prowadzić do odwodnienia komórek, rozwoju diurezy osmotycznej i utraty elektrolitów.

Przewlekła hiperglikemia, w której podwyższony poziom glukozy we krwi utrzymuje się przez wiele godzin, dni, tygodni lub dłużej, może spowodować uszkodzenie wielu tkanek (zwłaszcza naczyń krwionośnych) i dlatego jest uważany za stan przed patologiczny i / lub patologiczny. Jest to cecha charakterystyczna grupy chorób metabolicznych i zaburzeń funkcji gruczołu dokrewnego.

Jednym z najczęstszych i najcięższych jest cukrzyca (DM), która dotyka 5-6% populacji. W krajach rozwiniętych gospodarczo liczba chorych na cukrzycę podwaja się co 10-15 lat. Jeśli cukrzyca rozwija się z powodu naruszenia wydzielania insuliny przez komórki β, wówczas nazywana jest cukrzycą typu 1 - cukrzyca-1. Choroba może również rozwijać się wraz ze spadkiem skuteczności działania insuliny na komórki docelowe u osób starszych i nazywa się to cukrzycą typu 2 cukrzycą typu 2. Zmniejsza to wrażliwość komórek docelowych na działanie insuliny, co można łączyć z naruszeniem funkcji wydzielniczej komórek p (utrata pierwszej fazy wydzielania pokarmu).

Typowym objawem DM-1 i DM-2 jest hiperglikemia (wzrost poziomu glukozy we krwi żylnej na czczo powyżej 5,55 mmol / l). Kiedy poziom glukozy we krwi wzrasta do 10 mmol / l i więcej, glukoza pojawia się w moczu. Zwiększa ciśnienie osmotyczne i objętość końcowego moczu, czemu towarzyszy wielomocz (zwiększenie częstotliwości i objętości wydalanego moczu do 4-6 l / dobę). Pacjent odczuwa pragnienie i zwiększa spożycie płynów (polidypsja) z powodu zwiększonego ciśnienia osmotycznego krwi i moczu. Hiperglikemii (szczególnie z DM-1) często towarzyszy nagromadzenie produktów niecałkowitego utleniania kwasów tłuszczowych - kwasów hydroksymasłowych i acetooctowych (ciał ketonowych), co przejawia się pojawieniem charakterystycznego zapachu wydychanego powietrza i / lub moczu, rozwojem kwasicy. W ciężkich przypadkach może to spowodować dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego - rozwój śpiączki cukrzycowej, której towarzyszy utrata przytomności i śmierć organizmu.

Nadmierna zawartość insuliny (na przykład podczas zastępowania insulinoterapii lub stymulowania jej wydzielania przez leki sulfonylomocznikowe) prowadzi do hipoglikemii. Niebezpieczeństwo polega na tym, że glukoza służy jako główny substrat energetyczny dla komórek mózgowych i gdy jej stężenie jest obniżone lub nieobecne, aktywność mózgu jest zakłócona z powodu dysfunkcji, uszkodzeń i (lub) śmierci neuronów. Jeśli niski poziom glukozy utrzymuje się wystarczająco długo, może nastąpić śmierć. Dlatego hipoglikemia ze spadkiem stężenia glukozy we krwi poniżej 2,2-2,8 mmol / l) jest uważana za stan, w którym lekarz specjalności powinien udzielić pacjentowi pierwszej pomocy.

Hipoglikemię można podzielić na reaktywne, występujące po jedzeniu i na czczo. Przyczyną reaktywnej hipoglikemii jest zwiększone wydzielanie insuliny po posiłku w przypadku odziedziczonej upośledzonej tolerancji na cukry (fruktoza lub galaktoza) lub zmiany wrażliwości na aminokwas leucyny, a także u pacjentów z insulinoma (guz komórek β). Przyczyny hipoglikemii na czczo mogą polegać na niepowodzeniu glikogenolizy i (lub) glukoneogenezie w wątrobie i nerkach (na przykład, jeśli występuje niedobór hormonów wzrostu: glukagon, katecholaminy, kortyzol), nadmierne wykorzystanie glukozy przez tkanki, przedawkowanie insuliny itp.

Hipoglikemia objawia się w dwóch grupach objawów. Stan hipoglikemii jest stresujący dla organizmu, w odpowiedzi na rozwój którego wzrasta aktywność układu współczulkowo-nadnerczowego, wzrasta poziom katecholamin we krwi, powodując tachykardię, rozszerzenie źrenic, drżenie, zimny pot, mdłości i uczucie silnego głodu. Fizjologiczne znaczenie aktywacji hipoglikemii układu współczulno-nadnerczowego polega na aktywacji mechanizmów neuroendokrynnych katecholamin w celu szybkiej mobilizacji glukozy do krwi i normalizacji jej poziomu. Druga grupa objawów hipoglikemii związana jest z dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego. Przejawiają się one w ludziach poprzez zmniejszenie uwagi, rozwój bólu głowy, uczucie lęku, dezorientację, upośledzenie świadomości, drgawki, przejściowy paraliż, śpiączkę. Ich rozwój wynika z ostrego braku podłoży energetycznych w neuronach, które nie mogą otrzymać wystarczającej ATP z brakiem glukozy. Neurony nie mają mechanizmów odkładania glukozy w postaci glikogenu, takich jak hepatocyty lub miocyty.

Lekarz (w tym dentysta) musi być przygotowany na takie sytuacje i być w stanie zapewnić pierwszą pomoc diabetykom w przypadku hipoglikemii. Zanim rozpoczniesz leczenie stomatologiczne, musisz dowiedzieć się, jakie choroby cierpi pacjent. Jeśli choruje na cukrzycę, należy zapytać pacjenta o dietę, stosowane dawki insuliny i normalną aktywność fizyczną. Należy pamiętać, że stres doświadczany podczas zabiegu jest dodatkowym ryzykiem hipoglikemii u pacjenta. Tak więc dentysta musi przygotować cukier w dowolnej postaci - saszetki z cukrem, słodyczami, słodkim sokiem lub herbatą. Gdy pacjent wykazuje oznaki hipoglikemii, należy natychmiast przerwać procedurę leczenia, a jeśli pacjent jest przytomny, podać mu cukier w dowolnej formie doustnie. Jeśli stan pacjenta się pogorszy, należy natychmiast podjąć środki w celu zapewnienia skutecznej opieki medycznej.

Zaburzenia metabolizmu glukozy w organizmie człowieka

Ze względu na ogromną liczbę różnych czynników, proces wymiany glukozy w organizmie może zostać zakłócony i mieć nieprzyjemne konsekwencje. Rozważ najczęstsze zaburzenia metaboliczne glukozy.

Nadciśnienie insuliny

Ludzie, którzy trzymają się diety i próbują walczyć z nadwagą, często borykają się z problemami, takimi jak brak jakichkolwiek rezultatów lub, wręcz przeciwnie, nawet większy przyrost masy ciała.

Faktem jest, że wielu ludzi ma wolniejszy metabolizm, a mianowicie tak zwaną niewrażliwość na insulinę. Co to jest? Krótko mówiąc, jest tak, gdy w odpowiedzi na spożywanie pokarmów bogatych w węglowodany twoja trzustka wytwarza zbyt dużo insuliny, która dostarcza węglowodany bezpośrednio do komórek tłuszczowych, gdzie są przekształcane w tłuszcz.

Przy takim naruszeniu metabolizmu glukozy w organizmie należy przestrzegać diety, zwracając uwagę na węglowodany o niskim indeksie glikemicznym.

Indeks glikemiczny jest wskaźnikiem, który określa zmianę zawartości glukozy (cukru) we krwi, to znaczy, jak bardzo zawartość cukru we krwi zwiększa się w zależności od konkretnego zjedzonego produktu. Im wyższy indeks glikemiczny produktu, tym wyższy poziom cukru we krwi, gdy wchodzi on do organizmu, co z kolei spowoduje, że organizm wytworzy potężną część insuliny, dzięki której zjedzone węglowodany nie będą przechowywane jako glikogen w wątrobie i mięśnie, ale zostaną wysłane głównie do magazynów tłuszczu.

Dlatego dla osób cierpiących na niewrażliwość na insulinę ważne jest, aby spożywać węglowodany o niskim indeksie glikemicznym, co powoduje względnie powolny wzrost poziomu cukru we krwi.

Należy zauważyć, że indeks glikemiczny jest pojęciem względnym. Jako podstawę do jego przygotowania przyjęto glukozę, jej indeks glikemiczny wynosił 100, a wskaźniki wszystkich innych produktów stanowią pewną liczbę procentową w stosunku do wskaźnika glikemicznego glukozy. Na przykład GI z gotowanymi ziemniakami wynosi 98, GI z białego chleba wynosi 69, GI z rodzynkami 64.

W rzeczywistości, indeksy glikemiczne zostały opracowane w odpowiednim czasie, aby bardziej celowo komponować diety dla pacjentów z cukrzycą. Okazało się jednak, że dla miłośników ćwiczeń z obciążeniami duże znaczenie mają indeksy glikemiczne. [4]

Cukrzyca

Cukrzyca jest klinicznym zespołem przewlekłej hiperglikemii i glikozurii, spowodowanym bezwzględnym lub względnym niedoborem insuliny, prowadzącym do zaburzeń metabolicznych, uszkodzenia naczyń (różnych angiopatii), neuropatii i zmian patologicznych w różnych narządach i tkankach. [6]

Należy zauważyć, że długotrwałe podawanie hormonu wzrostu może prowadzić do cukrzycy. Poprzez wywoływanie hiperglikemii stymuluje stałe wydzielanie insuliny, co ostatecznie prowadzi do wyczerpania limfocytów B. [8]

Niewystarczająca synteza insuliny. Zaburzenia metaboliczne obejmują również zwiększony rozkład glikogenu w wątrobie i mięśniach, spowolnienie biosyntezy białek i tłuszczów, zmniejszenie szybkości utleniania glukozy w tkankach, rozwój ujemnego bilansu azotowego, zwiększenie stężenia cholesterolu i innych lipidów we krwi. [5]

Zwiększone wydzielanie insuliny

Wcześniej zakładano, że wydzielanie insuliny jest regulowane jedynie stężeniem glukozy we krwi. Jednakże, gdy badamy rolę insuliny w metabolizmie białek i tłuszczów, stało się oczywiste, że w takiej regulacji ważną rolę odgrywają aminokwasy krwi wraz z innymi czynnikami.

Wzrost stężenia glukozy we krwi stymuluje wydzielanie insuliny. Na czczo, gdy normalny poziom glukozy mieści się w zakresie od 80 do 90 mg / dl, wydzielanie insuliny jest minimalne - w granicach 25 ng / min na 1 kg masy ciała, co charakteryzuje bardzo małą aktywność fizjologiczną. Jeśli nagle stężenie glukozy we krwi wzrośnie 2-3 razy w stosunku do normy i pozostanie na tym poziomie przez jakiś czas, wydzielanie insuliny znacznie wzrośnie iw dwóch etapach.

1. Stężenie insuliny w osoczu wzrasta prawie 10-krotnie w ciągu 3-5 minut po gwałtownym wzroście poziomu glukozy; jest to wynikiem natychmiastowego uwolnienia już zebranej insuliny z komórek beta wysepek Langerhansa. Jednak wysoki poziom uwalniania insuliny nie utrzymuje się przez długi czas, stężenie insuliny spada, stając się prawie połowę normalnych wartości po 5-10 minutach.

2. Po około 15 minutach rozpoczyna się drugi wzrost wydzielania insuliny, tworząc plateau o 2-3 godziny; w tym momencie tempo wydzielania zwykle przekracza nawet poprzednie maksimum. Obserwowany proces jest konsekwencją zarówno dodatkowego uwalniania już przechowywanej insuliny, jak i aktywacji układów enzymatycznych, które syntetyzują i uwalniają nowe porcje insuliny z wysepek.

Związek ten opiera się na zasadzie sprzężenia zwrotnego między stężeniem glukozy we krwi a poziomem wydzielania insuliny.
Gdy stężenie glukozy we krwi przekracza 100 mg / dl krwi, szybkość wydzielania insuliny gwałtownie wzrasta i osiąga szczyt, stając się 10-25 razy wyższa niż poziom podstawowej wydzieliny, gdy stężenie glukozy we krwi osiąga 400-600 mg / dl. Tak więc wzrost wydzielania insuliny stymulowany glukozą jest niezwykle wysoki zarówno pod względem prędkości, jak i osiągniętego poziomu.

Zakończenie wydzielania insuliny następuje tak szybko, jak jego wzrost, prawie 3-5 minut po zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi do poziomu odnotowanego w normalnym poście.

Charakter wydzielania insuliny związany ze wzrostem stężenia glukozy jest zapewniany przez mechanizm sprzężenia zwrotnego, który jest niezwykle ważny dla utrzymania stężenia glukozy we krwi. Zgodnie z tym każdy wzrost stężenia glukozy we krwi zwiększa wydzielanie insuliny. A z kolei insulina zwiększa przepływ glukozy do komórek wątroby, mięśni i innych tkanek i obniża poziom glukozy, przywracając normalne wartości.

Insulina jest najmłodszym hormonem.

Struktura

Insulina jest białkiem składającym się z dwóch łańcuchów peptydowych A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączonych mostkami dwusiarczkowymi. W sumie w dojrzałej insulinie ludzkiej obecnych jest 51 aminokwasów, a jej masa cząsteczkowa wynosi 5,7 kDa.

Synteza

Insulina jest syntetyzowana w komórkach β trzustki w postaci preproinsuliny, której N-końcem jest końcowa 23-aminokwasowa sekwencja sygnałowa, która służy jako przewodnik dla całej cząsteczki w jamie retikulum endoplazmatycznego. Tutaj końcowa sekwencja jest natychmiast odcinana i proinsulina jest transportowana do aparatu Golgiego. Na tym etapie łańcuch A, łańcuch B i peptyd C są obecne w cząsteczce proinsuliny (połączenie to połączenie). W aparacie Golgiego proinsulina jest pakowana w granulki wydzielnicze wraz z enzymami niezbędnymi do "dojrzewania" hormonu. W miarę przesuwania granulek do błony komórkowej powstają mostki dwusiarczkowe, spoiwo peptydu C (31 aminokwasów) zostaje odcięte i powstaje końcowa cząsteczka insuliny. W gotowych granulkach insulina znajduje się w stanie krystalicznym w postaci heksameru utworzonego z udziałem dwóch jonów Zn 2+.

Schemat syntezy insuliny

Regulacja syntezy i wydzielania

Wydzielanie insuliny zachodzi w sposób ciągły, a około 50% insuliny uwalnianej z komórek β nie jest w żaden sposób związane z przyjmowaniem pokarmu lub innymi wpływami. W ciągu dnia trzustka uwalnia około 1/5 rezerw insuliny.

Głównym stymulatorem wydzielania insuliny jest wzrost stężenia glukozy we krwi powyżej 5,5 mmol / l, maksymalna sekrecja osiąga 17-28 mmol / l. Szczególną cechą tej stymulacji jest dwufazowy wzrost wydzielania insuliny:

Pierwsza faza trwa 5-10 minut, a stężenie hormonu może wzrosnąć 10-krotnie, po czym zmniejsza się jego ilość,
Druga faza rozpoczyna się około 15 minut po wystąpieniu hiperglikemii i trwa przez cały okres, prowadząc do podwyższenia poziomu hormonu o 15-25 razy.

Im dłużej stężenie glukozy we krwi utrzymuje się, tym większa liczba komórek β wiąże się z wydzielaniem insuliny.

Indukcja syntezy insuliny następuje od momentu wniknięcia glukozy do komórki do translacji mRNA insuliny. Jest regulowany przez wzrost transkrypcji genu insuliny, wzrost stabilności mRNA insuliny i wzrost translacji mRNA insuliny.

Aktywacja wydzielania insuliny

1. Po wniknięciu glukozy do komórek β (przez GluT-1 i GluT-2) jest on fosforylowany przez heksokinazę IV (glukokinaza, ma niskie powinowactwo do glukozy),

2. Następnie glukoza jest utleniana przez tlen, podczas gdy szybkość utleniania glukozy liniowo zależy od jej ilości,

3. W wyniku tego gromadzi się ATP, którego ilość zależy również bezpośrednio od stężenia glukozy we krwi,

4. Akumulacja ATP stymuluje zamknięcie kanałów jonowych K +, co prowadzi do depolaryzacji błony,

5. Depolaryzacja błony prowadzi do otwarcia zależnych od potencjału kanałów Ca 2+ i napływu jonów Ca 2+ do komórki,

6. Przychodzące jony Ca 2+ aktywują fosfolipazę C i uruchamiają mechanizm transdukcji sygnału wapniowo-fosfolipidowego w celu utworzenia DAG i trifosforanu inozytolu (IF₃),

7. Pojawienie się IF₃ w cytozolu otwiera kanały Ca 2+ w retikulum endoplazmatycznym, co przyspiesza akumulację jonów Ca 2+ w cytozolu,

8. Ostry wzrost stężenia jonów Ca 2+ w komórce prowadzi do przeniesienia wydzielniczych granulek do błony komórkowej, ich fuzji z nią i egzocytozy dojrzałych kryształów insuliny na zewnątrz,

9. Następnie rozpad kryształów, rozdział jonów Zn 2+ i uwalnianie aktywnych cząsteczek insuliny do krwioobiegu.

Schemat wewnątrzkomórkowej regulacji syntezy insuliny z udziałem glukozy

Opisany mechanizm wiodący można regulować w jednym lub w drugim kierunku pod wpływem szeregu innych czynników, takich jak aminokwasy, kwasy tłuszczowe, hormony żołądkowo-jelitowe i inne hormony, regulacja nerwowa.

Spośród aminokwasów lizyna i arginina w największym stopniu wpływają na wydzielanie hormonu. Same w sobie prawie nie stymulują sekrecji, ich działanie zależy od obecności hiperglikemii, tj. aminokwasy tylko wzmacniają działanie glukozy.

Wolne kwasy tłuszczowe są również czynnikami, które stymulują wydzielanie insuliny, ale także tylko w obecności glukozy. Kiedy hipoglikemia ma przeciwny skutek, tłumienie ekspresji genu insuliny.

Logiczna jest pozytywna wrażliwość wydzielania insuliny na działanie hormonów przewodu żołądkowo-jelitowego - inkretyny (enteroglukagon i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy), cholecystokininę, sekretynę, gastrynę, polipeptyd hamujący żołądek.

Zwiększenie wydzielania insuliny przy długotrwałej ekspozycji na hormon somatotropowy, ACTH i glukokortykoidy, estrogeny, progestyny jest klinicznie ważne i do pewnego stopnia niebezpieczne. Zwiększa to ryzyko wyczerpania się komórek β, zmniejszenie syntezy insuliny i występowanie cukrzycy insulinozależnej. Można to zaobserwować podczas stosowania tych hormonów w terapii lub w patologii związanych z ich nadczynnością.

Regulacja nerwowa trzustkowych komórek β obejmuje regulację adrenergiczną i cholinergiczną. Wszelkie stresy (wysiłek emocjonalny i / lub fizyczny, niedotlenienie, hipotermia, urazy, oparzenia) zwiększają aktywność współczulnego układu nerwowego i hamują wydzielanie insuliny w wyniku aktywacji α₂-adrenoreceptory. Z drugiej strony stymulacja β₂-adrenoreceptor prowadzi do zwiększonej sekrecji.

Wydzielanie insuliny jest również kontrolowane przez n.vagus, który z kolei jest kontrolowany przez podwzgórze, które jest wrażliwe na stężenie glukozy we krwi.

Cele

Narządy docelowe insuliny obejmują wszystkie tkanki, które mają na to receptory. Receptory insuliny znajdują się w prawie wszystkich komórkach poza komórkami nerwowymi, ale w różnych ilościach. Komórki nerwowe nie mają receptorów insulinowych, ponieważ po prostu nie przenika przez barierę krew-mózg.

Receptor insuliny jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch dimerów, z których każdy składa się z podjednostek α i β (αβ)₂. Obie podjednostki są kodowane przez jeden gen chromosomu 19 i powstają w wyniku częściowej proteolizy pojedynczego prekursora. Okres półtrwania receptora wynosi 7-12 godzin.

Kiedy insulina wiąże się z receptorem, konformacja receptora zmienia się i wiążą się ze sobą, tworząc mikroagregaty.

Wiązanie insuliny z receptorem inicjuje enzymatyczną kaskadę reakcji fosforylacji. Przede wszystkim autofosforylowane reszty tyrozyny na wewnątrzkomórkowej domenie samego receptora. To aktywuje receptor i prowadzi do fosforylacji reszt seryny na specyficznym białku zwanym substratem receptora insuliny (SIR, lub częściej IRS z angielskiego substratu receptora insulinowego). Istnieją cztery rodzaje takich IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Również substraty receptora insuliny obejmują białka Grb-1 i Shc, które różnią się od sekwencji aminokwasowej IRS.

Dwa mechanizmy umożliwiające uzyskanie efektów działania insuliny

Dalsze wydarzenia są podzielone na dwa obszary:

1. Procesy związane z aktywacją kinaz fosfoinozytol-3 - głównie kontrolują metaboliczne reakcje metabolizmu białek, węglowodanów i lipidów (szybkie i bardzo szybkie działanie insuliny). Obejmuje to również procesy, które regulują aktywność transporterów glukozy i wchłanianie glukozy.

2. Reakcje związane z aktywnością enzymów kinazy MAP - ogólnie kontrolują aktywność chromatyny (powolne i bardzo powolne działanie insuliny).

Jednak taki podział jest warunkowy, ponieważ w komórce znajdują się enzymy wrażliwe na aktywację obu ścieżek kaskadowych.

Reakcje związane z aktywnością kinazy 3-fosfatydyloinozytolu

Po aktywacji białko IRS i szereg pomocniczych białek przyczynia się do utrwalenia heterodimerycznego enzymu zawierającego fosfinoinositol-3-kinazę regulującą p85 (nazwa pochodzi od białka MM 85 kDa) i katalitycznej podjednostki p110 na błonie. Ta kinaza fosforyluje fosforany fosfatydyloinozytolu w pozycji trzeciej do 3,4-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂) i przed 3,4-trifosforanem fosfatydyloinozytolu (PIP₃). Uważany za pip₃ może działać jako kotwica membranowa dla innych pierwiastków pod wpływem insuliny.

Wpływ fosfatydyloinozytol-3-kinazy na 4,5-difosforan fosfatydyloinozytolu

Po utworzeniu tych fosfolipidów aktywowana jest kinaza białkowa PDK1 (kinaza białkowa zależna od 3-fosfoinozytydu-1), która wraz z kinazą białkową DNA (DNA-PK, kinaza białkowa zależna od DNA, DNA-PK) dwukrotnie fosforyluje kinazę białkową B (często nazywaną również kinazą białkową). AKT1, angielska kinaza serynowo-treoninowa RAC-alfa), która jest przyłączona do błony przez PIP₃.

Fosforylacja aktywuje kinazę białkową B (AKT1), opuszcza ona membranę i przenosi się do cytoplazmy i jądra komórkowego, gdzie fosforyluje wiele docelowych białek (więcej niż 100 sztuk), które zapewniają dalszą komórkową odpowiedź:

3-kinazowy mechanizm działania insuliny fosfoinozytol

w szczególności, działanie kinazy białkowej B (AKT1) prowadzi do przemieszczania się transporterów glukozy GluT-4 na błonę komórkową i do wchłaniania glukozy przez miocyty i adipocyty.
na przykład aktywna kinaza białkowa B (AKT1) fosforyluje i aktywuje fosfodiesterazę (PDE), która hydrolizuje cAMP do AMP, w wyniku czego zmniejsza się stężenie cAMP w komórkach docelowych. Ponieważ z udziałem cAMP aktywowana jest kinaza białkowa A, która stymuluje glikogenową TAG-lipazę i fosforylazę, w wyniku działania insuliny w adipocytach, lipoliza jest tłumiona, a w wątrobie zatrzymuje się glikogenoliza.

Reakcje aktywacji fosfodiesterazy

Innym przykładem jest działanie kinazy białkowej B (AKT) na kinazę syntazy glikogenu. Fosforylacja tej kinazy inaktywuje go. W rezultacie nie jest w stanie działać na syntazę glikogenu, fosforylować i dezaktywować go. Tak więc działanie insuliny prowadzi do zatrzymania syntazy glikogenu w aktywnej postaci i do syntezy glikogenu.

Reakcje związane z aktywacją szlaku kinazy MAP

Na samym początku tej drogi wchodzi w grę inny substrat receptora insuliny - białko Shc (Src (domena homologii 2 zawierająca transformowane białko 1)), które wiąże się z aktywowanym (autofosforylowanym) receptorem insuliny. Następnie białko Shc oddziałuje z białkiem Grb (białkiem wiążącym receptor czynnika wzrostu) i zmusza je do przyłączenia się do receptora.

Również w błonie stale obecne jest białko Ras, które jest w spokojnym stanie związanym z GDP. W pobliżu białka Ras znajdują się białka "pomocnicze" - GEF (współczynnik wymiany GTF) i SOS (ang. Son of sevenless) i białko GAP (ang. Eng. GTPase factoring factor).

Utworzenie kompleksu białkowego Shc-Grb aktywuje grupę GEF-SOS-GAP i prowadzi do zastąpienia GDP przez GTP w białku Ras, co powoduje jego aktywację (kompleks Ras-GTP) i transmisję sygnału do kinazy białkowej Raf-1.

Aktywując białkową kinazę Raf-1, przyłącza się ona do błony komórkowej, fosforyluje dodatkowe kinazy na resztach tyrozyny, seryny i treoniny, a także współdziała z receptorem insuliny.

Następnie aktywowane Raf-1 fosforyluje (aktywuje) MAPK-K, kinazę białkową MAPK (angielską kinazę białkową aktywowaną mitogenem, zwaną również MEK, angielską kinazę MAPK / ERK), która z kolei fosforyluje enzym MAPK (kinaza MAP, lub też ERK, angielska regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowa kinaza).

1. Po aktywacji kinazy MAP, bezpośrednio lub poprzez dodatkowe kinazy, fosforyluje białka cytoplazmatyczne, zmieniając ich aktywność, na przykład:

aktywacja fosfolipazy A2 prowadzi do usunięcia kwasu arachidonowego z fosfolipidów, który następnie przekształca się w eikozanoidy,
aktywacja rybosomalnej kinazy wyzwala translację białka,
aktywacja fosfataz białkowych prowadzi do defosforylacji wielu enzymów.

2. Efektem bardzo dużej skali jest przeniesienie sygnału insuliny do jądra. Kinaza MAP niezależnie fosforyluje i w ten sposób aktywuje wiele czynników transkrypcyjnych, zapewniając odczyt pewnych genów ważnych dla podziału, różnicowania i innych odpowiedzi komórkowych.

Zależny od MAP szlak wpływu insuliny

Jednym z białek związanych z tym mechanizmem jest czynnik transkrypcyjny CREB (ang. Eng. CAMP response element binding protein). W stanie nieaktywnym czynnik ulega defosforylacji i nie wpływa na transkrypcję. Pod wpływem sygnałów aktywujących czynnik wiąże się z pewnymi sekwencjami CRE-DNA (elementy odpowiedzi CAMP), wzmacniając lub osłabiając odczyt informacji z DNA i jego realizację. Oprócz szlaku kinazy MAP czynnik jest wrażliwy na szlaki sygnałowe związane z kinazą białkową A i kalmoduliną wapniową.

Szybkość działania insuliny

Biologiczne skutki działania insuliny są podzielone przez tempo rozwoju:

Bardzo szybkie efekty (sekundy)

Skutki te związane są ze zmianami w transporcie transbłonowym:

1. Aktywacja Na + / K + -ATPazy, która powoduje uwalnianie jonów Na + i wnikanie jonów K + do komórki, co prowadzi do hiperpolaryzacji błon komórek wrażliwych na insulinę (z wyjątkiem hepatocytów).

2. Aktywacja wymiennika Na + / H + na błonie cytoplazmatycznej wielu komórek i wyjście z komórki jonów H + w zamian za jony Na +. Ten efekt jest ważny w patogenezie nadciśnienia w cukrzycy typu 2.

3. Hamowanie membranowych Ca2 + -ATPaz prowadzi do opóźnienia jonów Ca2 + w cytozolu komórki.

4. Wyjdź na błonę miocytów i adipocytów transporterów glukozy GluT-4 i zwiększ 20-50-krotność objętości transportu glukozy do komórki.

Szybkie efekty (minuty)

Szybkie efekty to zmiany w szybkości fosforylacji i defosforylacji enzymów metabolicznych i białek regulatorowych. W rezultacie zwiększa się aktywność.

syntaza glikogenu (magazyn glikogenu),
glukokinaza, fosfouruktokinaza i kinaza pirogronianowa (glikoliza),
dehydrogenaza pirogronianowa (otrzymująca acetyl-SkoA),
Reduktaza HMG-Scoa (synteza cholesterolu),
acetylo-SCA-karboksylaza (synteza kwasów tłuszczowych),
dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (szlak pentozofosforanowy),
fosfodiesterazy (zaprzestanie działania mobilizujących hormonów adrenaliny, glukagonu itp.).

Powolne efekty (minuty do godzin)

Powolne efekty to zmiana szybkości transkrypcji genów białek odpowiedzialnych za metabolizm, wzrost i podział komórek, na przykład:

1. Indukcja syntezy enzymów

glukokinaza i kinaza pirogronianowa (glikoliza),
Liaza ATP-cytrynian, acetylo-SCA-karboksylaza, syntaza kwasów tłuszczowych, cytosolowa dehydrogenaza jabłczanowa (synteza kwasów tłuszczowych),
dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (szlak pentozofosforanowy),

2. Represja syntezy mRNA, na przykład, dla karboksykinazy PEP (glukoneogeneza).

3. Zwiększa fosforylację w surowicy białka rybosomalnego S6, które wspiera procesy translacji.

Bardzo powolne efekty (godziny dziennie)

Bardzo wolne efekty realizują mitogenezę i rozmnażanie komórek. Na przykład te efekty obejmują

1. Wzrost wątroby syntezy somatomedyny, w zależności od hormonu wzrostu.

2. Zwiększenie wzrostu i proliferacji komórek w synergii z somatomedin.

3. Przejście komórek z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego.

Patologia

Hipofunkcja

Zależna od insuliny i zależna od insuliny cukrzyca. Aby zdiagnozować te patologie w klinice, aktywnie wykorzystuj testy stresu i oznaczanie stężenia insuliny i peptydu C.

Regulacja wydzielania insuliny w prawidłowej i cukrzycy typu 2: rola inkretyn

O artykule

Autor: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa, Państwowa Instytucja Zdrowia Budżetowego "Z.A Bashlyaeva Dziecięcy Szpital Kliniczny", Moscow DZ)

Do cytowania: Ametov A.S. Regulacja wydzielania insuliny w prawidłowej i cukrzycy typu 2: rola inkretyn // BC. 2006. №26. Pp. 1867

Cukrzyca typu 2 jest heterogenną chorobą, która rozwija się w wyniku połączenia czynników wrodzonych i nabytych. Według profesora Ralpha De Fronzo patofizjologia cukrzycy typu 2 stanowi kulminację dwóch jednocześnie występujących procesów: z jednej strony, insulinooporności, z drugiej, niedostatecznej funkcji komórek B w celu przezwyciężenia insulinooporności poprzez zwiększenie poziomów insuliny. W związku z tym badanie funkcji komórek B w warunkach prawidłowych i patologicznych jest pod kontrolą badaczy.

Zwykle komórki B szybko adaptują się do zmniejszenia wrażliwości na insulinę na poziomie wątroby lub tkanek obwodowych, zwiększając wydzielanie insuliny i zapobiegając rozwojowi hiperglikemii na czczo. W cukrzycy typu 2 rozwija się hiperglikemia na czczo w przypadkach niedostatecznej funkcji komórek B pod względem wytwarzania i wydzielania insuliny, co jest konieczne do przezwyciężenia insulinooporności. Bez wątpienia czynniki te są ze sobą ściśle powiązane, chociaż wydaje się absolutnie jasne, że bez zaburzonego wydzielania insuliny hiperglikemia nie może się rozwinąć, a zatem komórki b i ich funkcja są "sercem" tego problemu.
Ponad 25 lat temu przekonująco wykazano, że u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub z cukrzycą typu 2 dochodzi do naruszenia kinetyki wydzielania insuliny i spadku odpowiedzi insuliny na obciążenie pokarmem.
Biorąc pod uwagę problem wydzielania insuliny w cukrzycy normalnej i cukrzycy typu 2, należy zauważyć, że u osób zdrowych występuje stałe podstawowe wydzielanie insuliny, które występuje nawet wtedy, gdy nie ma egzogennych bodźców do wydzielania insuliny. Nawet w tych przypadkach, gdy poziom glukozy w osoczu jest niski po nocnym postu (4,4-5,5 mmol / l), podstawowe wydzielanie insuliny nadal utrzymuje się w organizmie człowieka.
Wiadomo, że w okresie poposiłkowym glukoza wchodzi do krążenia krwi bezpośrednio z węglowodanów wchłanianych w pożywieniu, a następnie jest dystrybuowana - głównie do mięśni szkieletowych poprzez wielokrotny wzrost poboru glukozy za pośrednictwem insuliny (HGI). Ze względu na fakt, że pacjenci z cukrzycą typu 2 mają ograniczoną zdolność szybkiego zwiększania HGI, glikemia poposiłkowa będzie znacznie zwiększona.
Należy podkreślić, że hiperglikemia poposiłkowa może rozwinąć się i istnieć przez kilka lat przed pojawieniem się hiperglikemii na czczo i przed kliniczną manifestacją cukrzycy.
Organizacja rezerw glukozy wynika przede wszystkim z tkanki mięśniowej, częściowo z tego powodu, że tkanka ta jest w stanie szybko i w dużych ilościach wchłonąć glukozę, zapobiegając rozwojowi hiperglikemii poposiłkowej w warunkach fizjologicznych. Co więcej, wahania glikemii poposiłkowej są ważnym składnikiem całkowitej hiperglikemii dziennej.
Obecnie przekonująco pokazano, że komórki B są poważnie odpowiedzialne za utrzymywanie poziomu glukozy w dość wąskim zakresie w ludzkim ciele. Według P.D. Home (2000), poziom glukozy u zdrowych ludzi młodych i w średnim wieku jest całkowicie stabilny przez noc i wynosi 4,3 mmol / l tuż przed śniadaniem. Po śniadaniu stężenie glukozy wzrasta, osiągając 7,0 mmol / l przez 30 minut, następnie spada, osiągając 5,5 mmol / l prawie przez ten sam czas.
Należy zauważyć, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 wzrost wydzielania insuliny w odpowiedzi na spożycie żywności jest spowolniony i osłabiony. U niektórych pacjentów odpowiedź insulinowa na przyjmowanie pokarmu jest całkowicie nieobecna.
Szczególne miejsce w badaniach zajmują informacje dotyczące dwufazowego wydzielania insuliny w warunkach prawidłowych i patologicznych.
Obecnie wiadomo, że wydzielanie insuliny zachodzi dwufazowo, charakteryzując się obecnością ostrych pików, trwających średnio 10 minut (pierwsza faza), a następnie stopniowego wzrostu wydzielania insuliny (druga faza).
Istnieje punkt widzenia, że te dwie fazy faktycznie reprezentują dwie różne puli insuliny na wyspie wewnętrznej. Pierwsza pula lub pula natychmiastowej odpowiedzi ma ilościowo około 5-10% wewnętrznej warstwy wyspowej. Mówimy o granulkach insuliny, które są tak blisko jak to możliwe błony komórek B i uważa się, że ta szybko wydzielana pula zapewnia pierwszą, wczesną fazę wydzielania insuliny.
Druga pula, gotowa do użycia pula insuliny lub rezerwowa pula, która wymaga mobilizacji granulatów zawierających insulinę zależnej od trifosforanu adenozyny, stopniowo przechodzącej do pierwszej puli, a następnie egzocytozy, w rzeczywistości stanowi 90-95% rezerw insuliny zawartej w komórkach ta jednostka czasu.
Nie ma wątpliwości, że obie fazy wydzielania insuliny są ważne w utrzymywaniu prawidłowej homeostazy glukozy. Jednak obecnie znacznie więcej uwagi poświęca się pierwszej fazie wydzielania insuliny. Zakłada się, że jest to główna determinanta "wczesnego" uwalniania insuliny przez pierwsze 30 minut po spożyciu pokarmu lub glukozy.
Interesujące jest, że reakcja wydzielania insuliny przez komórki b trzustki na stymulację glukozą jest rozwinięciem pierwszej fazy, która pojawia się natychmiast po dożylnym podaniu glukozy. Następuje zmniejszenie wydzielania insuliny do najniższych wartości, a następnie rozwój przedłużonej drugiej fazy odpowiedzi. Pierwsza faza wydzielania insuliny rozwija się dzięki aktywacji kanałów zależnych od KATF (wyzwalających), które zwiększają stężenie wapnia i, jak oczekiwano, uwalniają granulki z puli "gotowej do uwolnienia". Z tego wynika, że druga faza obejmuje przygotowanie granulek do opróżniania, prawdopodobnie z udziałem translokacji i zdolności do wypełnienia przed egzocytozą. Mechanizmy odpowiedzialne za rozwój drugiej fazy wydzielania insuliny obejmują ścieżkę kanałów zależnych od KATP ze względu na potrzebę zwiększenia stężenia wapnia i dodatkowych sygnałów niezależnie od kanałów zależnych od KATF. Mechanizmy leżące u podstaw takich dodatkowych sygnałów wciąż nie są znane. Współczesne hipotezy sugerują wzrost cytosolowego długołańcuchowego cyklu acetylo-CoA, jabłczanu - pirogronianu, "eksportu" glutaminianu z mitochondriów i wzrostu stosunku ATP / ADP.
U ludzi każda komórka B zawiera około 10 000 granulek insuliny, z których tylko 100 jest pulą "gotową do wydania".
Jest oczywiste, że stymulacja uwalniania za pomocą nawet jednego stymulatora sekrecji, takiego jak glukoza, zachodzi zgodnie ze ściśle skoordynowanym oddziaływaniem wielu czynników w odniesieniu do ruchu granulek: przyłączanie do błony komórkowej, przygotowanie do uwalniania (wypełnianie) i egzocytozy. Całkowita ilość granulatu zawierającego insulinę w komórkach B znacznie przekracza ilość wymaganą do kontrolowania glikemii związanej z pojedynczym posiłkiem. Charakterystyczne jest, że tylko bardzo mały procent granulatu, a zatem całkowita zawartość insuliny w granulkach, jest wydzielana w odpowiedzi na stymulację glukozą [Proks P. i wsp., 1996].
Dobrze wiadomo, że istnieją nie-glukozowe wydzielanie insuliny, takie jak aminokwasy, wolne kwasy tłuszczowe i hormony. Regulacja nerwowa odgrywa również ważną rolę w stymulowaniu wydzielania insuliny.
Należy również zauważyć, że wiele hormonów wpływa na komórki B poprzez stymulację lub hamowanie lub modulowanie odpowiedzi insuliny na glukozę.
W ostatnich latach dużym zainteresowaniem naukowym i praktycznym jest badanie roli hormonów przewodu pokarmowego w regulacji wydzielania insuliny, a więc w regulacji homeostazy glukozy w ludzkim ciele.
W związku z tym należy podkreślić, że w literaturze istnieją dowody na ważną rolę hormonów przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy lub żołądkowy peptyd hamujący (HIP). Hormony te nazywane są increkinami, a ich działanie, prowadzące do zwiększonego zależnego od glukozy wydzielania insuliny przez komórki b trzustki, nazwano "efektem inkretyny". Nawiasem mówiąc, "efekt inkretyny" został po raz pierwszy opisany w 1960 roku i przypisywany jest hormonom peptydowym, które są wydzielane przez komórki K i L jelita w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu.
Najbardziej popularnym i najczęściej badanym jest GLP - 1.
GLP-1 jest posttranslacyjnym produktem genu proglukagonu, członka nadrodziny glukagonu, który obejmuje hormony peptydowe, takie jak glukagon, peptyd glukagonopodobny 1, peptyd glukagonopodobny 2, peptyd hamujący żołądek i eksendyna-4. Nasz artykuł skupi się na GPP - 1.
GLP - 1 jest wytwarzany przez entero - endokrynne komórki L - jelita cienkiego, a regulacja jego wydzielania z komórek endokrynnych przewodu pokarmowego jest przeprowadzana przy użyciu kilku sygnałów wewnątrzkomórkowych, w tym kinazy białkowej A, kinazy białkowej C i wapnia. Liczne badania eksperymentalne wykazały, że wydzielanie GLP-1 jest kontrolowane przez składniki odżywcze, a także czynniki neuronalne i endokrynologiczne. Należy zauważyć, że poziomy GLP - 1 w osoczu u ludzi mieszczą się w zakresie od 5 do 10 pM i wzrastają po posiłku do 50 pMol.
W badaniach Kieffera T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), wykazano, że GLP-1 jest wydzielany w odpowiedzi na spożycie różnych pokarmów i pewnych składników odżywczych, takich jak glukoza, kwasy tłuszczowe i błonnik pokarmowy. Tak więc doustna glukoza u ludzi spowodowała dwufazowy wzrost GLP - 1 w osoczu, podczas gdy dożylne infuzje glukozy miały minimalny efekt [Hermann C., 1995]. Ze względu na to, że większość komórek L wytwarzających GLP - 1 znajduje się w dystalnych częściach jelita cienkiego, szybki wzrost poziomu GLP - 1 w osoczu obserwowany po posiłku może być spowodowany pośrednim działaniem stymulującym. W związku z tym Roberge J.N. (1993) przyjęto założenie o obecności bliższej i dalszej pętli, która przesyła sygnały stymulujące składniki odżywcze z bliższego odcinka przewodu pokarmowego poprzez oddziaływania neuronalne i endokrynne na dystalne komórki L.
Podczas analizy pracy eksperymentalnej zasugerowano, że ISU i acetylocholina mogą być kandydatami do takiego nadajnika. Jednak u ludzi HIP nie stymuluje wydzielania GLP - 1, co zostało przekonująco wykazane w badaniach Nauck M.A. (1993). W literaturze omawia się także rolę peptydu wytwarzającego gastrynę [Hermann - Rinke C., 2000] i n. vagus, który odgrywa ważną rolę w zapewnieniu szybkiego uwalniania GLP - 1 z dystalnych komórek L w odpowiedzi na spożycie składników odżywczych [Rocca A. S., 1999].
W związku z tym może wystąpić dwufazowe wydzielanie GLP - 1 ze względu na integrację czynników hormonalnych i nerwowych, które stymulują wczesne uwalnianie GLP - 1 (10-15 minut), a bezpośredni kontakt składników odżywczych z limfocytami L stymuluje drugą fazę (30-60 minut) Wydzielanie GLP - 1 [Kieffer TY, 1999].
Chociaż kwestia ta jest mniej zbadana, należy również zauważyć, że insulina i somatostatyna - 28 [Hansen L., 2000], a także neuropeptyd galaninowy [Hermann - Rinke C., 2000] są tłumione przez wydzielanie GLP - 1.
Okres półtrwania krążącego biologicznie aktywnego GLP - 1 wynosi mniej niż 2 minuty. Taki krótki okres półtrwania w osoczu w osoczu wynika z aktywności proteazy enzymu dipeptydylo-peptydazy IV (DPP-IV). DPP - IV jest szeroko eksprymowany w wielu tkankach i narządach, w tym trzustce, ośrodkowym układzie nerwowym, sieci naczyniowej śródbłonka jelita cienkiego, która znajduje się blisko miejsca wydzielania GLP - 1.
Należy zauważyć, że pierwotna droga do usunięcia GLP - 1 jest prowadzona przez nerki za pomocą mechanizmów, które obejmują filtrację kłębkową i metabolizm rurkowy [Dearcor C.F., 1996]. W tym względzie interesujące są dane, które u pacjentów po obustronnej nefrektomii lub u pacjentów z mocznicą, poziom immunoreaktywnego GLP - 1 w osoczu był podwyższony.
Wielokrotne skutki biologiczne GLP - 1 manifestują się na różnych poziomach (Tabela 1).
Stwierdzono, że działanie GLP - 1 nie ogranicza się tylko do zwiększonej egzocytozy wydzielniczych granulek zawierających insulinę z komórek B, ale, jak wynika z danych przedstawionych w tabeli 1, GLP - 1 wpływa również na komórki α trzustki, hamując wydzielanie glukagonu, co z kolei ogranicza poposiłkowy wzrost stężenia glukozy.
GLP - 1 wzmaga regenerację komórek wysp trzustkowych poprzez wpływ na czynniki transkrypcyjne, takie jak PDX - 1. Ten efekt wzrostu GLP-1 może odgrywać rolę w adaptacji wysepek do rosnących wymagań dla komórek B, na przykład w warunkach oporności na insulinę, na tle otyłości. GLP-1 ma dodatkowy wpływ na trzustkę, w tym zależny od insuliny rozkład glukozy i lepszą wrażliwość na insulinę [M.A. Nauck i wsp., 1997].
Szczególnie interesujące są dane, że efekt GLP-1 objawia się silnym wzmocnieniem, podobnie jak eksplozja (błysk) wydzielania insuliny. Jednakże podawanie GLP-1 nie wpływa na częstotliwość i amplitudę pulsacyjnego wydzielania insuliny [Porksen W., 1998].
Ponadto istnieją dowody na to, że GLP-1 działa jako substancja zwiększająca wrażliwość komórek B na glukozę. GLP-1 może promować tworzenie ATP w mitochondriach. W każdym razie fakt, że leki sulfonylomocznika wiążące się z wrażliwymi na ATP kanałami potasowymi i zamyka je, powodując w ten sposób depolaryzację błony i napływ jonów wapnia do komórki, może wyłączyć uzależnienie od glukozy, ma istotne znaczenie kliniczne. Tak więc podawanie GLP-1 do wyizolowanej trzustki szczura w roztworze perfuzyjnym o niskim stężeniu glukozy, które zwykle nie wpływa na wydzielanie insuliny, doprowadziło do znaczącej stymulacji wydzielania insuliny w przypadkach, w których wcześniej wstrzyknięto do gruczołu preparaty sulfonylomocznika. Wykazano, że cAMP, który powstaje w wyniku aktywacji receptorów GLP-1, może także bezpośrednio wpływać na proces egzocytozy i, według naukowców, ten proces stanowi 70% całkowitej wydzielniczej odpowiedzi insulinowej. Klinicznie ważną konsekwencją zależności wpływu GLP - 1 na stężenie glukozy we krwi odpowiadającej normalnej lub powyżej normalnej glikemii na czczo jest oczywiście to, że GLP - 1 nie może wywoływać ciężkiej hipoglikemii (z wyjątkiem, być może, przypadków jednoczesnego stosowania z sulfonylomocznikami).
Niedawno wykazano, że GLP-1 hamuje apoptozę komórek B. Ze względu na fakt, że normalna liczba komórek B jest podtrzymywana przez równowagę procesów apoptozy i proliferacji, dane te są bardzo interesujące i otwierają możliwość, że GLP-1 może być skuteczny w stanach patologicznych związanych ze wzmocnioną apoptozą komórek B. Wszystko to sugeruje, że GLP-1 może być w stanie stymulować tworzenie nowych komórek B (neogenezę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą liczbą funkcjonujących komórek (chociaż nie jest jeszcze jasne, jak ten proces jest wyrażany u ludzi).
Szczególnie interesujące są dane dotyczące badania wydzielania HIP i GLP - 1 w cukrzycy typu 2.
Na przykład w badaniu Toft - Nielsen stwierdzono, że stężenia HIP na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2 są zbliżone do wartości prawidłowych. Jednocześnie ci autorzy, badając wydzielanie GLP - 1 u pacjentów z cukrzycą typu 2, ujawnili istotne zaburzenia tego etogormonu w tej chorobie.
Porównując wydzielanie insuliny w odpowiedzi na doustne i dożylne obciążenie glukozą w warunkach tego samego stężenia glukozy, okazało się, że nadmiar wydzielania insuliny do podawania doustnego u zdrowych osobników był znacznie wyższy niż w przypadku cukrzycy typu 2 [Nauck, 1986].
Mówiąc o naruszeniu efektu inkretyny w cukrzycy typu 2, należy podkreślić, że w przypadku tej choroby wydzielanie GLP - 1 zmniejsza się o 20-30%, przy zachowaniu działania stymulującego insulinę w ogóle. Jednocześnie należy podkreślić, że wydzielanie HIP w cukrzycy nie zmienia się, ale ustalono zmniejszenie jego działania stymulującego na komórki B trzustki.
Przyczyny tych zaburzeń nie zostały ostatecznie ustalone, chociaż większość badaczy stwierdza, że naruszenie sekrecji GLP-1 jest ewidentnie konsekwencją cukrzycy typu 2.
Podsumowując, należy stwierdzić, że w ostatnim dziesięcioleciu, dzięki badaniom podstawowym i klinicznym, rozwinęła się nowa, obiecująca tendencja w leczeniu cukrzycy typu 2, oparta na wykorzystaniu efektu inkretyny. W związku z tym zbadano właściwości i potencjał terapeutyczny GLP - 1, a dziś nie ma wątpliwości co do jego skuteczności terapeutycznej. Zasadnicze znaczenie w tym względzie ma zależna od glukozy stymulacja sekrecji insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. Jednocześnie możliwe hamowanie apoptozy komórek B trzustki i poprawa ich regeneracji dają nadzieję, że przy cukrzycy typu 2 możliwe będzie zatrzymanie progresywnego spadku masy funkcjonujących komórek B wraz z rozwojem niedoboru wydzielania insuliny.
Owocem wielu lat badań klinicznych prowadzonych wspólnie przez firmy Eli Lilly i Amilin Pharmaceuticals było opracowanie Exenatidu, egzogennego funkcjonalnego analogu GLP-1 i pierwszego przedstawiciela klasy mimetyków inkretynowych. Eksenatyd jest wskazany w przypadku cukrzycy typu 2 jako dodatek do metforminy, pochodnej sulfonylomocznika lub kombinacji metforminy i pochodnej sulfonylomocznika w celu poprawy kontroli glikemii. Niewątpliwą zaletą eksenatydu, która umożliwia jego kliniczne zastosowanie (w przeciwieństwie do GLP-1), był długi okres półtrwania 2,4 godziny (1-2 minuty dla GLP-1). Sekwencja aminokwasowa eksenatydu częściowo odpowiada ludzkiej sekwencji GLP-1, w wyniku której wiąże się i aktywuje receptory GLP-1 u ludzi, prowadząc do wzrostu syntezy zależnej od glukozy i wydzielania insuliny z komórek B trzustki z cyklicznym AMP i / lub innymi wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnałowymi.. W tym samym czasie eksenatyd stymuluje uwalnianie insuliny z komórek B w obecności podwyższonych stężeń glukozy, minimalnie wpływając na uwalnianie insuliny podczas normalnej glikemii, co prowadzi do niskiego ryzyka hipoglikemii. Normalizacja metabolizmu węglowodanów w wyznaczaniu eksenatydu jest osiągana nie tylko dzięki zależnej od glukozy stymulacji syntezy insuliny, ale także poprzez wdrażanie tak ważnych efektów, jak zahamowanie niedostatecznie zwiększonego poziomu glukagonu, zmniejszenie apetytu, zahamowanie ewakuacji treści żołądkowej i zwiększenie masy komórek B w wyniku stymulacji proliferacji i neogeneza z jednej strony i hamowanie apoptozy z drugiej. Wszystko to daje nam pewność, że naśladowca inkretyn znajdzie należne mu miejsce w serii leków stosowanych w leczeniu cukrzycy.

We wrześniu 2006 r. Aleksander Siergiejewicz Ametow, znany endokrynolog, jest doktoratem.