Mechanizm działania insuliny

• Diagnostyka

(transporter glukozy, system dyfuzji wspomaganej glukozą)

Wzrasta pobór glukozy przez tkanki

Fizjologiczne działanie insuliny.

Działanie hipoglikemiczne: zwiększa transport glukozy przez błony komórkowe, aktywuje fosforylację glukozy, zwiększa syntezę glikogenu, hamuje glikogenolizę i glukoneogenezę.

Wpływ na metabolizm tłuszczów:aktywuje tworzenie i odkładanie trójglicerydów, hamuje konwersję kwasów tłuszczowych w ketokwasy, zmniejsza lipolizę, hamując wewnątrzkomórkową lipazę.

Wpływ na metabolizm białek:zwiększa syntezę białek z aminokwasów, hamuje konwersję aminokwasów w ketokwasy.

Do leczenia cukrzycy.

U dzieci rozwija się cukrzyca typu 1 spowodowana zniszczeniem komórek RV β i bezwzględnym niedoborem insuliny (autoimmunologicznym, idiopatycznym).

Dawkowanie insuliny:w zależności od poziomu glukozy we krwi, glikozurii, acetonurii. 1 SZTUKA insuliny wykorzystuje 2,5-5 gramów cukru. Dokładniej: 1 U insuliny zmniejsza glikemię o 2,2 mmol / l (normalnie, glukoza na czczo = 3,3-5,5 mmol / l) lub 0,3-0,8 U / kg masy ciała na dzień.

Najpierw należy przyjąć maksymalną liczbę, a następnie indywidualnie wybrać dawkę. Podczas doboru dawki insuliny poziom glukozy we krwi mierzy się do 7-9 razy dziennie. Wrażliwość dzieci na insulinę jest znacznie wyższa niż u dorosłych.

Schematy insuliny.

- tradycyjny: krótkodziałającą insulinę wstrzykuje się podskórnie lub domięśniowo 4-5 razy na dobę 30 minut przed posiłkiem.

- basal-bolus (wzmożone) insuliny krótko działającej 30 minut przed posiłkiem + wstrzyknięcia insuliny średnim i długim czasie działania, stanowią one podstawowy poziom insuliny, ale nie eliminują poposiłkowej hiperglikemii, który jest eliminowany z krótko działających insulin (najlepiej - Humalog).

Stosowane są również insuliny.

- w celu zwiększenia apetytu przy braku masy ciała,

- w ramach terapii polaryzacyjnej,

- w przypadku cukrzycy typu 2,

- ze schizofrenią (terapia w śpiączce).

Hipoglikemia(ciężej niż hiperglikemia):

Tachykardia, pocenie się, drżenie, nudności, głód, upośledzenie funkcji ośrodkowego układu nerwowego (dezorientacja, dziwne zachowanie), encefalopatia, drgawki, śpiączka.

Pomoc: lekkostrawne śniadanie, słodycz. Ze śpiączką w 40% roztworze glukozy.

Lipodystrofiaw miejscach podawania insuliny - zanik lub wzrost odkładania się tłuszczu podskórnego. Rozwija się w wyniku wprowadzenia słabo oczyszczonej insuliny, w przypadku naruszenia techniki podawania leku (zimne, powierzchowne podawanie (musi być głęboko podskórne)) podania w tym samym miejscu. Insulina jest wchłaniana najszybciej i całkowicie z tkanki podskórnej przedniej ściany jamy brzusznej, wolniej od ramienia, przedniej części uda i bardzo wolno od regionu podskrzydłowego i pośladków. Nie więcej niż 16 U insuliny jest podawane w jednym miejscu, 1 raz w 60 dni.

Reakcje alergiczne (swędzenie, wysypka, wstrząs anafilaktyczny). Jest to wynikiem złego oczyszczenia insuliny, środków konserwujących i insuliny zwierzęcej. Konieczne jest przeniesienie pacjenta na mniej immunogenny lek (ludzką insulinę), aby przepisać leki przeciwhistaminowe, HA.

Obrzęk mózgu, płuc, narządów wewnętrznych.

Przyrost masy ciała (otyłość).

Zanik komórek β, insulinooporność(rozwija się z zapotrzebowaniem na insulinę więcej niż 2 U / kg masy ciała, wprowadzając ponad 60 IU dziennie).

Zmiany elektrolitowe, zaburzenia metaboliczne, utrata przytomności, depresja odruchów, bezmocz, zaburzenia hemodynamiczne.

Różnica jest trudna: w / w 40% roztworze glukozy.

In / in kroplowa insulina krótkodziałająca (10-20 U) + glukoza w razie potrzeby.

Dodatkowo podskórnie lub domięśniowo 5-10 U insuliny podczas monitorowania poziomu glukozy.

Leczenie infuzyjne - izotoniczne roztwory chlorku sodu, chlorek potasu.

Gdy pH krwi jest mniejsze niż 7,0 w / w roztworze wodorowęglanu sodu.

Cocarboxylase do obniżenia poziomu ciał ketonowych.

Cukrzyca insulinoniezależna typu 2

Doustne leki hipoglikemizujące są przepisywane, które nie są stosowane w pediatrii.

Doustne środki hipoglikemizujące

Mechanizm działania insuliny

Insulina jest hormonem, który ma charakter peptydowy i powstaje w komórkach trzustkowych. Wpływa na procesy metaboliczne zachodzące w organizmie i pokrywa prawie wszystkie tkanki. Jedną z jego kluczowych funkcji jest zmniejszanie stężenia glukozy we krwi, dlatego brak tego hormonu często wywołuje rozwój takiej patologii jak cukrzyca. Przy bezwzględnym niedoborze insuliny u pacjenta rozwija się choroba typu 1, a przy względnym niedoborze hormonu występuje cukrzyca typu 2.

Insulina: skład hormonu

Hormon wytwarzany w trzustce jest prekursorem insuliny. W trakcie kilku następujących po sobie reakcji chemicznych przekształca się w aktywną formę hormonu, który jest zdolny do wykonywania przewidzianych funkcji w ciele.
Każda cząsteczka insuliny ma w swoim składzie 2 łańcuchy polipeptydowe połączone mostkami dwusiarczkowymi (peptyd C):

1. Łańcuch A. Zawiera 21 reszt aminokwasowych.
2. W łańcuchu. Składa się z 30 reszt aminokwasowych.

Insulina charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem działania, dlatego syntetyzuje się ją w ciągu godziny od momentu jej wytworzenia. Bodźcem do produkcji tego hormonu jest spożywanie pokarmu z dużą ilością węglowodanów, co powoduje skok w wartościach glukozy we krwi.

Insulina u każdego gatunku ma różnice strukturalne, więc jego rola w regulacji metabolizmu węglowodanów jest również różna. Najbardziej podobnym do ludzkiego hormonu jest insulina trzodkowa, która różni się od niej tylko 1 resztą aminokwasową. Insulina bydlęca różni się od ludzkiego hormonu trzema takimi resztami.

W jaki sposób kontrolowany jest poziom glukozy we krwi?

Optymalne stężenie cukru jest utrzymywane ze względu na działanie wszystkich funkcji systemu ciała. Jednak główna rola w tym procesie należy do działania hormonów.

Na stężenie glukozy wpływają 2 grupy hormonów:

1. Insulina (naturalny hormon hiperglikemiczny) - zmniejsza jej poziom.
2. Hormony z grupy hiperglikemicznej (na przykład hormon wzrostu, glukagon, adrenalina) - zwiększają jej poziom.

W tym momencie, kiedy wartość glukozy spada poniżej poziomu fizjologicznego, insulina zaczyna zwalniać. W przypadku krytycznego spadku poziomu cukru we krwi zaczyna się uwalnianie hormonów hiperglikemicznych, które kierują glukozą z zapasów komórkowych. Aby powstrzymać dalsze wydzielanie insuliny we krwi, aktywowane są hormony stresu i adrenalina.

Następujące czynniki mogą wpływać na produkcję, działanie insuliny lub utratę wrażliwości błony komórkowej na ten hormon:

• Zakłócenie procesu dojrzewania insuliny, a także jej receptora;
• Pojawienie się zmodyfikowanych cząsteczek, a także naruszenie ich funkcji biologicznych;
• Obecność przeciwciał w organizmie na działanie hormonu, co prowadzi do utraty komunikacji między hormonem a jego receptorem;
• Degradacja receptorów hormonalnych;
• Zakłócenie procesu endocytozy hormonalnej z receptorem.

Jakakolwiek przeszkoda dla sygnału z insuliny w komórce może całkowicie lub częściowo zakłócić jej wpływ na cały proces metabolizmu. Ważne jest, aby zrozumieć, że w tym stanie ciała wysokie stężenie hormonu nie może poprawić sytuacji.

Wpływ insuliny i jej roli

Insulina pełni ważne funkcje w organizmie i ma wielowymiarowy wpływ na procesy metaboliczne.

Efekt działania hormonu, w zależności od efektu, dzieli się zazwyczaj na 3 główne grupy:

• Anaboliczne;
• Metaboliczny;
• Antykataboliczny.

Efekty metaboliczne manifestują się następująco:

1. Wchłanianie komórek wchodzących do organizmu jest wzmocnione. Glukoza jest jednym z ważnych składników, więc jej wchłanianie pozwala regulować poziom cukru we krwi.
2. Wzrasta ilość syntezy takiego polisacharydu, jak glikogen.
3. Intensywność glikogenezy zmniejsza się (maleje tworzenie się glukozy w wątrobie różnych substancji).

Działanie anaboliczne tego hormonu ma na celu wzmocnienie biosyntezy składników białkowych i replikację DNA (kwasu dezoksyrybonukleinowego). Insulina pod wpływem tej właściwości pomaga przekształcić glukozę w związki organiczne, takie jak trójglicerydy. Pozwala to na stworzenie warunków niezbędnych do gromadzenia tłuszczu w momencie braku hormonu.

Efekt antykataboliczny obejmuje 2 obszary:

• Obniża stopień hydrolizy białek (degradacja);
• Zmniejsza przenikanie kwasów tłuszczowych do komórek krwi;
• Pod wpływem insuliny we krwi utrzymuje się normalny poziom cukru.

Wpływ ekspozycji na insulinę objawia się poprzez specjalny receptor i występuje po innym czasie trwania:

• W krótkim okresie (minutę lub nawet sekundy), gdy wykonywane są funkcje transportowe, hamowanie enzymów, synteza kwasu rybonukleinowego, fosforylacja białka;
• Po długim czasie (do kilku godzin) w przypadku syntezy DNA, białka i procesu wzrostu komórek.

Jak działa hormon?

Insulina bierze udział w prawie wszystkich procesach metabolicznych, ale jej główne działanie dotyczy metabolizmu węglowodanów. Wpływ tych substancji na hormon jest w dużej mierze spowodowany zwiększoną szybkością dostarczania nadmiaru glukozy przez błony komórkowe. W rezultacie aktywowane są receptory insuliny i aktywowany jest mechanizm wewnątrzkomórkowy, który może bezpośrednio wpływać na pobieranie glukozy przez komórki. Mechanizm działania insuliny opiera się na regulacji liczby białek błonowych dostarczających te substancje.

Transport glukozy do tkanek jest całkowicie zależny od insuliny. Te tkanki mają ogromne znaczenie dla ludzkiego ciała i są odpowiedzialne za tak ważne funkcje, jak oddychanie, ruch, krążenie krwi i tworzenie rezerwy energii wyizolowanej z napływającego pokarmu.

Receptory hormonalne znajdujące się w błonie komórkowej mają następujący skład:

1. Podjednostki alfa (2 sztuki). Znajdują się poza klatką.
2. Podjednostki beta (2 sztuki). Przechodzą przez błonę komórkową, a następnie przesuwają się do cytoplazmy.

Te składniki są utworzone przez dwa łańcuchy polipeptydowe, połączone ze sobą wiązaniami dwusiarczkowymi i charakteryzujące się aktywnością kinazy tyrozynowej.

Po komunikacji receptora z insuliną, zdarzenia takie jak występują:

1. Konformacja receptora może ulec zmianie, początkowo wpływając tylko na podjednostkę a. W wyniku tej interakcji aktywność kinazy tyrozynowej pojawia się w drugiej podjednostce (beta), uruchamia się łańcuch reakcji w celu wzmocnienia działania enzymów.
2. Receptory w procesie łączenia między nimi tworzą mikroagregaty lub plamy.
3. Następuje internalizacja receptora, co daje odpowiedni sygnał.

Jeśli insulina jest zawarta w osoczu w dużych ilościach, liczba receptorów jest zmniejszona, a wrażliwość komórek na hormon spada. Spadek regulacji liczby receptorów wynika z ich utraty w okresie wnikania insuliny do błony komórkowej. W wyniku tego naruszenia pojawia się otyłość lub rozwija się choroba, taka jak cukrzyca (najczęściej typu 2).

Rodzaje hormonów i ich czas trwania

Oprócz naturalnej insuliny wytwarzanej przez trzustkę, niektórzy ludzie muszą używać hormonu w postaci leku. Środek wchodzi do komórek, wykonując odpowiednie wstrzyknięcia podskórne.

Czas trwania takiej insuliny jest podzielony na 3 kategorie:

1. Początkowy okres, w którym insulina dostaje się do krwi pacjenta. W tym czasie hormon ma działanie hipoglikemiczne.
2. Szczyt. W tym czasie osiągany jest maksymalny punkt redukcji glukozy.
3. Czas trwania Luka ta trwa dłużej niż w poprzednich okresach. W tym czasie zmniejsza się zawartość cukru we krwi.

W zależności od czasu działania insuliny, hormon stosowany w medycynie może mieć następujące typy:

1. Podstawowy. Jest ważny przez cały dzień, więc wystarczy jeden zastrzyk dziennie. Podstawowy hormon nie ma działania szczytowego, nie obniża cukru przez pewien czas, ale pozwala utrzymać wartość tła glukozy przez cały dzień.
2. Bolus Hormon jest szybszym sposobem wpływania na wartość stężenia glukozy we krwi. Dostając się do krwi, natychmiast daje pożądany efekt. Szczyt działania hormonu bolusa uwzględnia tylko posiłki. Jest on stosowany przez pacjentów z cukrzycą typu 1 w celu korekcji poziomu cukru we właściwej dawce iniekcji.

Dawki insuliny nie powinny być obliczane samodzielnie przez pacjentów z cukrzycą. Jeśli liczba jednostek hormonu znacznie przekracza normę, może to nawet być śmiertelne. Uratuj życie będzie możliwe tylko w przypadku pacjenta w czystym umyśle. W tym celu należy wykonać wstrzyknięcie glukozy jeszcze przed wystąpieniem śpiączki cukrzycowej.

Wstrzyknięcia hormonów: częste błędy

Endokrynolodzy często słyszą skargi od pacjentów na temat nieskuteczności wstrzyknięć insuliny podczas praktyki. Poziom cukru we krwi może nie spaść, jeśli technika została zaburzona podczas podawania hormonu.

Mogą go sprowokować następujące czynniki:

1. Używanie przeterminowanej insuliny po upływie daty ważności.
2. Naruszenie podstawowych zasad transportu i warunków przechowywania leku.
3. Mieszanie różnych rodzajów hormonów w 1 butelce.
4. Powietrze wchodzące do strzykawki przygotowanej do wstrzyknięcia.
5. Zastosowanie alkoholu do miejsca wstrzyknięcia, które prowadzi do zniszczenia insuliny.
6. Podczas wstrzyknięcia należy użyć uszkodzonej strzykawki lub igły.
7. Szybkie usunięcie igły natychmiast po wprowadzeniu hormonu, co może prowadzić do utraty części leku. W rezultacie insulina była spożywana w niewystarczających ilościach. Taki błąd może powodować hiperglikemię (gwałtowny wzrost cukru). W przeciwnym razie, gdy insulina zostanie otrzymana w ilości większej niż wymagana do zneutralizowania glukozy, pojawi się hipoglikemia (spadek cukru). Oba stany są niebezpieczne dla pacjentów z cukrzycą.

Preparaty insuliny. Mechanizm działania insuliny. Wpływ na procesy metaboliczne. Zasady dawkowania insuliny w leczeniu cukrzycy. Charakterystyka porównawcza preparatów insuliny.

Insulina (insulina). Insulina ludzka to małe białko o Mr = 5,808 Tak, składające się z 51 aminokwasów. Insulina wytwarzana jest w komórkach trzustkowych jako preproinsulina, która zawiera 110 aminokwasów. Po wyjściu z retikulum endoplazmatycznego, N-końcowy peptyd sygnałowy o długości 24 aminokwasów odszczepia się od cząsteczki i tworzy się proinsulina. W kompleksie Golgiego, przez proteolizę, 4 podstawowe aminokwasy i peptyd C o 31 aminokwasach są usuwane ze środka cząsteczki proinsuliny. W wyniku tego powstają 2 łańcuchy insuliny - łańcuch A złożony z 21 aminokwasów (zawierający wiązanie dwusiarczkowe) i łańcuch B złożony z 30 aminokwasów. Między sobą łańcuchy A i B są połączone 2 wiązaniami dwusiarczkowymi. Następnie, w granulkach sekrecji komórek B insulina jest osadzana w postaci kryształów składających się z 2 atomów cynku i 6 cząsteczek insuliny. Ogólnie rzecz biorąc, trzustka ludzka zawiera do 8 mg insuliny, co w przybliżeniu odpowiada 200 SZTUK insuliny.

Mechanizm działania insuliny. Insulina działa na transbłonowe receptory insuliny znajdujące się na powierzchni docelowych tkanek (mięśni szkieletowych, wątroby, tkanki tłuszczowej) i aktywuje te receptory.

Receptor insuliny zawiera 2 podjednostki: podjednostkę a, która znajduje się na zewnątrz membrany i podjednostki b, która przebija membranę. Gdy insulina wiąże się z receptorami, są one aktywowane, a cząsteczki receptora łączą się w pary i nabywają aktywność kinazy tyrozynowej (tj. Zdolność do fosforylowania reszt tyrozynowych w cząsteczkach wielu białek). Aktywowany receptor ulega autofosforylacji, w wyniku czego jego aktywność kinazy tyrozynowej zwiększa się dziesięciokrotnie. Ponadto sygnał z receptora przekazywany jest na dwa sposoby:

· Natychmiastowa reakcja (rozwija się w ciągu kilku minut). Związany z fosforylacją reszt tyrozynowych w białku IRS-2, który aktywuje fosfatydyloinozytol-3-kinazę (kinaza PI-3). Pod wpływem tej cząsteczki kinazy bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP₂) fosforylowane do trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₃). Pip₃ aktywuje serię kinaz białkowych, które wpływają na:

Þ aktywność odżywcza transportera transbłonowego;

Þ aktywność wewnątrzkomórkowych enzymów metabolizmu węglowodanów i tłuszczów;

Þ transkrypcja w jądrze komórkowym wielu genów.

· Powolna reakcja (pojawia się po kilku godzinach). Wywołuje ją fosforylacja reszt tyrozynowych w cząsteczce IRS-1, która stymuluje kinazy białkowe aktywowane mitogenem (MAPK) i rozpoczyna proces wzrostu komórek i syntezy DNA.

Fizjologiczne działanie insuliny. Głównym efektem działania insuliny jest jej wpływ na transport glukozy do komórek. Poprzez błonę komórkową glukoza przenika przez transport światła dzięki specjalnym nośnikom - transporterom glukozy GLUT. Istnieje 5 rodzajów tych transporterów, które można łączyć w 3 rodziny:

· Transportery GLUT-1,3,5 - glukozy do tkanek niezależnych od insuliny. Insulina nie jest wymagana do działania tych transporterów. Mają niezwykle wysokie powinowactwo do glukozy (K_m"1-2 mM) i zapewnia transport glukozy do krwinek czerwonych, neuronów mózgu, nabłonka jelitowego i nerek, łożyska.

· GLUT-2 - transporter glukozy do tkanek regulujących insulinę. Nie wymaga również insuliny do swojej pracy i aktywuje się tylko przy wysokich stężeniach glukozy, ponieważ ma do niej bardzo niskie powinowactwo (K_m"15-20 mM). Zapewnia transport glukozy do komórek trzustki i wątroby (czyli do tkanek, w których insulina jest syntetyzowana i rozkładana). Bierze udział w regulacji wydzielania insuliny ze wzrostem poziomu glukozy.

· GLUT-4 - transporter glukozy do tkanek zależnych od insuliny. Ten transporter ma pośrednie powinowactwo do glukozy (K_m"5 mM), ale w obecności insuliny jego powinowactwo do glukozy wzrasta dramatycznie i umożliwia wychwytywanie glukozy przez komórki mięśniowe, adipocyty i wątrobę.

Pod wpływem insuliny następuje ruch cząsteczek GLUT-4 z cytoplazmy komórki do błony (zwiększa się liczba cząsteczek nośnika w błonie), zwiększa się powinowactwo nośnika do glukozy i dociera do wnętrza komórki. W rezultacie stężenie glukozy we krwi zmniejsza się i wzrasta w komórce.

Tabela 3 przedstawia wpływ insuliny na metabolizm w tkankach zależnych od insuliny (wątroba, mięśnie szkieletowe, tkanka tłuszczowa).

Tabela 3. Wpływ insuliny na metabolizm w narządach docelowych.

Ogólnie rzecz biorąc, insulina charakteryzuje się anabolicznym wpływem na metabolizm białek, tłuszczów i węglowodanów (tj. Wzrost reakcji syntetycznych) i działaniami antykatabolicznymi (hamowanie rozkładu glikogenu i lipidów).

Efekty terapeutyczne insuliny cukrzyca wiąże się z faktem, że insulina normalizuje transport glukozy do komórki i eliminuje wszelkie przejawy cukrzycy (Tabela 4).

Tabela 4. Terapeutyczne działanie insuliny.

Charakterystyka preparatów insuliny. W praktyce medycznej należy stosować 3 rodzaje insuliny - wołową, wieprzową, ludzką. Insulina bydlęca różni się od ludzkiej insuliny jedynie trzema aminokwasami, podczas gdy insulina wieprzowa różni się tylko jednym aminokwasem. Dlatego insulina świńska jest bardziej homologiczna do insuliny ludzkiej i mniej antygenowo niż insulina bydlęca. Obecnie we wszystkich krajach rozwiniętych nie zaleca się stosowania insuliny bydlęcej w leczeniu osób chorych na cukrzycę.

Insuliny ksenogeniczne (bydlęce, świńskie) otrzymuje się przez ekstrakcję metodą kwaśnego alkoholu przy użyciu praktycznie tej samej zasady, którą zaproponował ponad 80 lat temu Banting i Best in Toronto. Jednak proces ekstrakcji jest poprawiony, a wydajność insuliny wynosi 0,1 g na 1000,0 g tkanki trzustkowej. Otrzymany ekstrakt początkowo zawiera 89-90% insuliny, reszta to zanieczyszczenia - proinsulina, glukagon, somatostatyna, polipeptyd trzustkowy, VIP. Te zanieczyszczenia powodują, że insulina jest immunogenna (powoduje powstawanie przeciwciał), zmniejsza jej skuteczność. Główny wkład w immunogenność ma proinsulin, ponieważ jego cząsteczka zawiera peptyd C, specyficzny dla gatunku u każdego ze zwierząt.

Komercyjne preparaty insuliny są dalej udoskonalane. Istnieją 3 rodzaje insuliny w zależności od stopnia oczyszczenia:

· Wykrystalizowane insuliny - oczyszczone przez powtórną rekrystalizację i rozpuszczanie.

· Insuliny mono-peak są otrzymywane przez oczyszczanie krystalizowanych insulin za pomocą chromatografii żelowej. W tym samym czasie uwalniana jest insulina w postaci trzech szczytów: A - zawiera endokrynne i zewnątrzwydzielnicze peptydy; B - zawiera proinsulinę; C - zawiera insulinę.

· Insuliny monokomponentowe - insuliny wielochromowe, często z zastosowaniem chromatografii jonowymiennej i sita molekularnego.

Zasadniczo insulinę ludzką można wytwarzać na 4 sposoby:

· Pełna synteza chemiczna;

· Ekstrakcja ludzkiej trzustki;

Pierwsze 2 z powyższych metod nie są obecnie stosowane z powodu nieekonomicznej pełnej syntezy i braku surowców (ludzkiej trzustki) do masowej produkcji insuliny za pomocą drugiej metody.

Półsyntetyczną insulinę otrzymuje się z trzody chlewnej przez enzymatyczne zastąpienie aminokwasu alaniną w pozycji 30 łańcucha B do treoniny. Następnie uzyskaną insulinę poddaje się oczyszczaniu chromatograficznemu. Wadą tej metody jest zależność produkcji insuliny od źródła surowców - insuliny wieprzowej.

Aktywność preparatów insuliny wyrażać metody biologiczne w ED. 1 U oznacza ilość insuliny podjęte, który redukuje stężenie glukozy we krwi na czczo królika do 45 mg / dl lub powodujące drgawki hipoglikemii u myszy. 1 U insuliny wykorzystuje około 5,0 g glukozy we krwi. 1 mg międzynarodowego standardu insuliny zawiera 24 j. Pierwsze preparaty zawierały 1 U w ml, nowoczesne komercyjne preparaty insuliny są dostępne w 2 stężeniach:

· U-40 - zawiera 40 U / ml. Stężenie to stosuje się we wprowadzeniu insuliny za pomocą zwykłej strzykawki, a także u dzieci.

· U-100 - zawiera 100 U / ml. Stężenie to stosuje się podczas podawania insuliny za pomocą wstrzykiwacza.

Nomenklatura preparatów insuliny. W zależności od czasu działania preparaty insuliny dzielą się na kilka grup:

1. Insuliny krótkodziałające (proste insuliny);

2. Rozszerzone insuliny (średnio długie insuliny);

3. Insuliny długo działające;

4. Mieszane insuliny (gotowe mieszanki krótkiej i długotrwałej insuliny).

Insuliny krótkodziałające. Są to roztwory czystej insuliny lub insuliny z niewielką ilością zjonizowanego cynku. Po podaniu podskórnym insuliny te zaczynają działać po 0,5-1,0 godzin, ich maksymalny efekt wynosi 2-3 godziny, a czas trwania hipoglikemii wynosi 6-8 godzin. Leki w tej grupie są prawdziwymi roztworami, można je podawać podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Z reguły słowa "szybki" lub "regularny" pojawiają się w nazwach leków w tej grupie.

Extended Action Insulins. Wydłużenie działania insuliny uzyskuje się poprzez spowolnienie jej wchłaniania. Stosuje się następujące preparaty insuliny:

· Zawiesina amorficznej insuliny cynkowej - zawiera insulinę z nadmiarem zjonizowanego cynku, która sprzyja powstawaniu małych, słabo rozpuszczalnych kryształów insuliny.

• Zawiesina izofanowa lub insulina NPH (neutralna protamina Hagedorn) - zawiera mieszaninę równomolowych ilości insuliny i podstawowego białka protaminy, która tworzy słabo rozpuszczalny kompleks z insuliną.

• Zawiesina insuliny protaminowej - mieszanina zawierająca insulinę i nadmiar zjonizowanego cynku z protaminą.

Zmiany w czasie efektu hipoglikemii po otrzymaniu długotrwałego insulinę przedstawiono w tabeli 7. Generalnie w nazwach leków w tej grupie pojawiają się słowa „Thard”, „MIDI”, „tape”.

Wcześniej, w postaci przedłużonej insuliny (na przykład insuliny-C), stosowano również kompleks insuliny i syntetyczną substancję Surfen (aminohurid). Jednak takie leki nie znalazły szerokiego zastosowania ze względu na fakt, że surfen często powodował alergie i miał kwaśne pH (jego zastrzyki były dość bolesne).

Insuliny długo działające. Reprezentują krystaliczną zawiesinę insuliny cynkowej. Przez długi czas używano insuliny bydlęcej do otrzymywania tych leków, ponieważ jego łańcuch A zawiera więcej hydrofobowych aminokwasów niż insulina świń lub ludzi (alanina i walina) i jest nieco gorsza rozpuszczalna. W 1986 r. Novo Nordisk stworzył przedłużoną insulinę opartą na ludzkiej insulinie. Należy pamiętać, że stworzenie preparatu długo działającym w oparciu o świńskiej insuliny jest obecnie niemożliwe, a każda próba zadeklarować leku w oparciu o świńskiej insuliny jak długo działający lek należy uznać za fałszerstwa. Z reguły w nazwach leków długodziałających występuje fragment "ultra".

Połączone insuliny. Dla wygody pacjentów, którzy stosują krótką i wydłużoną insulinę, produkują gotowe mieszanki insuliny krótkodziałającej z insuliną NPH w różnych kombinacjach 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 i 50/50. Najbardziej popularne są mieszaniny 20/80 (stosowane przez osoby z NIDDM w fazie zapotrzebowania na insulinę) i 30/70 (stosowane przez pacjentów z IDDM w trybie 2-krotnych iniekcji).

Wskazania do leczenia insuliną. Główne wskazania są związane z wyznaczeniem insuliny do leczenia cukrzycy:

· Cukrzyca insulinozależna (cukrzyca typu I).

· Leczenie hiperglikemii w cukrzycy (ketoacidotyczne, hiperosmolarne, hiperaktakologiczne) - w tym wskazaniu należy stosować tylko krótkodziałające leki podawane dożylnie lub domięśniowo.

· Leczenie cukrzycy insulinoniezależnej w fazie zapotrzebowania na insulinę (długoterminowi pacjenci z niezdolnością do kontrolowania poziomu glukozy we krwi za pomocą diety i leków doustnych).

· Leczenie cukrzycy insulinoniezależnej u kobiet w ciąży.

· Leczenie cukrzycy insulinoniezależnej podczas chorób zakaźnych podczas interwencji chirurgicznych.

Czasami insulinę stosuje się w leczeniu stanów niezwiązanych z cukrzycą: 1) w mieszaninach polaryzacyjnych potasu (mieszanina 200 ml 5-10% roztworu glukozy, 40 ml 4% roztworu chlorku wapnia i 4-6 jm insuliny) w leczeniu arytmii i hipokaliemii ; 2) w leczeniu insulin-śpiączki u pacjentów ze schizofrenią z wyraźnymi objawami negatywnymi.

Zasady dawkowania i stosowania insuliny:

1. Wybór dawek insuliny odbywa się w szpitalu, pod kontrolą poziomu glikemii i pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza.

2. Fiolki z insuliną należy przechowywać w lodówce, aby zapobiec zamarznięciu roztworu. Przed użyciem insulinę należy podgrzać do temperatury ciała. W temperaturze pokojowej butelkę insuliny można przechowywać wyłącznie w strzykawce.

3. Preparaty insuliny należy podawać podskórnie, okresowo zmieniając miejsce wstrzyknięcia. Pacjent powinien wiedzieć, że insulina jest wchłaniana powoli z podskórnej tkanki tłuszczowej bioder, tkanki ramię jego szybkość wchłaniania jest większa niż 2 razy, a następnie z tkanki tłuszczowej brzucha - w 4 razy. Podawanie dożylne jest możliwe tylko w przypadku krótkodziałającej insuliny, ponieważ są prawdziwymi rozwiązaniami.

4. W jednej strzykawce krótkodziałającą insulinę można mieszać tylko z insuliną NPH, ponieważ Insuliny te nie zawierają nadmiaru protaminy ani cynku. We wszystkich innych przedłużonych insulinach występuje wolny cynk lub protamina, która wiąże krótko działającą insulinę i nieprzewidywalnie spowalnia jej działanie. Podczas wstrzykiwania insuliny do strzykawki należy najpierw pobrać insulinę o krótkim czasie działania i dopiero wtedy pobrać insulinę o przedłużonym działaniu do strzykawki.

5. Wstrzyknięcie insuliny wykonuje się 30 minut przed posiłkiem, aby zsynchronizować działanie insuliny z okresem poposiłkowej glikemii.

6. Podstawowy wybór dawki insuliny zależy od idealnej masy ciała i czasu trwania choroby.

Idealna waga ciała, kg = (wzrost, cm - 100) - 10% - dla mężczyzn;

Idealna waga ciała, kg = (wzrost, cm - 100) - 15% - dla kobiet;

Tabela 8. Wybór dawki insuliny, w zależności od czasu trwania choroby.

Jeśli pacjent otrzymuje więcej niż 0,9 U / kg insuliny na dobę, oznacza to jej przedawkowanie i konieczne jest zmniejszenie dawki insuliny.

7. Wprowadzenie insuliny odbywa się w taki sposób, aby naśladować naturalny rytm wydzielania insuliny i profil glikemiczny u zdrowej osoby. Zastosuj 2 główne schematy leczenia:

· Zintensyfikowane lub podawanie pod postacią bolusa. Pacjent naśladuje podstawowy poziom wydzielania insuliny przez 1-2 wstrzyknięcia przedłużonej insuliny (⅓ dawki dobowej) i maksymalne wydzielanie insuliny przez wstrzyknięcie krótkiej insuliny przed każdym posiłkiem (⅔ dzienna dawka). Rozkład dawki insuliny krótkiej między śniadaniem, obiadem i kolacją jest przeprowadzany w zależności od ilości spożywanego pokarmu z obliczeń:

1,5-2,0 jednostek insuliny na 1 jednostkę chlebową (1 XE = 50 kcal) przed śniadaniem;

0,8-1,2 U insuliny na 1 XE przed obiadem;

1,0-1,5 jednostek insuliny na 1 XE przed kolacją.

· Tryb podwójnych wstrzyknięć mieszaniny insuliny krótko i długodziałającej. W tym trybie, przed śniadaniem, podaje się ⅔ dziennej dawki insuliny, a przed obiadem pozostałą ⅓. W każdej dawce ⅔ jest przedłużoną insuliną i ⅓ insuliną krótkodziałającą. Schemat ten wymaga ścisłego przestrzegania czasów posiłków (w szczególności lunchu i posiłków pośrednich - drugie śniadanie i popołudniowa przekąska), co wynika z wysokiej insulemii w ciągu dnia z powodu dużej dawki przedłużonej insuliny.

8. Dostosowanie dawki insuliny odbywa się na podstawie pomiarów stężenia glukozy na czczo (przed następnym posiłkiem) i 2 godzin po posiłkach. Należy pamiętać, że zmiana dawki insuliny na 1 dawkę nie powinna przekraczać 10%.

· Poranna glikemia pozwala ocenić adekwatność wieczornej dawki insuliny;

· Glikemia 2 godziny po śniadaniu - poranna dawka krótkiej insuliny.

· Glikemia przed obiadem - poranna dawka przedłużonej insuliny.

· Glikemia przed snem - krótka dawka insuliny na lunch.

9. Przenosząc pacjenta z insuliny ksenogenicznej do ludzkiej insuliny, dawkę należy zmniejszyć o 10%.

NE (powikłania insulinoterapii):

1. Reakcje alergiczne na insulinę. Związany z obecnością w preparatach zanieczyszczeń insuliny o właściwościach antygenowych. Insulina ludzka rzadko powoduje tę komplikację. Reakcje alergiczne objawiają się swędzeniem, pieczeniem, wysypką w miejscu wstrzyknięcia. W ciężkich przypadkach może wystąpić rozwój obrzęku naczynioruchowego, powiększenie węzłów chłonnych (obrzęk węzłów chłonnych) i wstrząs anafilaktyczny.

2. Lipodystrofie - upośledzona lipogeneza i lipoliza w tkance podskórnej w obszarze wstrzyknięć insuliny. Manifestowane przez całkowite zniknięcie błonnika (lipoatrofia) w postaci depresji na skórze lub jej wzrostu w postaci węzłów (lipohipertrofia). W celu ich zapobiegania zalecane jest okresowe zmienianie miejsc wstrzyknięć, nie należy używać tępych igieł i zimnej insuliny.

3. Obrzęk insuliny - występuje na początku leczenia, związany z ustąpieniem wielomoczu i zwiększeniem objętości płynu wewnątrzkomórkowego (od momentu napływu glukozy do komórki i, w konsekwencji, wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmotycznego, które zapewnia przepływ wody do komórki), wzrasta. Zwykle przechodzą niezależnie.

4. Zjawisko "świtu". Hiperglikemia we wczesnych godzinach porannych (5-8 rano). Jest to spowodowane rytmami okołodobowymi wydzielania hormonów przeciwwłóknkowych - kortyzolu i STH, które powodują wzrost poziomu glukozy, jak również niewystarczającą długością działania przedłużonej insuliny, którą pacjent wchodzi przed obiadem. Aby zmniejszyć ten efekt, należy odłożyć wieczorne wstrzyknięcie przedłużonej insuliny w późniejszym czasie.

5. Stany hipoglikemiczne i śpiączka hipoglikemiczna. Związane są z nadmiarem dawki wstrzykniętej insuliny lub z naruszeniem reżimu insulinoterapii (podawanie insuliny bez późniejszego spożycia pokarmu, intensywny wysiłek fizyczny). Charakteryzuje się uczuciem uczucia głodu, pocenia się, zawrotów głowy, podwójnego widzenia, drętwienia warg i języka. Źrenice pacjenta są ostro rozszerzone. W ciężkich przypadkach dochodzi do skurczów mięśni z późniejszym rozwojem śpiączki. Pomoc jest spożyciem 50,0-100,0 g cukru, rozpuszczonego w ciepłej wodzie lub herbacie, można użyć słodyczy, miodu, dżemu. Jeśli pacjent stracił przytomność, konieczne jest wstrzyknięcie dożylnie 20-40 ml 40% roztworu glukozy lub wetrzyj miód w dziąsła (zawiera fruktozę, która jest dobrze wchłaniana przez błonę śluzową jamy ustnej). Wskazane jest wprowadzenie jednego z hormonów dopęcherzowych - 0,5 ml 0,1% roztworu adrenaliny podskórnie lub 1-2 ml glukagonu domięśniowo.

6. Insulinooporność (zmniejszenie wrażliwości tkanki na działanie insuliny i konieczność zwiększenia jej dziennej dawki do 100-200 U). Główną przyczyną insulinooporności jest wytwarzanie przeciwciał przeciwko insulinie i jej receptorom. Najczęściej wytwarzanie przeciwciał jest powodowane przez insuliny ksenogeniczne, więc ci pacjenci muszą być przenoszeni na ludzkie insuliny. Jednak nawet insulina ludzka może powodować powstawanie przeciwciał. Wynika to z faktu, że jest niszczona przez podskórną tkankę insuliny z tworzeniem antygenowych peptydów.

7. Zespół Sommodji'ego (przewlekłe przedawkowanie insuliny). Stosowanie dużych dawek insuliny powoduje na początku hipoglikemię, ale wtedy odruchowo rozwija się hiperglikemia (następuje kompensacyjne uwalnianie hormonów wzrostu - kortyzolu, adrenaliny, glukagonu). Jednocześnie stymuluje się lipolizę i ketogenezę, rozwija się kwasica ketonowa. Zespół ten przejawia się ostrymi fluktuacjami poziomu glukozy we krwi w ciągu dnia, epizodami hipoglikemii, kwasicy ketonowej i ketonurii bez glikosurii, zwiększonym apetytem i przyrostem masy ciała pomimo ciężkiego przebiegu cukrzycy. Aby wyeliminować ten zespół, należy zmniejszyć dawkę insuliny.

FV: butelki i wkłady po 5 i 10 ml o aktywności 40 U / ml i 100 U / ml.

Nowe preparaty insulinowe.

Ultrakrótkie preparaty insulinowe.

Lizproinsulina (Lysproinsuline, Humalog). Tradycyjne formy insuliny w kompleksach heksamerycznych roztworu i podskórnej tkanki, które nieco spowalniają jego wchłanianie do krwi. W lisproinsulinie sekwencja aminokwasów ulega zmianie w pozycjach 28 i 29 łańcucha B za pomocą β-pro-lys-yl-pro-. Ta zmiana nie wpływa na aktywne centrum insuliny, które oddziałuje z receptorem, ale zmniejsza jego zdolność do tworzenia heksameru i dimerów 300 razy.

Działanie insuliny lispro rozpoczyna się już po 12-15 minutach, a maksymalny efekt utrzymuje się przez 1-2 godziny, przy całkowitym czasie trwania 3-4 h. Ta kinetyka efektu prowadzi do bardziej fizjologicznej kontroli glikemii poposiłkowej i rzadziej powoduje stany hipoglikemiczne pomiędzy posiłkami.

Lizproinsulinę należy podać bezpośrednio przed posiłkiem lub bezpośrednio po nim. Jest to szczególnie wygodne u dzieci, ponieważ Wprowadzenie prawidłowej insuliny wymaga od osoby spożywania ściśle odmierzonej liczby kalorii, ale apetyt dziecka zależy od nastroju, kaprysów i rodziców, którzy nie zawsze mogą przekonać go do zjedzenia odpowiedniej ilości jedzenia. Lizproinsulinę można podawać po posiłku, obliczając liczbę kalorii otrzymanych przez dziecko.

FV: fiolki 10 ml (40 i 100 U / ml), wkłady 1,5 i 3 ml (100 U / ml).

Aspeksinsulina (insulina aspart, NovoRapide). Jest to również zmodyfikowana ultrakrótkowa insulina. Otrzymany przez zastąpienie reszty proliny kwasem asparaginowym w pozycji 28 łańcucha B. Jest on podawany bezpośrednio przed posiłkiem, podczas gdy możliwe jest osiągnięcie wyraźniejszego zmniejszenia glikemii poposiłkowej niż w przypadku wprowadzenia regularnej insuliny.

FV: wkłady 1,5 i 3 ml (100 U / ml)

Preparaty insuliny, pozbawione działania szczytowego.

Glargininsulin (glargineinsuline). Insulina z trzema substytucjami w łańcuchu polipeptydowym: glicyna w pozycji 21 łańcucha A i dodatkowe reszty argininy w pozycji 31 ​​i 32 łańcucha B. Takie podstawienie prowadzi do zmiany punktu izoelektrycznego i rozpuszczalności w insulinie. W porównaniu do insuliny NPH, krzywa stężenia glarginy jest bardziej płaska, a szczyt działania jest słabo zaznaczony.

Insulina ta jest zalecana do stosowania w modelowaniu podstawowego wydzielania insuliny u osób ze zintensyfikowanym reżimem insulinoterapii.

Preparaty insuliny do stosowania dojelitowego.

Obecnie opracowane preparaty insulinowe do podawania doustnego. Aby zabezpieczyć się przed zniszczeniem przez enzymy proteolityczne, insulinę w takich preparatach umieszcza się w specjalnym aerozolu (Oraline, Generex), który jest rozpylany na błonę śluzową jamy ustnej lub w żelu (Ransuline), który jest podawany doustnie. Ostatni z leków opracowanych w Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych.

Główną wadą tych leków na obecnym etapie jest niemożność wystarczająco dokładnego dawkowania, ponieważ ich tempo absorpcji jest zmienne. Jednak możliwe jest, że leki te znajdą zastosowanie u osób z cukrzycą niezależną od insuliny w fazie zapotrzebowania na insulinę jako alternatywę do podskórnego podawania insuliny.

W ostatnich latach pojawiły się doniesienia, że ​​koncern Merck Co bada substancję zawartą w grzybie, pasożytniczą na liściach niektórych gatunków afrykańskich roślin. Jak pokazują wstępne dane, ten związek można uznać za insulino-kinetyczny aktywujący receptor insuliny narządów docelowych.

Insulina jest najmłodszym hormonem.

Struktura

Insulina jest białkiem składającym się z dwóch łańcuchów peptydowych A (21 aminokwasów) i B (30 aminokwasów) połączonych mostkami dwusiarczkowymi. W sumie w dojrzałej insulinie ludzkiej obecnych jest 51 aminokwasów, a jej masa cząsteczkowa wynosi 5,7 kDa.

Synteza

Insulina jest syntetyzowana w komórkach β trzustki w postaci preproinsuliny, której N-końcem jest końcowa 23-aminokwasowa sekwencja sygnałowa, która służy jako przewodnik dla całej cząsteczki w jamie retikulum endoplazmatycznego. Tutaj końcowa sekwencja jest natychmiast odcinana i proinsulina jest transportowana do aparatu Golgiego. Na tym etapie łańcuch A, łańcuch B i peptyd C są obecne w cząsteczce proinsuliny (połączenie to połączenie). W aparacie Golgiego proinsulina jest pakowana w granulki wydzielnicze wraz z enzymami niezbędnymi do "dojrzewania" hormonu. W miarę przesuwania granulek do błony komórkowej powstają mostki dwusiarczkowe, spoiwo peptydu C (31 aminokwasów) zostaje odcięte i powstaje końcowa cząsteczka insuliny. W gotowych granulkach insulina znajduje się w stanie krystalicznym w postaci heksameru utworzonego z udziałem dwóch jonów Zn 2+.

Schemat syntezy insuliny

Regulacja syntezy i wydzielania

Wydzielanie insuliny zachodzi w sposób ciągły, a około 50% insuliny uwalnianej z komórek β nie jest w żaden sposób związane z przyjmowaniem pokarmu lub innymi wpływami. W ciągu dnia trzustka uwalnia około 1/5 rezerw insuliny.

Głównym stymulatorem wydzielania insuliny jest wzrost stężenia glukozy we krwi powyżej 5,5 mmol / l, maksymalna sekrecja osiąga 17-28 mmol / l. Szczególną cechą tej stymulacji jest dwufazowy wzrost wydzielania insuliny:

• Pierwsza faza trwa 5-10 minut, a stężenie hormonu może wzrosnąć 10-krotnie, po czym zmniejsza się jego ilość,
• Druga faza rozpoczyna się około 15 minut po wystąpieniu hiperglikemii i trwa przez cały okres, prowadząc do podwyższenia poziomu hormonu o 15-25 razy.

Im dłużej stężenie glukozy we krwi utrzymuje się, tym większa liczba komórek β wiąże się z wydzielaniem insuliny.

Indukcja syntezy insuliny następuje od momentu wniknięcia glukozy do komórki do translacji mRNA insuliny. Jest regulowany przez wzrost transkrypcji genu insuliny, wzrost stabilności mRNA insuliny i wzrost translacji mRNA insuliny.

Aktywacja wydzielania insuliny

1. Po wniknięciu glukozy do komórek β (przez GluT-1 i GluT-2) jest on fosforylowany przez heksokinazę IV (glukokinaza, ma niskie powinowactwo do glukozy),

2. Następnie glukoza jest utleniana przez tlen, podczas gdy szybkość utleniania glukozy liniowo zależy od jej ilości,

3. W wyniku tego gromadzi się ATP, którego ilość zależy również bezpośrednio od stężenia glukozy we krwi,

4. Akumulacja ATP stymuluje zamknięcie kanałów jonowych K +, co prowadzi do depolaryzacji błony,

5. Depolaryzacja błony prowadzi do otwarcia zależnych od potencjału kanałów Ca 2+ i napływu jonów Ca 2+ do komórki,

6. Przychodzące jony Ca 2+ aktywują fosfolipazę C i uruchamiają mechanizm transdukcji sygnału wapniowo-fosfolipidowego w celu utworzenia DAG i trifosforanu inozytolu (IF₃),

7. Pojawienie się IF₃ w cytozolu otwiera kanały Ca 2+ w retikulum endoplazmatycznym, co przyspiesza akumulację jonów Ca 2+ w cytozolu,

8. Ostry wzrost stężenia jonów Ca 2+ w komórce prowadzi do przeniesienia wydzielniczych granulek do błony komórkowej, ich fuzji z nią i egzocytozy dojrzałych kryształów insuliny na zewnątrz,

9. Następnie rozpad kryształów, rozdział jonów Zn 2+ i uwalnianie aktywnych cząsteczek insuliny do krwioobiegu.

Schemat wewnątrzkomórkowej regulacji syntezy insuliny z udziałem glukozy

Opisany mechanizm wiodący można regulować w jednym lub w drugim kierunku pod wpływem szeregu innych czynników, takich jak aminokwasy, kwasy tłuszczowe, hormony żołądkowo-jelitowe i inne hormony, regulacja nerwowa.

Spośród aminokwasów lizyna i arginina w największym stopniu wpływają na wydzielanie hormonu. Same w sobie prawie nie stymulują sekrecji, ich działanie zależy od obecności hiperglikemii, tj. aminokwasy tylko wzmacniają działanie glukozy.

Wolne kwasy tłuszczowe są również czynnikami, które stymulują wydzielanie insuliny, ale także tylko w obecności glukozy. Kiedy hipoglikemia ma przeciwny skutek, tłumienie ekspresji genu insuliny.

Logiczna jest pozytywna wrażliwość wydzielania insuliny na działanie hormonów przewodu żołądkowo-jelitowego - inkretyny (enteroglukagon i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy), cholecystokininę, sekretynę, gastrynę, polipeptyd hamujący żołądek.

Zwiększenie wydzielania insuliny przy długotrwałej ekspozycji na hormon somatotropowy, ACTH i glukokortykoidy, estrogeny, progestyny ​​jest klinicznie ważne i do pewnego stopnia niebezpieczne. Zwiększa to ryzyko wyczerpania się komórek β, zmniejszenie syntezy insuliny i występowanie cukrzycy insulinozależnej. Można to zaobserwować podczas stosowania tych hormonów w terapii lub w patologii związanych z ich nadczynnością.

Regulacja nerwowa trzustkowych komórek β obejmuje regulację adrenergiczną i cholinergiczną. Wszelkie stresy (wysiłek emocjonalny i / lub fizyczny, niedotlenienie, hipotermia, urazy, oparzenia) zwiększają aktywność współczulnego układu nerwowego i hamują wydzielanie insuliny w wyniku aktywacji α₂-adrenoreceptory. Z drugiej strony stymulacja β₂-adrenoreceptor prowadzi do zwiększonej sekrecji.

Wydzielanie insuliny jest również kontrolowane przez n.vagus, który z kolei jest kontrolowany przez podwzgórze, które jest wrażliwe na stężenie glukozy we krwi.

Cele

Narządy docelowe insuliny obejmują wszystkie tkanki, które mają na to receptory. Receptory insuliny znajdują się w prawie wszystkich komórkach poza komórkami nerwowymi, ale w różnych ilościach. Komórki nerwowe nie mają receptorów insulinowych, ponieważ po prostu nie przenika przez barierę krew-mózg.

Receptor insuliny jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch dimerów, z których każdy składa się z podjednostek α ​​i β (αβ)₂. Obie podjednostki są kodowane przez jeden gen chromosomu 19 i powstają w wyniku częściowej proteolizy pojedynczego prekursora. Okres półtrwania receptora wynosi 7-12 godzin.

Kiedy insulina wiąże się z receptorem, konformacja receptora zmienia się i wiążą się ze sobą, tworząc mikroagregaty.

Wiązanie insuliny z receptorem inicjuje enzymatyczną kaskadę reakcji fosforylacji. Przede wszystkim autofosforylowane reszty tyrozyny na wewnątrzkomórkowej domenie samego receptora. To aktywuje receptor i prowadzi do fosforylacji reszt seryny na specyficznym białku zwanym substratem receptora insuliny (SIR, lub częściej IRS z angielskiego substratu receptora insulinowego). Istnieją cztery rodzaje takich IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Również substraty receptora insuliny obejmują białka Grb-1 i Shc, które różnią się od sekwencji aminokwasowej IRS.

Dwa mechanizmy umożliwiające uzyskanie efektów działania insuliny

Dalsze wydarzenia są podzielone na dwa obszary:

1. Procesy związane z aktywacją kinaz fosfoinozytol-3 - głównie kontrolują metaboliczne reakcje metabolizmu białek, węglowodanów i lipidów (szybkie i bardzo szybkie działanie insuliny). Obejmuje to również procesy, które regulują aktywność transporterów glukozy i wchłanianie glukozy.

2. Reakcje związane z aktywnością enzymów kinazy MAP - ogólnie kontrolują aktywność chromatyny (powolne i bardzo powolne działanie insuliny).

Jednak taki podział jest warunkowy, ponieważ w komórce znajdują się enzymy wrażliwe na aktywację obu ścieżek kaskadowych.

Reakcje związane z aktywnością kinazy 3-fosfatydyloinozytolu

Po aktywacji białko IRS i szereg pomocniczych białek przyczynia się do utrwalenia heterodimerycznego enzymu zawierającego fosfinoinositol-3-kinazę regulującą p85 (nazwa pochodzi od białka MM 85 kDa) i katalitycznej podjednostki p110 na błonie. Ta kinaza fosforyluje fosforany fosfatydyloinozytolu w pozycji trzeciej do 3,4-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂) i przed 3,4-trifosforanem fosfatydyloinozytolu (PIP₃). Uważany za pip₃ może działać jako kotwica membranowa dla innych pierwiastków pod wpływem insuliny.

Wpływ fosfatydyloinozytol-3-kinazy na 4,5-difosforan fosfatydyloinozytolu

Po utworzeniu tych fosfolipidów aktywowana jest kinaza białkowa PDK1 (kinaza białkowa zależna od 3-fosfoinozytydu-1), która wraz z kinazą białkową DNA (DNA-PK, kinaza białkowa zależna od DNA, DNA-PK) dwukrotnie fosforyluje kinazę białkową B (często nazywaną również kinazą białkową). AKT1, angielska kinaza serynowo-treoninowa RAC-alfa), która jest przyłączona do błony przez PIP₃.

Fosforylacja aktywuje kinazę białkową B (AKT1), opuszcza ona membranę i przenosi się do cytoplazmy i jądra komórkowego, gdzie fosforyluje wiele docelowych białek (więcej niż 100 sztuk), które zapewniają dalszą komórkową odpowiedź:

3-kinazowy mechanizm działania insuliny fosfoinozytol

• w szczególności, działanie kinazy białkowej B (AKT1) prowadzi do przemieszczania się transporterów glukozy GluT-4 na błonę komórkową i do wchłaniania glukozy przez miocyty i adipocyty.
• na przykład aktywna kinaza białkowa B (AKT1) fosforyluje i aktywuje fosfodiesterazę (PDE), która hydrolizuje cAMP do AMP, w wyniku czego zmniejsza się stężenie cAMP w komórkach docelowych. Ponieważ z udziałem cAMP aktywowana jest kinaza białkowa A, która stymuluje glikogenową TAG-lipazę i fosforylazę, w wyniku działania insuliny w adipocytach, lipoliza jest tłumiona, a w wątrobie zatrzymuje się glikogenoliza.

Reakcje aktywacji fosfodiesterazy

• Innym przykładem jest działanie kinazy białkowej B (AKT) na kinazę syntazy glikogenu. Fosforylacja tej kinazy inaktywuje go. W rezultacie nie jest w stanie działać na syntazę glikogenu, fosforylować i dezaktywować go. Tak więc działanie insuliny prowadzi do zatrzymania syntazy glikogenu w aktywnej postaci i do syntezy glikogenu.

Reakcje związane z aktywacją szlaku kinazy MAP

Na samym początku tej drogi wchodzi w grę inny substrat receptora insuliny - białko Shc (Src (domena homologii 2 zawierająca transformowane białko 1)), które wiąże się z aktywowanym (autofosforylowanym) receptorem insuliny. Następnie białko Shc oddziałuje z białkiem Grb (białkiem wiążącym receptor czynnika wzrostu) i zmusza je do przyłączenia się do receptora.

Również w błonie stale obecne jest białko Ras, które jest w spokojnym stanie związanym z GDP. W pobliżu białka Ras znajdują się białka "pomocnicze" - GEF (współczynnik wymiany GTF) i SOS (ang. Son of sevenless) i białko GAP (ang. Eng. GTPase factoring factor).

Utworzenie kompleksu białkowego Shc-Grb aktywuje grupę GEF-SOS-GAP i prowadzi do zastąpienia GDP przez GTP w białku Ras, co powoduje jego aktywację (kompleks Ras-GTP) i transmisję sygnału do kinazy białkowej Raf-1.

Aktywując białkową kinazę Raf-1, przyłącza się ona do błony komórkowej, fosforyluje dodatkowe kinazy na resztach tyrozyny, seryny i treoniny, a także współdziała z receptorem insuliny.

Następnie aktywowane Raf-1 fosforyluje (aktywuje) MAPK-K, kinazę białkową MAPK (angielską kinazę białkową aktywowaną mitogenem, zwaną również MEK, angielską kinazę MAPK / ERK), która z kolei fosforyluje enzym MAPK (kinaza MAP, lub też ERK, angielska regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowa kinaza).

1. Po aktywacji kinazy MAP, bezpośrednio lub poprzez dodatkowe kinazy, fosforyluje białka cytoplazmatyczne, zmieniając ich aktywność, na przykład:

• aktywacja fosfolipazy A2 prowadzi do usunięcia kwasu arachidonowego z fosfolipidów, który następnie przekształca się w eikozanoidy,
• aktywacja rybosomalnej kinazy wyzwala translację białka,
• aktywacja fosfataz białkowych prowadzi do defosforylacji wielu enzymów.

2. Efektem bardzo dużej skali jest przeniesienie sygnału insuliny do jądra. Kinaza MAP niezależnie fosforyluje i w ten sposób aktywuje wiele czynników transkrypcyjnych, zapewniając odczyt pewnych genów ważnych dla podziału, różnicowania i innych odpowiedzi komórkowych.

Zależny od MAP szlak wpływu insuliny

Jednym z białek związanych z tym mechanizmem jest czynnik transkrypcyjny CREB (ang. Eng. CAMP response element binding protein). W stanie nieaktywnym czynnik ulega defosforylacji i nie wpływa na transkrypcję. Pod wpływem sygnałów aktywujących czynnik wiąże się z pewnymi sekwencjami CRE-DNA (elementy odpowiedzi CAMP), wzmacniając lub osłabiając odczyt informacji z DNA i jego realizację. Oprócz szlaku kinazy MAP czynnik jest wrażliwy na szlaki sygnałowe związane z kinazą białkową A i kalmoduliną wapniową.

Szybkość działania insuliny

Biologiczne skutki działania insuliny są podzielone przez tempo rozwoju:

Bardzo szybkie efekty (sekundy)

Skutki te związane są ze zmianami w transporcie transbłonowym:

1. Aktywacja Na + / K + -ATPazy, która powoduje uwalnianie jonów Na + i wnikanie jonów K + do komórki, co prowadzi do hiperpolaryzacji błon komórek wrażliwych na insulinę (z wyjątkiem hepatocytów).

2. Aktywacja wymiennika Na + / H + na błonie cytoplazmatycznej wielu komórek i wyjście z komórki jonów H + w zamian za jony Na +. Ten efekt jest ważny w patogenezie nadciśnienia w cukrzycy typu 2.

3. Hamowanie membranowych Ca2 + -ATPaz prowadzi do opóźnienia jonów Ca2 + w cytozolu komórki.

4. Wyjdź na błonę miocytów i adipocytów transporterów glukozy GluT-4 i zwiększ 20-50-krotność objętości transportu glukozy do komórki.

Szybkie efekty (minuty)

Szybkie efekty to zmiany w szybkości fosforylacji i defosforylacji enzymów metabolicznych i białek regulatorowych. W rezultacie zwiększa się aktywność.

• syntaza glikogenu (magazyn glikogenu),
• glukokinaza, fosfouruktokinaza i kinaza pirogronianowa (glikoliza),
• dehydrogenaza pirogronianowa (otrzymująca acetyl-SkoA),
• Reduktaza HMG-Scoa (synteza cholesterolu),
• acetylo-SCA-karboksylaza (synteza kwasów tłuszczowych),
• dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (szlak pentozofosforanowy),
• fosfodiesterazy (zaprzestanie działania mobilizujących hormonów adrenaliny, glukagonu itp.).

Powolne efekty (minuty do godzin)

Powolne efekty to zmiana szybkości transkrypcji genów białek odpowiedzialnych za metabolizm, wzrost i podział komórek, na przykład:

1. Indukcja syntezy enzymów

• glukokinaza i kinaza pirogronianowa (glikoliza),
• Liaza ATP-cytrynian, acetylo-SCA-karboksylaza, syntaza kwasów tłuszczowych, cytosolowa dehydrogenaza jabłczanowa (synteza kwasów tłuszczowych),
• dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (szlak pentozofosforanowy),

2. Represja syntezy mRNA, na przykład, dla karboksykinazy PEP (glukoneogeneza).

3. Zwiększa fosforylację w surowicy białka rybosomalnego S6, które wspiera procesy translacji.

Bardzo powolne efekty (godziny dziennie)

Bardzo wolne efekty realizują mitogenezę i rozmnażanie komórek. Na przykład te efekty obejmują

1. Wzrost wątroby syntezy somatomedyny, w zależności od hormonu wzrostu.

2. Zwiększenie wzrostu i proliferacji komórek w synergii z somatomedin.

3. Przejście komórek z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego.

Patologia

Hipofunkcja

Zależna od insuliny i zależna od insuliny cukrzyca. Aby zdiagnozować te patologie w klinice, aktywnie wykorzystuj testy stresu i oznaczanie stężenia insuliny i peptydu C.