Insuliny

• Diagnostyka

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Insulina (z łaciny, Insula - islet) to hormon białkowo-peptydowy wytwarzany przez komórki β wysepek trzustkowych Langerhansa. W warunkach fizjologicznych wytwarza się insulinę komórek β z preproinsuliny, jednołańcuchowego białka prekursorowego składającego się z 110 reszt aminokwasowych. Po przeniesieniu szorstkiej retikulum endoplazmatycznego przez błonę, 24-aminokwasowy peptyd sygnałowy odszczepia się z preproinsuliny i tworzy się proinsulina. Długi łańcuch proinsuliny w aparacie Golgiego jest pakowany w granulki, gdzie w wyniku hydrolizy cztery główne reszty aminokwasowe są rozdzielane w celu utworzenia insuliny i C-końcowego peptydu (fizjologiczna funkcja peptydu C jest nieznana).

Cząsteczka insuliny składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych. Jeden z nich zawiera 21 reszt aminokwasowych (łańcuch A), drugi - 30 reszt aminokwasowych (łańcuch B). Łańcuchy są połączone dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Trzeci mostek disulfidowy tworzy się wewnątrz łańcucha A. Całkowita masa cząsteczkowa cząsteczki insuliny wynosi około 5700. Sekwencję aminokwasową insuliny uważa się za konserwatywną. Większość gatunków ma jeden gen insuliny, który koduje jedno białko. Wyjątkiem są szczury i myszy (mają dwa geny insuliny), produkują dwie insuliny, różniące się dwiema resztami aminokwasowymi łańcucha B.

Pierwotna struktura insuliny u różnych gatunków biologicznych, w tym. i u różnych ssaków, nieco inaczej. Najbliżej struktury ludzkiej insuliny jest insulina wieprzowa, która różni się od ludzkiej jedną aminokwasem (zawiera łańcuch A zamiast reszty aminokwasowej reszta treoniny alaniny). Insulina bydlęca różni się od ludzkiej trzema resztami aminokwasowymi.

Tło historyczne. W 1921 r. Frederick G. Banting i Charles G. Best, pracujący w laboratorium Johna J. R. McLeoda na Uniwersytecie w Toronto, wyodrębnili wyciąg z trzustki (jak później okazało się zawierać amorficzną insulinę), co obniżyło poziom glukozy we krwi u psów z eksperymentalną cukrzycą. W 1922 r. Do pierwszego pacjenta, 14-letniego Leonarda Thompsona, który choruje na cukrzycę, wstrzyknięto ekstrakt z trzustki, co uratowało mu życie. W 1923 r. James B. Collip opracował metodę oczyszczania wyciągu ekstrahowanego z trzustki, która później umożliwiła przygotowanie aktywnych ekstraktów z gruczołów trzustkowych trzody chlewnej i bydła, które dają powtarzalne wyniki. W 1923 Banting i McLeod zostali nagrodzeni Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie insuliny. W 1926 r. J. Abel i V. Du-Vigno otrzymali insulinę w postaci krystalicznej. W 1939 r. Insulina została po raz pierwszy zatwierdzona przez FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger całkowicie odszyfrował sekwencję aminokwasową insuliny (1949-1954) W 1958 roku Sanger otrzymał Nagrodę Nobla za swoją pracę nad rozszyfrowaniem struktury białek, szczególnie insuliny. W 1963 roku syntetyzowano sztuczną insulinę. Pierwsza rekombinowana insulina ludzka została zatwierdzona przez FDA w 1982 roku. Analogi insuliny o ultraszybkiej aktywności (insulina lispro) zostały zatwierdzone przez FDA w 1996 roku.

Mechanizm działania. W realizacji efektów insuliny główną rolę odgrywają interakcje ze specyficznymi receptorami zlokalizowanymi na błonie komórkowej komórki oraz tworzenie kompleksu receptor-receptor. W połączeniu z receptorem insuliny insulina wchodzi do komórki, gdzie wpływa na fosforylację białek komórkowych i wywołuje liczne reakcje wewnątrzkomórkowe.

U ssaków receptory insuliny znajdują się na prawie wszystkich komórkach, zarówno na klasycznych komórkach docelowych insuliny (hepatocytach, miocytach, lipocytach), jak i na krwinkach, gruczołach mózgu i płci. Liczba receptorów w różnych komórkach mieści się w zakresie od 40 (erytrocytów) do 300 tysięcy (hepatocytów i lipocytów). Receptor insuliny jest ciągle syntetyzowany i rozkładany, jego okres półtrwania wynosi 7-12 godzin.

Receptor insuliny jest dużą transbłonową glikoproteiną składającą się z dwóch podjednostek a o masie cząsteczkowej 135 kDa (każda zawiera 719 lub 731 reszt aminokwasowych w zależności od składania mRNA) i dwóch podjednostek β o masie cząsteczkowej 95 kDa (620 reszt aminokwasowych). Podjednostki są wzajemnie połączone wiązaniami dwusiarczkowymi i tworzą strukturę heterotetrameryczną β-α-α-β. Podjednostki alfa są zlokalizowane pozakomórkowo i zawierają miejsca wiążące insulinę, które są rozpoznawalną częścią receptora. Podjednostki beta tworzą domenę transbłonową, posiadają aktywność kinazy tyrozynowej i spełniają funkcję konwersji sygnału. Wiązanie insuliny z podjednostką α receptora insuliny prowadzi do stymulacji aktywności kinazy tyrozynowej podjednostek β przez autofosforylację ich reszt tyrozynowych, następuje agregacja α, β-heterodimerów i szybka internalizacja kompleksów hormon-receptor. Aktywowany receptor insuliny rozpoczyna kaskadę reakcji biochemicznych, w tym. fosforylacja innych białek w komórce. Pierwszą z tych reakcji jest fosforylacja czterech białek, zwanych substratami receptora insuliny (substrat receptora insuliny), IRS-1, IRS-2, IRS-3 i IRS-4.

Farmakologiczne działanie insuliny. Insulina atakuje praktycznie wszystkie narządy i tkanki. Jednak jego głównymi celami są wątroba, mięśnie i tkanka tłuszczowa.

Insulina endogenna jest najważniejszym regulatorem metabolizmu węglowodanów, egzogenna insulina jest specyficznym czynnikiem redukującym cukier. Wpływ insuliny na metabolizm węglowodanów wynika z faktu, że zwiększa transport glukozy przez błonę komórkową i jej wykorzystanie przez tkanki, przyczynia się do konwersji glukozy do glikogenu w wątrobie. Insulina dodatkowo hamuje endogenne wytwarzanie glukozy poprzez hamowanie glikogenolizy (rozpad glikogenu na glukozę) i glukoneogenezę (syntezę glukozy ze źródeł innych niż węglowodanowe - na przykład z aminokwasów, kwasów tłuszczowych). Oprócz hipoglikemii insulina ma wiele innych efektów.

Wpływ insuliny na metabolizm tłuszczu przejawia się w hamowaniu lipolizy, co prowadzi do zmniejszenia przepływu wolnych kwasów tłuszczowych do krwioobiegu. Insulina zapobiega powstawaniu ciał ketonowych w ciele. Insulina zwiększa syntezę kwasów tłuszczowych i ich późniejszą estryfikację.

Insulina bierze udział w metabolizmie białek: zwiększa transport aminokwasów przez błonę komórkową, stymuluje syntezę peptydów, zmniejsza zużycie białka przez tkanki i hamuje konwersję aminokwasów do ketokwasów.

Aktywności insuliny towarzyszy aktywacja lub hamowanie szeregu enzymów: stymulowana jest synteza glikogenu, dehydrogenaza pirogronianowa, heksokinaza, hamowane są lipazy (i hydrolizujące lipidy tkanki tłuszczowej i lipaza lipoproteinowa, które zmniejszają zmętnienie surowicy po spożyciu pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczu).

W fizjologicznej regulacji biosyntezy i wydzielania insuliny przez trzustkę główną rolę odgrywa stężenie glukozy we krwi: wraz ze wzrostem jej zawartości zwiększa się wydzielanie insuliny, a wraz ze spadkiem - spowalnia. Na wydzielanie insuliny, oprócz glukozy, wpływają elektrolity (zwłaszcza jony Ca 2+), aminokwasy (w tym leucyna i arginina), glukagon, somatostatyna.

Farmakokinetyka. Preparaty insuliny wstrzykuje się s / c, domięśniowo lub dożylnie (w / in, podawane są tylko insuliny krótkodziałające i tylko w cukrzycowej wrzodziejącej i śpiączce). Nie można wprowadzić / zawiesić insuliny. Temperatura insuliny powinna być w temperaturze pokojowej, ponieważ zimna insulina jest wchłaniana wolniej. Najbardziej optymalnym sposobem ciągłej insulinoterapii w praktyce klinicznej jest sc. Wprowadzenie.

Pełne wchłanianie i początek działania insuliny zależą od miejsca wstrzyknięcia (zwykle insulina jest wstrzykiwana do jamy brzusznej, ud, pośladków, ramion), dawki (objętość wstrzykniętej insuliny), stężenia insuliny w preparacie itd.

Szybkość wchłaniania insuliny do krwi z miejsca wstrzyknięcia zależy od wielu czynników - takich jak insulina, miejsce wstrzyknięcia, miejscowe natężenie przepływu krwi, miejscowa aktywność mięśni, ilość wstrzykniętej insuliny (nie więcej niż 12-16 U leku zaleca się wstrzykiwanie w jednym miejscu). Najszybciej insulina dostaje się do krwi z tkanki podskórnej przedniej ściany jamy brzusznej, wolniej od barku, przedniej powierzchni uda, a nawet wolniej od podskapuli i pośladków. Wynika to ze stopnia unaczynienia podskórnej tkanki tłuszczowej na wymienionych obszarach. Profil działania insuliny podlega znacznym wahaniom u różnych osób i tej samej osoby.

We krwi insulina wiąże się z alfa i beta globulinami, zwykle 5-25%, ale wiązanie może wzrosnąć podczas leczenia z powodu pojawienia się przeciwciał w surowicy (wytwarzanie przeciwciał przeciwko egzogennej insulinie prowadzi do oporności na insulinę, przy użyciu nowoczesnych wysoce oczyszczonych preparatów rzadko występuje insulinooporność ). T_1/2 krwi jest mniej niż 10 minut. Większość insuliny uwalnianej do krwioobiegu ulega rozkładowi proteolitycznemu w wątrobie i nerkach. Jest szybko wydalany przez nerki (60%) i wątrobę (40%); mniej niż 1,5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Obecnie stosowane preparaty insuliny różnią się na wiele sposobów, w tym według źródła pochodzenia, czasu działania, pH roztworu (kwaśny i obojętny), obecności środków konserwujących (fenol, krezol, fenol-krezol, paraben metylowy), stężenia insuliny - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasyfikacja. Insuliny są zazwyczaj klasyfikowane według pochodzenia (bydła, świń, ludzi, a także analogów insuliny ludzkiej) i czasu działania.

W zależności od źródeł produkcji wyróżnia się insuliny pochodzenia zwierzęcego (głównie preparaty insuliny wieprzowej), półsyntetyczne preparaty ludzkiej insuliny (otrzymywane z insuliny wieprzowej przez transformację enzymatyczną), preparaty ludzkiej insuliny (rekombinowane DNA, produkowane przez inżynierię genetyczną).

Do użytku medycznego insulina była wcześniej otrzymywana głównie z trzustki bydła, a następnie z gruczołów trzustkowych trzody chlewnej, ponieważ insulina świńska jest bliżej ludzkiej insuliny. Ponieważ insulina bydlęca, która różni się od ludzkich trzech aminokwasów, często powoduje reakcje alergiczne, obecnie praktycznie nie jest stosowana. Świńska insulina, która różni się od człowieka jednym aminokwasem, rzadziej powoduje reakcje alergiczne. W preparatach insulinowych, jeśli nie ma wystarczającego oczyszczenia, mogą być obecne zanieczyszczenia (proinsulina, glukagon, somatostatyna, białka, polipeptydy), które mogą powodować różne reakcje uboczne. Nowoczesne technologie umożliwiają otrzymanie oczyszczonego (chromatograficznie oczyszczonego piku piku z uwolnieniem "piku" insuliny), wysoce oczyszczonego (mono-składnikowego) i skrystalizowanego preparatu insuliny. W przypadku preparatów insuliny pochodzenia zwierzęcego, preferowana jest insulina z pojedynczym szczytem pochodząca z trzustki świń. Insulina uzyskana dzięki inżynierii genetycznej jest w pełni zgodna z składem aminokwasowym ludzkiej insuliny.

Aktywność insuliny określa się metodą biologiczną (zgodnie z jej zdolnością do obniżania poziomu glukozy we krwi u królików) lub metodą fizykochemiczną (przez elektroforezę na papierze lub chromatografię na papierze). W przypadku jednej jednostki działania lub jednostki międzynarodowej należy przyjąć 0,04082 mg krystalicznej insuliny. Ludzka trzustka zawiera do 8 mg insuliny (około 200 U).

Preparaty insuliny są podzielone na krótkie i ultrakrótkie leki - imitują normalne fizjologiczne wydzielanie insuliny przez trzustkę w odpowiedzi na stymulację, leki o średnim czasie trwania i długo działające leki - imitują podstawowe (podstawowe) wydzielanie insuliny, a także łączone leki (łączą oba działania).

Istnieją następujące grupy:

Ultrakrótkie insuliny (działanie hipoglikemiczne rozwija się 10-20 minut po wstrzyknięciu s / c, szczyt działania osiąga się przeciętnie po 1-3 godzinach, czas działania wynosi 3-5 godzin):

- insulina lispro (Humalog);

- insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulina glulizynowa (apidra).

Insuliny krótkodziałające (początek działania zwykle po 30-60 minutach, maksymalne działanie po 2-4 godzinach, czas działania do 6-8 godzin):

- insulina rozpuszczalna [ludzka inżynieria genetyczna] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- insulina rozpuszczalna [ludzka półsyntetyczna] (Biogulin R, Humodar R);

- insulina rozpuszczalna [monokomponent świński] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Długodziałające preparaty insuliny - obejmują leki o średnim czasie działania i leki długo działające.

Insuliny o średnim czasie działania (początek po 1,5-2 godzinach, pik po 3-12 godzinach, czas trwania 8-12 godzin):

- Insulina-izofan [ludzka inżynieria genetyczna] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulino-izofan [ludzki półsyntetyczny] (Biogulin N, Humodar B);

- insulin-izofan [monokomponent świni] (Monodar B, Protafan MS);

- zawiesina związku cynkowego insuliny (Monotard MS).

Insuliny długo działające (początek po 4-8 godz., Szczyt po 8-18 godz., Całkowity czas trwania 20-30 godz.):

- insulina glargine (Lantus);

- insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Połączone preparaty insuliny (leki dwufazowe) (działanie hipoglikemiczne rozpoczyna się 30 minut po podaniu c / s, osiąga maksimum po 2-8 godzinach i utrzymuje się do 18-20 godzin):

- insulina dwufazowa [ludzka półsyntetyczna] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulina dwufazowa [modyfikowana genetycznie] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulina aspart dwufazowa (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrakrótkie insuliny są analogami insuliny ludzkiej. Wiadomo, że endogenna insulina w komórkach β trzustki, a także cząsteczki hormonów w wytwarzanych roztworach insuliny krótkodziałającej są polimeryzowane i stanowią heksamery. Podczas podawania s / c formy heksameryczne są wchłaniane powoli, a szczytowe stężenie hormonu we krwi, podobnie jak u zdrowej osoby po jedzeniu, jest niemożliwe do wytworzenia. Pierwszym krótkodziałającym analogiem insuliny, który jest wchłaniany z tkanki podskórnej 3 razy szybciej niż insulina ludzka, była insulina lispro. Insulina lispro jest pochodną ludzkiej insuliny uzyskaną przez zamianę dwóch reszt aminokwasowych w cząsteczce insuliny (lizyna i prolina w pozycjach 28 i 29 łańcucha B). Modyfikacja cząsteczki insuliny zakłóca tworzenie się heksamerów i zapewnia szybki przepływ leku do krwi. Niemal natychmiast po wstrzyknięciu s / c w tkankach cząsteczki insuliny lispro w postaci heksamerów szybko dysocjują w monomery i dostają się do krwi. Kolejny analog insuliny - insulina aspart - został stworzony przez zastąpienie proliny w pozycji B28 ujemnie naładowanym kwasem asparaginowym. Podobnie jak insulina lispro, po iniekcji sc, szybko rozpada się na monomery. W insulinie glulizynowej zastąpienie insuliny ludzkiej aminokwasu asparaginy w pozycji B3 dla lizyny i lizyny w pozycji B29 dla kwasu glutaminowego również przyczynia się do szybszej absorpcji. Ultrakrótkie analogi insuliny można podawać bezpośrednio przed posiłkiem lub po posiłku.

Krótko działające insuliny (zwane również rozpuszczalnymi) są roztworami w buforze o neutralnych wartościach pH (6,6-8,0). Są przeznaczone do podawania podskórnego, rzadziej - domięśniowo. Jeśli to konieczne, są również podawane dożylnie. Mają szybki i stosunkowo krótki efekt hipoglikemiczny. Efekt po wstrzyknięciu podskórnym występuje po 15-20 minutach, osiąga maksimum po 2 godzinach; całkowity czas działania wynosi około 6 godzin, są one stosowane głównie w szpitalu podczas ustalania dawki insuliny niezbędnej dla pacjenta, a także, gdy wymagany jest szybki (pilny) efekt - w śpiączce cukrzycowej i prekomacie. Z / we wprowadzeniu T_1/2 sprawia, że ​​przez 5 minut w cukrzycowej śpiączce ketonowej podawana jest insulina w kroplówce. Preparaty insuliny o krótkim czasie działania są również stosowane jako środki anaboliczne i są zazwyczaj przepisywane w małych dawkach (4-8 jm 1-2 razy dziennie).

Insuliny o średnim czasie działania są mniej rozpuszczalne, są wolniej absorbowane z tkanki podskórnej, w wyniku czego mają dłuższy efekt. Przedłużone działanie tych leków osiąga się dzięki obecności specjalnego przedłużacza - protaminy (izofanu, protaphanu, podstawy) lub cynku. Spowolnienie wchłaniania insuliny w preparatach zawierających zawiesinę insuliny cynkowej ze względu na obecność kryształów cynku. Insulina NPH (neutralna protamina Hagedorn lub izofan) jest zawiesiną składającą się z insuliny i protaminy (protamina jest białkiem wyizolowanym z mleka rybnego) w stosunku stechiometrycznym.

Insuliny długo działające obejmują insulinę glargine - analog insuliny ludzkiej, uzyskaną za pomocą technologii rekombinacji DNA - pierwszego leku insulinowego, który nie wykazuje wyraźnego szczytu działania. Insulina glargine jest otrzymywana przez dwie modyfikacje cząsteczki insuliny: zastąpienie łańcucha A (asparaginą) glicyną w pozycji 21 i przyłączenie dwóch reszt argininy do C-końca łańcucha B. Lek jest klarownym roztworem o pH 4. Kwaśne pH stabilizuje heksamery insuliny i zapewnia długą i przewidywalną absorpcję leku z tkanki podskórnej. Jednak ze względu na kwaśne pH insuliny glargine nie można łączyć z insulinami krótkodziałającymi, które mają obojętne pH. Pojedyncze wstrzyknięcie insuliny glargine zapewnia całodobową kontrolę glikemiczną poza szczytem. Większość preparatów insuliny ma tzw. "Szczyt" działania, odnotowany, kiedy stężenie insuliny we krwi osiąga maksimum. Insulina glargine nie ma wyraźnego piku, ponieważ jest uwalniana do krwioobiegu we względnie stałym tempie.

Preparaty insuliny o przedłużonym działaniu są dostępne w różnych postaciach dawkowania, które mają działanie hipoglikemiczne o różnym czasie trwania (od 10 do 36 godzin). Wydłużony efekt zmniejsza liczbę codziennych iniekcji. Zwykle wytwarza się je w postaci zawiesin, podawanych tylko podskórnie lub domięśniowo. W stanie śpiączki cukrzycowej i stanu przed-śpiączkowego nie stosuje się długotrwałych leków.

Połączone preparaty insuliny są zawiesinami składającymi się z obojętnej, rozpuszczalnej insuliny krótkodziałającej i insuliny-izofanu (średni czas działania) w pewnych proporcjach. Ta kombinacja insuliny o różnym czasie działania w jednym preparacie pozwala pacjentowi zaoszczędzić na dwóch wstrzyknięciach przy oddzielnym stosowaniu leków.

Wskazania. Głównym wskazaniem do stosowania insuliny jest cukrzyca typu 1, ale w pewnych warunkach jest ona również zalecana w przypadku cukrzycy typu 2, w tym. z opornością na doustne środki hipoglikemizujące, z ciężkimi współistniejącymi chorobami, w przygotowaniu do interwencji chirurgicznych, śpiączki cukrzycowej, z cukrzycą u kobiet w ciąży. Insuliny krótkodziałające stosuje się nie tylko w cukrzycy, ale także w innych procesach patologicznych, na przykład w ogólnym wyczerpaniu (jako środek anaboliczny), w leczeniu chorób tarczycy (atonia, gastroptoza), przewlekłego zapalenia wątroby i pierwotnych postaci marskości wątroby jak również w niektórych chorobach psychicznych (podawanie dużych dawek insuliny - tzw. śpiączka hipoglikemiczna); jest czasem stosowany jako składnik "polaryzujących" roztworów stosowanych w leczeniu ostrej niewydolności serca.

Insulina jest głównym specyficznym leczeniem cukrzycy. Leczenie cukrzycy odbywa się zgodnie ze specjalnie opracowanymi programami z użyciem preparatów insuliny o różnym czasie działania. Wybór leku zależy od ciężkości i charakterystyki przebiegu choroby, ogólnego stanu pacjenta i szybkości wystąpienia oraz czasu trwania działania leku obniżającego cukier.

Wszystkie preparaty insuliny są stosowane pod warunkiem bezwzględnego przestrzegania reżimu żywieniowego z ograniczeniem wartości energetycznej żywności (od 1700 do 3 000 kcal).

Określając dawkę insuliny, kieruje się nią poziom glukozy na czczo iw ciągu dnia, a także poziom glukozurii w ciągu dnia. Ostateczną selekcję dawki przeprowadza się pod kontrolą redukcji hiperglikemii, glikozurii, jak również ogólnego stanu pacjenta.

Przeciwwskazania. Insulina jest przeciwwskazana w chorobach i stanach, które występują z hipoglikemią (na przykład insulinoma), w ostrych chorobach wątroby, trzustki, nerek, wrzodów żołądka i dwunastnicy, zdekompensowanych wad serca, w ostrej niewydolności wieńcowej i niektórych innych chorobach.

Stosuj podczas ciąży. Głównym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy w czasie ciąży jest insulinoterapia prowadzona pod ścisłym nadzorem. W przypadku cukrzycy typu 1 kontynuowane jest leczenie insuliną. W przypadku cukrzycy typu 2 doustne leki hipoglikemizujące są anulowane, a terapia dietetyczna jest przeprowadzana.

Cukrzyca ciążowa (cukrzyca ciężarna) jest zaburzeniem metabolizmu węglowodanów, które wystąpiło po raz pierwszy w czasie ciąży. Cukrzyca ciążowa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmierci okołoporodowej, występowaniem wrodzonych wad rozwojowych, a także ryzykiem progresji cukrzycy w okresie 5-10 lat po porodzie. Leczenie cukrzycy ciążowej rozpoczyna się od diety. Jeśli dieta jest nieskuteczna, stosuje się insulinę.

W przypadku pacjentów z cukrzycą występującą wcześniej lub z cukrzycą ciążową ważne jest utrzymanie odpowiedniej regulacji procesów metabolicznych podczas ciąży. Zapotrzebowanie na insulinę może zmniejszyć się w pierwszym trymestrze ciąży i wzrosnąć w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Podczas porodu i bezpośrednio po nim zapotrzebowanie na insulinę może dramatycznie zmniejszyć się (zwiększa się ryzyko hipoglikemii). W tych warunkach niezbędne jest dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi.

Insulina nie przenika przez barierę łożyskową. Jednak przeciwciała IgG matki przeciwko insulinie przechodzą przez łożysko i prawdopodobnie powodują hiperglikemię u płodu przez neutralizowanie wydzielanej z niej insuliny. Z drugiej strony, niepożądana dysocjacja kompleksów insulina - przeciwciało może prowadzić do hiperinsulinemii i hipoglikemii u płodu lub noworodka. Wykazano, że przejściu od preparatów insuliny wołowej / świńskiej do preparatów jednoskładnikowych towarzyszy spadek miana przeciwciał. W związku z tym w czasie ciąży zaleca się stosowanie wyłącznie preparatów insuliny ludzkiej.

Analogi insuliny (podobnie jak inne nowo opracowane czynniki) są przepisywane z ostrożnością podczas ciąży, chociaż nie ma wiarygodnych dowodów na negatywne skutki. Zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami FDA (Food and Drug Administration), które określają możliwość stosowania leków podczas ciąży, preparaty insuliny wpływające na płód należą do kategorii B (badanie reprodukcji na zwierzętach nie wykazało niekorzystnego wpływu na płód oraz odpowiednie i ściśle kontrolowane badania u kobiet w ciąży kobiety nie były prowadzone) lub do kategorii C (badania rozrodczości na zwierzętach ujawniły niekorzystny wpływ na płód, a odpowiednie i dobrze kontrolowane badania u ciężarnych nie zostały przeprowadzone, ale potencjalne korzyści związane ze stosowaniem leków u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać ich stosowanie, pomimo możliwego ryzyka). Tak więc insulina lizpro należy do klasy B, a insulina aspart i insulina glargine - do klasy C.

Powikłania insulinoterapii. Hipoglikemia. Wprowadzenie zbyt wysokich dawek, jak również brak spożycia węglowodanów z pożywieniem może powodować niepożądany stan hipoglikemii, śpiączka hipoglikemiczna może rozwijać się z utratą przytomności, drgawkami i depresją czynności serca. Hipoglikemia może również rozwinąć się z powodu działania dodatkowych czynników, które zwiększają wrażliwość na insulinę (na przykład niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki) lub zwiększają wchłanianie glukozy przez tkankę (ćwiczenia).

Wczesne objawy hipoglikemii, która jest w dużej mierze związane z aktywacją współczulnego układu nerwowego (objawy adrenergiczne) obejmują tachykardię, zimne poty, drżenie, z aktywacją układu przywspółczulnego - silny głód, nudności i mrowienie warg i języka. Przy pierwszych oznakach hipoglikemii należy podjąć pilne środki: pacjent powinien pić słodką herbatę lub zjeść kilka kostek cukru. W śpiączce hipoglikemicznej 40% roztwór glukozy w ilości 20-40 ml lub więcej wstrzykuje się do żyły, aż pacjent opuści stan śpiączki (zwykle nie więcej niż 100 ml). Hipoglikemię można również usunąć domięśniowym lub podskórnym podawaniem glukagonu.

Zwiększenie masy ciała podczas insulinoterapii wiąże się z eliminacją glukozurii, wzrostem faktycznej wartości kalorycznej żywności, wzrostem apetytu i stymulacją lipogenezy pod wpływem insuliny. Jeśli postępujesz zgodnie z zasadami żywienia, ten efekt uboczny można uniknąć.

Stosowanie nowoczesnych wysoce oczyszczonych leków hormonalnych (zwłaszcza preparatów insuliny ludzkiej modyfikowanych genetycznie) stosunkowo rzadko prowadzi do rozwoju insulinooporności i alergii, ale takie przypadki nie są wykluczone. Rozwój ostrej reakcji alergicznej wymaga natychmiastowej terapii odczulającej i zastąpienia leku. Rozwijając reakcję na preparaty insuliny bydlęcej / świńskiej, należy je zastąpić preparatami insuliny ludzkiej. Reakcje miejscowe i ogólnoustrojowe (świąd, miejscowa lub ogólnoustrojowa wysypka, tworzenie guzków podskórnych w miejscu wstrzyknięcia) są związane z niewystarczającym oczyszczaniem insuliny z zanieczyszczeń lub z użyciem insuliny bydlęcej lub świńskiej, które różnią się sekwencją aminokwasów od człowieka.

Najczęstsze reakcje alergiczne to skóry, w których pośredniczą przeciwciała IgE. Sporadycznie obserwuje się ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, a także insulinooporność, w której pośredniczą przeciwciała IgG.

Niewyraźne widzenie Przejściowe zaburzenia refrakcji oka występują na samym początku leczenia insuliną i znikają same w ciągu 2-3 tygodni.

Obrzęk. W pierwszych tygodniach leczenia przejściowy obrzęk nóg występuje również z powodu zatrzymania płynów, tzw. obrzmienie insuliny.

Reakcje miejscowe obejmują lipodystrofię w miejscu powtarzanych wstrzyknięć (rzadkie powikłanie). Przydzielanie lipoatrofii (zanik osadów tłuszczu podskórnego) i lipohipertrofii (zwiększone odkładanie tłuszczu podskórnego). Te dwa państwa mają inny charakter. Lipoatrofilia - reakcja immunologiczna, głównie ze względu na podawanie słabo oczyszczonych preparatów insuliny pochodzenia zwierzęcego, obecnie praktycznie nie występuje. Lipohipertrofia rozwija się przy użyciu wysoko oczyszczonych preparatów insuliny ludzkiej i może wystąpić, jeśli technika wstrzykiwania jest zaburzona (zimny preparat, alkohol dostaje się pod skórę), a także z powodu anabolicznego lokalnego działania samego preparatu. Lipohipertrofia tworzy defekt kosmetyczny, który jest problemem dla pacjentów. Ponadto, z powodu tej wady, wchłanianie leku jest upośledzone. Aby zapobiec rozwojowi lipohipertrofii, zaleca się ciągłą zmianę miejsc wstrzyknięć w tym samym obszarze, pozostawiając co najmniej 1 cm pomiędzy dwoma otworami.

Mogą wystąpić miejscowe reakcje, takie jak ból w miejscu podania.

Interakcja Preparaty insuliny można łączyć ze sobą.

Wiele leków może powodować hipo- lub hiperglikemię lub zmieniać reakcję pacjenta z cukrzycą na leczenie. Powinieneś rozważyć interakcję, możliwe przy jednoczesnym stosowaniu insuliny z innymi lekami. Alfa-blokery i beta-adrenomimetiki zwiększają wydzielanie insuliny endogennej i zwiększają działanie leku. Hipoglikemiczne działanie insuliny zwiększenia doustne środki hipoglikemiczne, salicylany, inhibitory MAO (w tym furazolidon, prokarbazyna, selegilina), inhibitory konwertazy angiotensyny, bromokryptyna, oktreotyd, sulfonamidy, sterydy anaboliczne (zwłaszcza oxandrolonu, methandienone) i androgeny (zwiększona wrażliwość na glukozę i zwiększać odporność tkanki na glukagon, co prowadzi do hipoglikemii, szczególnie w przypadku insulinooporności, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny), analogi somatostatyny, guanetydyny, dizo piramidy, klofibrat, ketokonazol, preparaty litu, mebendazol, pentamidyna, pirydoksyny, propoksyfen, fenylobutazon, fluoksetyna, teofilina, fenfluramina, preparaty litu, preparaty wapnia, tetracykliny. Chlorochina, chinidyna, chinina zmniejszają degradację insuliny i mogą zwiększać stężenie insuliny we krwi i zwiększać ryzyko hipoglikemii.

Inhibitory karboanhydrazy (w szczególności acetazolamid), poprzez stymulację trzustkowych komórek β, sprzyjają uwalnianiu insuliny i zwiększają wrażliwość receptorów i tkanek na insulinę; chociaż równoczesne stosowanie tych leków z insuliną może nasilać efekt hipoglikemii, efekt może być nieprzewidywalny.

Liczne leki powodują hiperglikemię u zdrowych ludzi i pogarszają przebieg choroby u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemiczny wpływ insuliny jest osłabiony: leki przeciwwirusowe, asparaginaza, doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, glikokortykosteroidy, leki moczopędne (tiazyd, kwas etakrynowy), heparyna, antagoniści H.₂-Receptory sulfinpirazon, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, dobutaminy, izoniazyd, kalcytonina, niacyna, sympatykomimetyki, danazol, klonidyna, CCB, diazoksyd, morfina, fenytoina, hormony wzrostu, hormony tarczycy, pochodne fenotiazyny, nikotyna, etanol.

Glikokortykosteroidy i adrenalina działają przeciwnie do insuliny na tkanki obwodowe. Na przykład długotrwałe stosowanie glikokortykoidów może prowadzić do czasu systemowego hiperglikemię w cukrzycy (cukrzycy) steroidu, które można zaobserwować w około 14% pacjentów otrzymujących kortykosteroidy układowe w ciągu kilku tygodni lub długotrwałe stosowanie kortykosteroidów do stosowania miejscowego. Niektóre leki hamują wydzielanie insuliny bezpośrednio (fenytoina, klonidyna, diltiazem) lub zmniejszając zapasy potasu (diuretyki). Hormony tarczycy przyspieszają metabolizm insuliny.

Najważniejsze i często wpływają na działanie beta-blokerów insuliny, doustnych środków hipoglikemicznych, glukokortykoidów, etanolu, salicylanów.

Etanol hamuje glukoneogenezę w wątrobie. Ten efekt obserwuje się u wszystkich ludzi. W związku z tym należy pamiętać, że nadużywanie napojów alkoholowych na tle insulinoterapii może prowadzić do rozwoju ciężkiego stanu hipoglikemii. Małe ilości alkoholu spożywanego z jedzeniem zwykle nie powodują problemów.

Beta-blokery mogą hamować wydzielanie insuliny, zmieniać metabolizm węglowodanów i zwiększać oporność obwodową na insulinę, co prowadzi do hiperglikemii. Jednak mogą one również hamować działanie katecholamin w glukoneogenezy i glikogenolizy, z ryzykiem wystąpienia ciężkich hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą. Co więcej, każdy z blokerów beta-adrenergicznych może maskować objawy adrenergiczne spowodowane obniżeniem poziomu glukozy we krwi (w tym drżenia, kołatania serca), tym samym zakłócając rozpoznanie przez pacjenta hipoglikemii w odpowiednim czasie. Selektywna beta₁-blokery adrenergiczne (w tym acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol) wykazują te działania w mniejszym stopniu.

NLPZ i duże dawki salicylanów hamują syntezę prostaglandyny E (która hamuje wydzielanie insuliny endogennej), a tym samym zwiększają podstawowe wydzielanie insuliny, zwiększają wrażliwość komórek β trzustki na glukozę; działanie hipoglikemiczne przy jednoczesnym stosowaniu może wymagać dostosowania dawki NLPZ lub salicylanów i / lub insuliny, zwłaszcza w przypadku długotrwałego wspólnego stosowania.

Obecnie produkuje się znaczną liczbę preparatów insuliny, w tym: pochodzące z trzustki zwierząt i syntetyzowane przez inżynierię genetyczną. Preparatami z wyboru do leczenia insuliną są wysoce oczyszczone insuliny ludzkie o minimalnej antygenowości (aktywność immunogenna), jak również analogi insuliny ludzkiej.

Preparaty insuliny są produkowane w szklanych fiolkach, hermetycznie zamknięte gumowymi korkami z aluminiowym bieżnikiem, w specjalnym tzw. strzykawki insulinowe lub pióra strzykawkowe. Podczas używania wstrzykiwaczy do strzykawek, preparaty są w specjalnych kasetach z fiolkami (penfill).

Opracowuje się donosowe formy insuliny i preparaty insuliny do podawania doustnego. Dzięki połączeniu insuliny z detergentem i podawaniu w postaci aerozolu na błonie śluzowej nosa, osiąga się skuteczne stężenie w osoczu tak szybko, jak przy podawaniu bolusa IV. Produkowane donosowo i doustnie preparaty insuliny są opracowywane lub poddawane próbom klinicznym.

Podstawowa i kliniczna farmakologia / wyd. B.G. Katsunga; per. z angielskiego przez ed. EE Zvartau: w 2 t.- M.-SPb.: Dialekt Binom-Newski, 1998- T. 2.- str. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: współczesne aspekty diagnozy i leczenia / Doctor; przez ed. G.L. Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 str. (Seria rejestr leków rosyjskiego radaru).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Rola insulinoterapii w kompensacji cukrzycy // BC 2007 - T. 15. - Nr 27 (308).- p. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakologia z formulacją / Ed. V.M. Vinogradov.- 4 ed. Rev. SPb.: SpecLit, 2006.- P. 684-692.

Farmakologia kliniczna Goodman and Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, wyd. J. Hardman i L. Limberd. Per. z języka angielskiego.- M.: Praktika, 2006.- str. 1286-1305.

Dr Mashkovsky Drugs: in 2 t. - 14th ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Poradnik lekarza medycyny farmakologicznej: Poradnik dla lekarzy - SPb.: Foliant, 2001.- s. 562-570.

Racjonalna farmakoterapia chorób układu hormonalnego i zaburzeń metabolicznych: ręce. dla praktyków / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i inni; w sumie ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- str. 30-39. (Racjonalna farmakoterapia: przewodnik dla praktyków, V. 12).

Register of Medicines of Russia Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- str. 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptory substancji fizjologicznie czynnych: Monografia.- M.-Wołgograd: Seven winds, 1999.- str. 497-504.

Federalne wytyczne dotyczące stosowania leków (system formularyzacji) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VIII.- M.: ECHO, 2007- str. 354-363.

Kharkevich D.A. Pharmacology: Textbook.- 7th ed., Pererab. i dodatkowe. M.: Geotar-Medicine, 2003.- str. 433-438.

Informacje o wydaniu USP. V. 1.-23 wyd. Micromedex, Inc., USA, 2003. P. 1546-1569.

Monopic Insulia

W ciągu ostatnich 10-15 lat opracowano szereg technologii, aby lepiej oczyścić przemysłową insulinę z immunoaktywnych zanieczyszczeń na dużą skalę. Przy pomocy oczyszczania gelchromatograficznego możliwe było otrzymanie tak zwanej mono-piku insuliny (to jest dając jeden pik na chromatogramie) o czystości 98%. Jednoskładnikowa insulina, otrzymana metodą chromatografii na DEAE-celulozie, jest również czystsza. To uwalnia lek z 99% zanieczyszczeń makromolekularnych.

Wysoce oczyszczone preparaty insuliny powodują reakcje alergiczne, a także lipoatrofię, znacznie rzadziej, ale niestety mają mniejszy wpływ na rozwój insulinooporności. Ponieważ rozwój mikroangiopatii cukrzycowej jest coraz ważniejszy dla mechanizmów immunologicznych, ważne jest, aby dowiedzieć się, w jaki sposób leczenie insulinami jednoskładnikowymi wpływa na ich wygląd i ewolucję.

Obecnie monosinulina monoproteinowa, półilong insuliny, zawiesina insuliny i zawiesina insuliny są zatwierdzone do użytku klinicznego w naszym kraju.

Monosinsulina (Minsulin) ma początek, maksimum i czas działania są takie same jak w przypadku suinsuliny. Może być neutralny lub kwaśny w zależności od surowców i technologii.

Zawiesiny semilongu w postaci insuliny, długie i długotrwałe w ich składzie i parametrach działania hipoglikemicznego nie różnią się od insuliny krajowej produkcji grupy ICS (odpowiednio ICSI, ICS i ICSC).

Według pierwszych wyników zastosowania klinicznego [Plyats OM, i wsp., 1984], monoprunkowe preparaty insuliny przyspieszają wyrównanie cukrzycy, zmniejszają dzienne zapotrzebowanie na hormon. W niektórych przypadkach można zmniejszyć oporność na insulinę, wyeliminować niezdolność cukrzycy, zmniejszyć miano przeciwciał przeciwko insulinie. Monopowe preparaty insuliny mają statystycznie znacznie mniej alergenne właściwości, według niektórych danych, dają dobry efekt terapeutyczny w lipodystrofii insuliny.

Preparaty insuliny są podawane pacjentom w klinice okręgowej bezpłatnie (jak również doustne środki hipoglikemiczne) i powinny być przechowywane w lodówce w temperaturze 3-5 ° C, w departamencie, gdzie zwykle przechowywane są warzywa i owoce, bez żadnego zezwolenia na zamrożenie. Niemożliwe jest wstrzyknięcie insuliny na zimno, konieczne jest ogrzanie butelki w dłoniach do temperatury ciała.

Przedłużone leki przed wprowadzeniem do strzykawki należy mieszać przez wstrząsanie Zazwyczaj pacjent sam dokonuje iniekcji insuliny. Aby to zrobić, podczas hospitalizacji, po pierwszym przepisaniu insuliny, pacjent jest przeszkolony do wykonywania wstrzyknięć (sterylizacja strzykawki i igieł, zestaw wymaganej dawki w strzykawce itp.). Pacjentowi wyjaśniono zasadę leczenia, zapobiegając powikłaniom związanym z insulinoterapią, a przede wszystkim zapobiegając i zatrzymując hipoglikemię.

Dzieci w wieku do 10 lat, osoby o znacznie zmniejszonej widoczności, osoby słabe fizycznie lub upośledzone umysłowo otrzymują zastrzyki u krewnych, a pod nieobecność takiej możliwości - przez pielęgniarkę polikliniczną. Pacjenci sami wstrzykują sobie insulinę podskórnie do przedniej lub zewnętrznej powierzchni uda, do tkanki podskórnej w jamie brzusznej. Jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba, wówczas lek można wstrzyknąć w ramiona, w rejonie podokapowym, pośladki. Bardzo ważne jest, aby miejsce wstrzyknięcia insuliny zmieniało się podczas każdego wstrzyknięcia. Od samego początku pacjent powinien koncentrować się na ścisłym przestrzeganiu zasad aseptyki.

"Diabetes", A.G. Mazowiecki

Preparaty insuliny

Insulinę do użytku medycznego uzyskuje się z gruczołów trzustkowych trzody chlewnej i bydła. Niedawno opracowane biotechnologiczne metody otrzymywania ludzkiej insuliny. Otrzymany przez inżynierię genetyczną insuliny jest w pełni zgodny z zakresem aminokwasów ludzkiej insuliny. Nowoczesne metody pozwalają na uzyskanie oczyszczonego (mono-peak - chromatograficznie oczyszczonego z uwalnianiem "piku" insuliny), wysoce oczyszczonego (mono-składnikowego) i skrystalizowanego preparatu insuliny. Coraz częściej wykorzystuje się krystaliczną insulinę ludzką uzyskaną dzięki inżynierii genetycznej. Z insuliny pochodzenia zwierzęcego preferowana jest insulina monokapitalna pochodząca z trzustki trzody chlewnej.

W zależności od stopnia oczyszczenia, insuliny pochodzenia zwierzęcego dzielą się na mono-piki (MP) i monokomponent (MK) (SMP-mono-wieprzowe SMP, monokomponentowe SMK, monoklonalne wołowiny GMP, SMC - monocoque beef). Preparaty ludzkiej insuliny oznaczone są literą H (w obcych preparatach NM - od człowieka - człowieka).

Krótkodziałające preparaty insuliny - dla s / c, in / m i / we wstępie. Mają szybki i względnie krótkotrwały efekt hipoglikemiczny. Przedłużone działające insuliny wprowadzają tylko p / do i / m; in / in - nie! W przypadku śpiączki cukrzycowej i stanu przed-śpiączkowego nie stosuje się leków długotrwałych.

Czas trwania: a) preparaty insuliny o krótkim czasie działania rozpoczynają się po 30 minutach, działanie mechaniczne po 1,5-2 godzinach, całkowity czas 4-6 godzin.

b) długo działające preparaty insuliny

- średni czas trwania: początek po 1,5-2 godzinach, szczyt po 3-12 godzinach; całkowity czas trwania 8-12 godzin;

- długodziałające: rozpoczęcie 4-8 godzin; pik po 8-18; całkowity czas trwania

Zagraniczne: a) krótki typ działania:

Homorap (genetycznie modyfikowana insulina)

Homorap - penfil w postaci pióra strzykawkowego;

actropid NM - genetycznie modyfikowany

anktropid MK - jednoskładnikowa insulina wieprzowa

Humulin P (reguluje inżynierię genetyczną.

b) średni czas trwania:

iletin I tape - krystaliczna insulina wieprzowa.

c) długo działający: insulina - zawiesina krystaliczna bydlęca ultralente; iletin ultralente zawieszenie insuliny ludzkiej; Humulin ullong.

W Rosji: I. 1) ludzka insulina jest genetycznie modyfikowana (technologia rekombinacji DNA.

2) zawiesina insuliny ludzkiej - przedłużona.

Ii. Insulina wieprzowa jest wysoce oczyszczona, efekt leczniczy następuje po 15-20 minutach, maksymalna to 2 godziny, czas działania wynosi 6-7 godzin.

III.Insulin-Semilong SMK o średnim czasie trwania działania.

HORMONALNE OBIEKTY (cd.)

W korze nadnerczy wytwarza dużą liczbę hormonów steroidowych, które można sklasyfikować według efektów:

1. Glukokortykoidy - mają wyraźny wpływ na procesy metaboliczne.

2. Minerokortykoidy - posiadają głównie aktywność zatrzymującą sód.

3. Hormony płciowe (estrogeny i androgeny).

Poziom wydzielania GC zależy od wahań stężenia ACTH (wytwarzanego w przednim płacie przysadki) i osiąga maksimum we wczesnych godzinach porannych (przykład).

Głównym HA jest kortyzol.

Farmakokinetyka. Po uwolnieniu aktywność trwa około 3 godzin, inaktywacja zachodzi w wątrobie poprzez tworzenie się sparowanych związków, wydalanych przez nerki. GK powoduje wiele efektów farmakologicznych, ponieważ wpływają one na wszystkie procesy metaboliczne w organizmie.

Wymiana białka. 1) Kataboliczne działanie. Wzmocnienie procesów katabolizmu w tkance limfoidalnej, mięśniowej, kostnej, skórnej, co prowadzi do zmniejszenia ilości białek osocza (głównie globulin), zmniejszenia masy mięśniowej, osłabienia, osteoporozy, atrofii skóry. 2) Antianabolic. Utrudnia to włączenie aminokwasów do nowo syntetyzowanych białek. Przeciwnie, wzrasta synteza białek w wątrobie (wzrasta tworzenie się enzymów wątrobowych, zwiększa się erytropoetyna), a tworzenie się surfaktanta zwiększa się w płucach.

Wymiana węglowodanów stymulują glukoneogenezę w wątrobie (tworzenie się węglowodanów z produktów metabolizmu białek), zmniejszają przepuszczalność błon komórkowych dla glukozy, co prowadzi do rozwoju hiperglikemii, glikozurii, aż do rozwoju cukrzycy steroidowej.

Wymiana lipidów. Poprzez zwiększenie wydzielania insuliny stymuluje lipogenezę - zwiększa syntezę wyższych kwasów tłuszczowych i trójglicerydów. Z drugiej strony hamują wychwyt glukozy przez komórki tłuszczowe, co prowadzi do aktywacji lipolizy (głównie na kończynach). Efektem tych efektów jest redystrybucja podskórnej tkanki tłuszczowej ze wzrostem jej depozytów w okolicy twarzy, szyi i ramion.

Wymiana wody i elektrolitów powodują opóźnienie soku i wody ze względu na wzrost ich reabsorpcji w dalszych kanalikach nerkowych, zwiększone wydalanie potasu.

Wymiana Sa - naruszać wchłanianie wapnia w jelicie, zwiększać jego uwalnianie z tkanki kostnej i wydalanie przez nerki, co może prowadzić do hipokalcemii i hiperkalcemii.

GK czyni potężnym działanie przeciwzapalne (stłumić wszystkie 3 fazy zapalenia). Hamowanie zmian jest przede wszystkim związane ze stabilizacją błon lizosomalnych. Hamowanie procesów wysiękowych jest związane z 1) hamowaniem enzymu fosfolipazy 2, który jest aktywowany, gdy komórki są uszkodzone i przyczynia się do syntezy kwasu arachidonowego z fosfolipidów, który z kolei jest prekursorem prostaglandyn i leukotrienów; 2) stabilizacja błon komórek tucznych (obniża uwalnianie histaminy, serotoniny i innych mediatorów stanu zapalnego); 3) zmniejszenie syntezy mediatorów stanu zapalnego prowadzi do normalizacji przepuszczalności naczyń włosowatych, zahamowania migracji neutrofili i makrofagów do centrum zapalenia i zmniejszenia ich aktywności fagocytarnej. Stabilizacja błon lizosomalnych i komórek tucznych związana jest z zahamowaniem aktywności hialuronidazy, która powoduje depolaryzację kwasu hialuronowego. Tłumienie proliferacji wiąże się z efektami anabolicznymi, zmniejszeniem stężenia mediatorów stanu zapalnego, zmniejszeniem powstawania makrofagów, tworzeniem się fibroblastów i syntezą kolagenu. GK opóźnia tworzenie się tkanki bliznowatej (na przykład zwężenia przełyku).

Działanie immunosupresyjne z powodu zahamowania rozwoju i funkcji komórek limfoidalnych, co prowadzi do inwolucji tkanki limfatycznej (grasicy, śledziony, węzłów chłonnych) wraz z rozwojem limfopenii. GK zmniejsza aktywność składników układu dopełniacza, narusza interakcję z komórkami tucznymi, makrofagami, ponieważ blokują uwalnianie z nich substancji biologicznie czynnych. Tłumić reakcję AG-AG, naruszać syntezę przeciwciał.

Antishock. GC zwiększają wrażliwość receptorów na katecholaminy, zwiększają działanie presyjne angiotensyny II, zmniejszają przepuszczalność naczyń, powodują retencję sodu i wody.

Przeciwutleniacz GC zwiększają odporność organizmu na niszczące działanie egzogennych i endogennych toksycznych czynników: 1) zmniejszają aktywność fisfolipazy A₂; 2) stabilizować błony komórkowe i zapobiegać przenikaniu toksyn do tkanek; 3) przyspiesza inaktywację toksyn w wątrobie i ich wydalanie.

GK ma wpływ na tworzenie krwi - oprócz opisanych działań na leukocyty zwiększają liczbę erytrocytów i płytek krwi.

Hipotermiczny efekt HA wynika z 1) zmniejszenia przepuszczalności naczyń włosowatych (zmniejszenie wchłaniania egzogennych pirogenów); 2) stabilizacja BBB z powodu zahamowania hialuronidazy (pogorszenie transportu pirogenów w OUN) 3) zmniejszenie stężenia PD w podwzgórzu (w rejonie centrum termoregulacji).

Główne efekty farmakologiczne:

- immunosupresyjny lub antyalergiczny

Niestety, GK powoduje poważne efekty uboczne:

1. Przewód pokarmowy. Zmiany dystroficzne w błonie śluzowej przewodu pokarmowego: erozja, owrzodzenia (często bezobjawowe, bezbolesne), powikłane krwawieniem i perforacją. W sercu - 1) zahamowanie syntezy PD, która reguluje produkcję śluzu i wodorowęglanu, oraz 2) działanie kataboliczne, 3) działanie anaboliczne

2 Układ hormonalny

- cukrzyca steroidowa (jeśli poziom cukru wzrasta na ich tle, a następnie przepisać insulinę)

- opóźnienie wzrostu 1) GK - antagoniści hormonu somatotropowego, 2) działanie anaboliczne, szczególnie w odniesieniu do tkanki kostnej.

- opóźnienie dojrzewania

- zaburzenia miesiączkowania

3 Układ sercowo-naczyniowy

4 Centralny układ nerwowy

- zaburzenia snu, zwiększona pobudliwość

5 Układ odpornościowy - depresja odporności, zaostrzenie chorób przewlekłych. Nie możesz brać udziału w żywych szczepionkach (BCG, polio itd.)

6 Układ mięśniowo-szkieletowy

- osteoporoza, patologiczne złamania

- zanik skóry, stria, trądzik

9 Zaburzenia metaboliczne

- cushingism, na przykład cushing disease

1) specyficzne odkładanie się tłuszczu podskórnego

- ujemny bilans azotowy

- hypowitaminoza (GK przyspiesza biotransformację wit. D, A, C, B itd.)

Większość powikłań znika po odstawieniu leku. Nieodwracalne są:

1. opóźnienie wzrostu u dzieci przy stosowaniu GK> 1,5 roku

2. zaćma podtorebkowa

3. cukrzyca steroidowa.

Jednym z najpoważniejszych skutków ubocznych jest wtórna niewydolność kory nadnerczy objawiająca się po zniesieniu perparatovu (HA w wysokich dawkach hamuje syntezę własnych hormonów, aż do całkowitego zanikania kory nadnerczy (tj. Zanikające podłoże wytwarzające GC)).

Zespół zlikwidowania glukokortykoidów

Nasilenie zespołu zależy od stopnia zahamowania funkcji kory nadnerczy. W łagodnych przypadkach po zniesieniu HA u pacjentów z osłabieniem, zmęczeniem, bólem mięśni, zaostrzeniem choroby podstawowej. W ciężkich przypadkach rozwija się klasyczny kryzys addycyjny, objawiający się przez wymioty, zapaść, konwulsje, śmierć z powodu ostrej niewydolności sercowo-naczyniowej.

Zapobieganie wtórnej niewydolności kory nadnerczy:

1. Przy mianowaniu KG należy brać pod uwagę rytm dobowy ich produkcji (z wyjątkiem sytuacji awaryjnych), tj. większość dawki jest przepisywana rano.

2. Podczas przyjmowania GK przez ponad 10 dni, należy znieść stopniowe zmniejszanie dawki (w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy, zmniejszać dawkę prednizolonu o 2,5-5 mg co 3-5 dni, z dłuższym przebiegiem - o 2,5 mg co 1-3 tygodnie).

3. Z umiarkowanym dodatkowym obciążeniem nadnercza (drobne operacje, fizyczne, neuropsychologiczne przeciążenie) na tle niewydolności kory nadnerczy, konieczne jest zwiększenie dawki prednizolonu 1,5-2 razy dziennie przed obciążeniem i zmniejszenie go do poprzedniego dnia po jego zakończeniu. Przy dużych obciążeniach dawka HA wzrasta kilkakrotnie.

194.48.155.252 © studopedia.ru nie jest autorem opublikowanych materiałów. Ale zapewnia możliwość bezpłatnego korzystania. Czy istnieje naruszenie praw autorskich? Napisz do nas | Informacje zwrotne.

Wyłącz adBlock!
i odśwież stronę (F5)
bardzo konieczne

Klasyfikacja preparatów insuliny

Insuliny są zazwyczaj klasyfikowane według pochodzenia (bydła, świń, ludzi, a także analogów insuliny ludzkiej) i czasu działania.

W zależności od źródeł produkcji wyróżnia się insuliny pochodzenia zwierzęcego (głównie preparaty insuliny wieprzowej), półsyntetyczne preparaty ludzkiej insuliny (otrzymywane z insuliny wieprzowej przez transformację enzymatyczną), preparaty ludzkiej insuliny (rekombinowane DNA, produkowane przez inżynierię genetyczną).

Do użytku medycznego insulina była wcześniej otrzymywana głównie z gruczołów trzustkowych bydła, a następnie z trzustkowych gruczołów świń, ponieważ insulina świńska jest bliżej ludzkiej insuliny. Ponieważ insulina bydlęca, która różni się od ludzkich trzech aminokwasów, często powoduje reakcje alergiczne, obecnie praktycznie nie jest stosowana. Świńska insulina, która różni się od człowieka jednym aminokwasem, rzadziej powoduje reakcje alergiczne. W preparatach insulinowych, jeśli nie ma wystarczającego oczyszczenia, mogą być obecne zanieczyszczenia (proinsulina, glukagon, somatostatyna, białka, polipeptydy), które mogą powodować różne reakcje uboczne. Nowoczesne technologie umożliwiają otrzymanie oczyszczonego (chromatograficznie oczyszczonego piku piku z uwolnieniem "piku" insuliny), wysoce oczyszczonego (mono-składnikowego) i skrystalizowanego preparatu insuliny. W przypadku preparatów insuliny pochodzenia zwierzęcego preferowana jest insulina monokapitalna pochodząca z trzustki trzody chlewnej. Insulina uzyskana dzięki inżynierii genetycznej jest w pełni zgodna z składem aminokwasowym ludzkiej insuliny. [19, p.5]

Aktywność insuliny określa się metodą biologiczną (przez zdolność obniżania poziomu glukozy we krwi u królików) lub metodą fizykochemiczną (elektroforetycznie na papierze lub chromatograficznie na papierze). W przypadku jednej jednostki działania lub jednostki międzynarodowej należy przyjąć 0,04082 mg krystalicznej insuliny. Ludzka trzustka zawiera do 8 mg insuliny (około 200 U).

Preparaty insuliny (patrz Tabela 9) są podzielone na krótkie i ultrakrótkie leki na czas działania - imitują normalne fizjologiczne wydzielanie insuliny przez trzustkę w odpowiedzi na stymulację, leki o średnim czasie trwania i długo działające leki - imitują podstawowe (podstawowe) wydzielanie insuliny, a także leki złożone (łączące oba działania).

Tabela 9 - Charakterystyka preparatów insuliny

Ultrakrótkowa insulina

Insulina lispro (Humalog), insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), insulina glulizynowa (Apidra)

Za 10-20 minut

Krótko działające insuliny

Insuliny rozpuszczalnej [ludzkich Inżynieria genetyczna] (Actrapid HM Gensulin P Rinsulin R Humulin Regular) insuliny rozpuszczalnej [ludzki półsyntetyczne] (Biogulin P Humodar R) insuliny rozpuszczalnej [wieprzowina jednoskładnikowe] (Actrapid MC Monodar, Monosuinsulin MK )

Za 30-60 minut

Insuliny średniej długości

Insulina izofanowa [ludzkich Inżynieria genetyczna] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM Rinsulin NPH NPH Humulin), insulina izofanowa [ludzki półsyntetyczne] (Biogulin H Humodar B), insulin-izofan [monokomponent wieprzowy] (Monodar B, Protafan MS), zawiesina insuliny-cynku (Monotard MS)

Insuliny długo działające

Insulina glargine (Lantus), insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Połączone preparaty insulinowe (dwufazowe)

[Ludzkie insuliny dwufazowe półsyntetyczne] (Biogulin 70/30 Humodar K25) dwufazowymi insulina ludzka [inżynieria genetyczna] (Gansulin 30R, Gensulin M 30 Insuman grzebieniowe 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin) insulina aspart dwufazowe (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Ultrakrótkie insuliny są analogami insuliny ludzkiej. Wiadomo, że endogenna insulina w trzustkowych komórkach B, jak również cząsteczki hormonów w produkowanych krótko działających roztworach insuliny, są polimeryzowane i stanowią heksamery. Po podaniu podskórnym formy heksameryczne są wchłaniane powoli, a szczyt stężenia hormonów we krwi, podobnie jak u zdrowych osób po jedzeniu, nie może zostać utworzony. Pierwszym krótkodziałającym analogiem insuliny, który jest wchłaniany z tkanki podskórnej 3 razy szybciej niż insulina ludzka, była insulina lispro. Insulina lispro jest pochodną ludzkiej insuliny, uzyskaną przez zamianę dwóch reszt aminokwasowych w cząsteczce insuliny (lizyna i prolina w pozycjach 28 i 29 łańcucha B). Modyfikacja cząsteczki insuliny zakłóca tworzenie się heksamerów i zapewnia szybki przepływ leku do krwi. Niemal natychmiast po podaniu podskórnym w tkankach cząsteczki insuliny lispro w postaci heksamerów szybko dysocjują w monomery i dostają się do krwi. Inny analog insuliny - insulina aspart - został stworzony przez zastąpienie proliny w pozycji B28 ujemnie naładowanym kwasem asparaginowym. Podobnie jak insulina lispro, po podaniu podskórnym szybko rozpada się na monomery. W insulinie glulizynowej zastąpienie insuliny ludzkiej aminokwasu asparaginy w pozycji B3 dla lizyny i lizyny w pozycji B29 dla kwasu glutaminowego również przyczynia się do szybszej absorpcji. Ultrakrótkie analogi insuliny można podawać bezpośrednio przed posiłkiem lub po posiłku.

Insuliny krótkodziałające (zwane również rozpuszczalnymi) są roztworami w buforze o neutralnych wartościach pH (6,6-8,0). Są przeznaczone do podawania podskórnego, rzadziej - domięśniowo. Jeśli to konieczne, są również podawane dożylnie. Mają szybki i stosunkowo krótki efekt hipoglikemiczny. Efekt po wstrzyknięciu podskórnym występuje po 15-20 minutach, osiąga maksimum po 2 godzinach; całkowity czas działania wynosi około 6 godzin, są one stosowane głównie w szpitalu podczas ustalania dawki insuliny niezbędnej dla pacjenta, a także, gdy wymagany jest szybki (pilny) efekt - w śpiączce cukrzycowej i prekomacie. Po podaniu dożylnym T1 / 2 wynosi 5 minut, dlatego w cukrzycowej śpiączce ketonowej insulina jest podawana dożylnie. Preparaty insuliny o krótkim czasie działania są również stosowane jako środki anaboliczne i przepisywane są z zasady w małych dawkach (4-8 jm 1-2 razy dziennie).

Insuliny o średnim czasie działania są mniej rozpuszczalne, są wolniej absorbowane z tkanki podskórnej, w wyniku czego mają dłuższy efekt. Przedłużone działanie tych leków osiąga się dzięki obecności specjalnego przedłużacza - protaminy (izofanu, protaphanu, podstawy) lub cynku. Spowolnienie wchłaniania insuliny w preparatach zawierających zawiesinę insuliny cynkowej ze względu na obecność kryształów cynku. Insulina NPH (neutralna protamina Hagedorn lub izofan) jest zawiesiną składającą się z insuliny i protaminy (protamina jest białkiem wyizolowanym z mleka rybnego) w stosunku stechiometrycznym.

Insuliny długo działające obejmują insulinę glargine - analog insuliny ludzkiej, uzyskaną za pomocą technologii rekombinacji DNA - pierwszego leku insulinowego, który nie wykazuje wyraźnego szczytu działania. Insulina glargina jest wytwarzana w dwóch modyfikacji cząsteczki insuliny do: podstawienia w pozycji 21 łańcucha A (asparagina) glicynie i dodanie dwóch reszt argininy na C-końcu łańcucha B. Lek jest klarownym roztworem o pH 4. Kwaśne pH stabilizuje heksamery insuliny i zapewnia długą i przewidywalną absorpcję leku z tkanki podskórnej. Jednak ze względu na kwaśne pH insuliny glargine nie można łączyć z insulinami krótkodziałającymi, które mają obojętne pH. Pojedyncze wstrzyknięcie insuliny glargine zapewnia całodobową kontrolę glikemiczną poza szczytem. Większość preparatów insuliny ma "szczyt" działania, oznaczany, gdy stężenie insuliny we krwi osiąga maksimum. Insulina glargine nie ma wyraźnego piku, ponieważ jest uwalniana do krwioobiegu we względnie stałym tempie. [19, pp. 8-9]

Preparaty insuliny o przedłużonym działaniu są dostępne w różnych postaciach dawkowania, które mają działanie hipoglikemiczne o różnym czasie trwania (od 10 do 36 godzin). Wydłużony efekt zmniejsza liczbę codziennych iniekcji. Zwykle wytwarza się je w postaci zawiesin, podawanych tylko podskórnie lub domięśniowo. W stanie śpiączki cukrzycowej i stanu przed-śpiączkowego nie stosuje się długotrwałych leków.

Połączone preparaty insuliny są zawiesinami składającymi się z obojętnej, rozpuszczalnej insuliny krótkodziałającej i insuliny-izofanu (średni czas działania) w pewnych proporcjach. Ta kombinacja insuliny o różnym czasie działania w jednym preparacie pozwala pacjentowi zaoszczędzić na dwóch wstrzyknięciach przy oddzielnym stosowaniu leków. [19, p.10]