Rodzaje tabletek przeciwcukrzycowych

• Analizy

Istnieje sześć rodzajów tabletkowanych leków hipoglikemizujących, a także ich gotowe kombinacje, które są stosowane tylko w cukrzycy typu 2:

Biguanidy (metformina)

Biguanidy obejmują jeden lek zwany metforminą. Jest stosowany jako lek hipoglikemiczny od 1994 roku. Jest to jeden z dwóch najczęściej przepisywanych leków przeciwdziałających obniżaniu dawki (drugi to sulfonamidy, patrz poniżej). Zmniejsza przepływ glukozy z wątroby do krwi, a także zwiększa wrażliwość insulinową tkanek na insulinę. Tabletki zawierają 500, 850 lub 1000 mg leku. Dawka początkowa - 1 stolik. (500, 850 lub 1000 mg). Po 10-15 dniach dawka leku wzrasta o 1 stół. jeśli to konieczne. Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 1,7 g / dobę, przepisana 1-2 razy dziennie, a maksymalna 2,55-3,0 g / dobę. Zwykle przyjmuje się go 2 razy dziennie, ale są długotrwałe leki przyjmowane raz dziennie. Należy go przyjmować podczas lub po posiłku. Wchodzi do sieci aptek pod różnymi nazwami, które dają mu producenci:

Bagomet (Argentyna) - długo działający, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rosja, JSC Akrikhin) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Francja) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Francja) - długotrwałe działanie, 500 mg / tab.

Siofor (Niemcy) - 500, 850 i 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rosja, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 i 1000 mg / tab.

Oprócz tego, że metformina zmniejsza poziom glukozy we krwi, ma również następujące pozytywne cechy:

Niskie ryzyko hipoglikemii

Zmniejsza poziom złych tłuszczów krwi predysponujących do miażdżycy

Wspomaga utratę wagi

Może być łączony z insuliną i innymi lekami obniżającymi poziom cukru, jeśli sama nie jest wystarczająco skuteczna.

Metformina ma również działania niepożądane (uboczne), które należy omówić z lekarzem, jeśli przepisał on pacjentowi metforminę:

Na początku wizyty może powodować biegunkę, wzdęcia, utratę apetytu i nudności. Zjawiska te stopniowo zanikają, ale gdy się pojawiają, zaleca się zmniejszenie przepisywanej dawki przez pewien czas, aż te efekty uboczne znikną lub zmniejszą się.

Nie można go zażywać w przypadku niewydolności nerek, ciężkiej niewydolności serca lub płuc, choroby wątroby. Lek należy zatrzymać w przypadku gwałtownego pogorszenia metabolizmu, co wymaga hospitalizacji. Nie należy go również stosować przed zbliżającym się badaniem rentgenowskim z kontrastem zawierającym jod.

Przypadki rozwoju śpiączki (kwasu mlekowego), kiedy został powołany bez wzięcia pod uwagę przeciwwskazań

Jeśli nadużywasz alkoholu, zażywasz leki na serce lub masz więcej niż 80 lat, to najprawdopodobniej metformina nie jest dla ciebie.

Przy długotrwałym podawaniu metforminy może występować niedobór witaminy B 2, której objawy muszą być monitorowane.

Clay

Dwa preparaty nazywane są glinidami: repaglinidem (Novonorm) i nateglinidem (Starlix). Leki te stymulują produkcję insuliny przez trzustkę. Są szczególnie polecane osobom, które mają podwyższony poziom glukozy we krwi po posiłkach i są przyjmowane 3 razy dziennie przed każdym z głównych posiłków. Nie mają one nic wspólnego z sulfonamidami, ponieważ działają w podobny sposób. W aptece prezentowane są pod nazwami:

Starlix (Starlix) (Szwajcaria / Włochy, Novartis Pharma) - nateglinid 60 lub 120 mg / tab. Z reguły lek jest przyjmowany bezpośrednio przed posiłkami. Przedział czasu pomiędzy zażyciem leku a jedzeniem nie powinien przekraczać 30 minut. Gdy jest stosowany jako jedyny lek obniżający stężenie glukozy, zalecana dawka wynosi 120 mg 3 razy / dobę. (przed śniadaniem, obiadem i kolacją). Jeśli ten reżim dawkowania nie przyniesie pożądanego efektu, pojedynczą dawkę można zwiększyć do 180 mg. Korektę schematu dawkowania przeprowadza się na podstawie regularnego, 1 raz na 3 miesiące, oznaczonego HbA1c i wskaźników glikemii 1-2 godziny po posiłku. Może być stosowany w połączeniu z metforminą. W przypadku dodania Starlix do metforminy jest on mianowany w dawce 120 mg 3 razy / dobę. przed głównymi posiłkami. Jeśli podczas leczenia metforminą wartość HbA1c zbliży się do celu, dawkę Starlix można zmniejszyć do 60 mg 3 razy / dobę.

Novonorm (Novonorm) (Dania, Novo-Nordisk Company) - Repaglinid 0,5, 1,0 lub 2 mg / tab. Początkowa dawka wynosi 0,5 mg, jeśli leczenie uprzednio wytworzonymi lekami hipoglikemizującymi nie zostało uprzednio przepisane lub gdy poziom HbA1c. 3,5 wynosi 1 / 2-1 tabletek 1 raz / dobę. Przy niewystarczającej skuteczności dawka leku jest stopniowo zwiększana. Średnia dzienna dawka to 3 tabletki (10,5 mg). Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki (14 mg).

Lek należy przyjmować przed posiłkami, bez żucia i zmywania niewielką ilością płynu. Dzienna dawka leku, maksymalnie 2 tabletki, zwykle należy przyjmować 1 raz dziennie. - rano, przed śniadaniem. Większe dawki dzielą się na poranne i wieczorne spożycie, to znaczy 2 razy dziennie. Jeśli pominiesz jedną dawkę leku, następną tabletkę należy przyjąć o zwykłej porze i nie należy przyjmować większej dawki.

Maninil 5 (Maninil 5) (Niemcy, firma Berlin Hemi,) - glibenklamid (nie mikronizowany!) 5 mg / tab. Początkowa dawka leku Maninil 5 wynosi 2,5 mg 1 raz / dobę. Działanie redukujące cukier leku Maninil 5 rozwija się po 2 godzinach i trwa 12 godzin, a przy niedostatecznej skuteczności pod nadzorem lekarza dawka leku stopniowo zwiększa się o 2,5 mg / dobę. w odstępie 3-5 dni, aby osiągnąć dzienną dawkę potrzebną do ustabilizowania metabolizmu węglowodanów. Zwiększenie dawki powyżej 15 mg / dobę. praktycznie nie towarzyszy temu wzrost działania obniżającego stężenie glukozy. Częstość przyjmowania leku Maninil 5 - 1-3 razy / dobę Lek należy przyjmować 20-30 minut przed posiłkiem. W przypadku przejścia z innych środków hipoglikemizujących o podobnym mechanizmie działania, Maninil 5 jest przepisywany zgodnie ze schematem podanym powyżej, a poprzedni preparat jest anulowany. Po zmianie leczenia z metforminy początkowa dawka dobowa wynosi 2,5 mg, w razie potrzeby dawkę dobową zwiększa się co 5-6 dni o 2,5 mg, aby uzyskać wyrównanie. W przypadku braku rekompensaty przez 4-6 tygodni konieczne jest rozwiązanie problemu prowadzenia terapii skojarzonej tabletkowanymi lekami hipoglikemizującymi innej klasy lub insuliną (patrz algorytmy leczenia dla T2D poniżej). Przy niewystarczającym spadku glikemii na czczo, dawkę można podzielić na 2 dawki - rano i wieczorem w odstępie 12 godzin (zwykle 2 tabletki rano i 1 tabletka wieczorem).

Diabeton MV (Diabeton MR) (Francja, firma Servier) - lek o zmodyfikowanym uwalnianiu gliklazydu (MV) 60 mg / tab. Firma "Servier" przełączyła się na produkcję leku w dawce 60 mg / tab. zamiast poprzednio uwalnianej dawki 30 mg / tab., i zaczęło jej uwalnianie w Rosji (region Moskwy). Zaleca się przyjmowanie leku podczas śniadania - połykać je w całości, nie żuć ani nie posiekać. Lek jest przyjmowany 1 raz dziennie.

Początkowa zalecana dawka dla dorosłych (w tym dla osób w wieku ≥ 65 lat) - 30 mg 1 raz dziennie (1/2 tabletki 60 mg). W przypadku odpowiedniej kontroli cukrzycy lek w tej dawce może być stosowany do leczenia podtrzymującego. Przy niedostatecznej kontroli glikemii dzienna dawka leku może być konsekwentnie zwiększana do 60, 90 lub 120 mg. Jeśli pominiesz jedną lub więcej dawek leku, nie należy przyjmować wyższej dawki w następnej dawce, pominiętą dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Zwiększenie dawki jest możliwe nie wcześniej niż po 1 miesiącu leczenia lekiem w poprzednio przepisanej dawce. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy poziom glukozy we krwi nie zmniejszył się po 2 tygodniach leczenia. W takich przypadkach dawka leku może zostać zwiększona 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna zalecana dzienna dawka leku wynosi 120 mg na 1 odbiór. 1 tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg jest odpowiednikiem 2 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg. Dostępność wycięcia na tabletki 60 mg pozwala podzielić i otrzymywać dzienną dawkę 30 mg jako (1/2 tabletki 60 mg), a jeśli jest to konieczne, 90 mg (1 tabletka 60 mg i 60 mg tabletki 1/2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku w przypadku niewydolności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rosja, JSC Akrikhin) - modyfikowany uwalnianie glicydazy (MV) 30 mg / tab. Zasady przyjmowania i dawkowania leku są takie same jak w przypadku Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Po przyjęciu leku działanie hipoglikemiczne rozwija się po 1-1,5 godzinach, maksymalne działanie - po 2-3 godzinach, czas działania - 12 godzin Lek podaje się doustnie w początkowej dawce 15 mg (1/2 tabletki) podczas śniadania, na początku przyjmowania. żywność.

Amaril (A maryl) (Francja, firma "Sanofi") - glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg / tab. Tabletki należy przyjmować w całości, nie w płynie, ściśnięte wystarczającą ilością płynu (około 1/2 szklanki). Początkowa dawka leku wynosi 1 mg 1 raz na dobę. Jeśli to konieczne, dawkę dzienną można stopniowo zwiększać (w odstępach 1-2 tygodni) w następującej kolejności: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg na dzień. Skuteczna dawka leku nie przekracza, najczęściej, 4 mg / dobę. Dawka większa niż 6 mg / dobę. rzadko używane. Dzienna dawka jest przepisana w 1 recepcji, z reguły bezpośrednio przed pełnym śniadaniem lub, jeśli poranna dawka nie została przyjęta, bezpośrednio przed pierwszym głównym posiłkiem. Nie ma dokładnego związku między dawkami Amaril a innymi doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy. W przypadku przeniesienia z takich preparatów do preparatu Amaril zalecana początkowa dawka dobowa tego drugiego wynosi 1 mg, nawet jeśli przeniesiono je na Amaril z maksymalnej dawki innego doustnego środka hipoglikemizującego. W przypadku niedostatecznie kontrolowanej cukrzycy, przyjmując glimepiryd lub metforminę w maksymalnych dawkach dobowych, leczenie można rozpocząć łączeniem tych dwóch leków. W takim przypadku wcześniejsze leczenie glimepirydem lub metforminą kontynuuje się w tych samych dawkach, a dodatkowe podawanie metforminy lub glimepirydu rozpoczyna się od małej dawki, którą następnie miareczkuje się w zależności od docelowego poziomu kontroli metabolicznej, aż do maksymalnej dawki dziennej.

Glemaz (G lemaz) (Argentyna, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiryd 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Glimepiride (G Limepirid e) (Rosja, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiryd 2, 3 i 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Diamerid (Rosja, JSC Akrikhin) - glimepiryd 1, 2, 3 lub 4 mg / tab. Instrukcja użytkowania, patrz Amaril.

Tabletki kombinowane

W celu zmniejszenia liczby przyjmowanych pigułek i kombinacji dwóch leków obniżających poziom cukru w ​​jednej pigułce wymyślono. Istnieją korzystne kombinacje leków obniżających stężenie glukozy. W szczególności dzisiaj zaleca się przepisywanie metforminy jako leku wyjściowego obniżającego stężenie glukozy. W rezultacie to właśnie Metformin okazuje się z reguły obowiązkowym przygotowaniem połączonego leczenia. Z tego wynika, że ​​nowoczesne leki złożone to metformina + inny lek hipoglikemiczny. Tak więc w aptece można kupić metforminę w połączeniu z tymi lekami:

Bagomet plus (Argentyna, firma "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 500 mg. Zazwyczaj początkowa dawka to 1 tabletka leku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5,0 mg 1 raz / dobę. W razie potrzeby, co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, dawka leku jest korygowana w zależności od poziomu glukozy we krwi. Podczas zastępowania poprzedniej terapii skojarzonej metforminą i glibenklamidem 1-2 tabletki leku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5 mg (w zależności od poprzedniej dawki) są przepisywane 2 razy dziennie - rano i wieczorem. Maksymalna dzienna dawka to 4 tabletki leku (500 mg / 2,5 mg lub 500 mg / 5 mg, co stanowi 2 g metforminy / 20 mg glibenklamidu). Tabletki należy przyjmować podczas posiłków.

Glibomet (G libomet) (Niemcy, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformina 400 mg. Początkowa dawka 1-3 tabletek / dzień. z dalszym stopniowym doborem skutecznej dawki w celu uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Optymalny schemat to 2 razy / dobę. (rano i wieczorem) podczas jedzenia. Maksymalna dawka 5 kart. / Dzień.

Glucovance (Francja, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformina 500 mg. Początkowa dawka wynosi 1 kartę / dzień (2,5 mg / 500 mg lub 5 mg / 500 mg). Zaleca się zwiększenie dawki o nie więcej niż 5 mg glibenklamidu / 500 mg metforminy na dobę co 2 tygodnie lub dłużej, aż do osiągnięcia docelowej glikemii. Maksymalna dawka dobowa to 4 tabletki leku Glucovans 5 mg / 500 mg lub 6 tabletek leku Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Schemat dawkowania dla dawek 2,5 mg / 500 mg i 5 mg / 500 mg:

- 1 godzina / dzień, rano podczas śniadania - z mianowaniem 1 tabletki dziennie;

- 2 razy / dzień, rano i wieczorem - z mianowaniem 2 lub 4 tabletek dziennie.

Dawkowanie w dawce 2,5 mg / 500 mg:

- 3 razy / dzień, rano, po południu i wieczorem - z mianowaniem 3, 5 lub 6 tabletek dziennie.

Dosing reżim dawkowania 5 mg / 500 mg:

- 3 razy / dobę., Rano, po południu i wieczorem - z mianowaniem 3 tabletek dziennie.

Tabletki należy przyjmować podczas posiłków. Każdemu przyjmowaniu leku powinien towarzyszyć posiłek o odpowiednio wysokiej zawartości węglowodanów, aby zapobiec wystąpieniu hipoglikemii. Zastąpienie wcześniejszego leczenia skojarzonego metforminą i glibenklamidem: początkowa dawka nie powinna przekraczać dziennej dawki glibenklamidu (lub równoważnej dawki innego leku sulfonylomocznikowego) i metforminy, które zostały podjęte wcześniej. W starszym wieku dawka zależy od stanu czynności nerek, która jest regularnie oceniana podczas leczenia. Początkowa dawka nie powinna przekraczać 1 tabletki leku Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rosja, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformina 400 mg. Zazwyczaj początkowa dawka to 1 tabletka Gluconorm 2,5 mg / 400 mg na dobę. Co 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia dawka leku jest korygowana w zależności od poziomu glukozy we krwi. Wymieniając poprzednią terapię skojarzoną na metforminę i glibeklamidę, należy przepisać 1 do 2 tabletek glukonormu, w zależności od poprzedniej dawki każdego składnika. Maksymalna dawka dobowa to 5 tabletek Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Rosja, JSC Akrikhin) - gliklazyd 40 mg + metformina 500 mg. Lek przyjmuje się doustnie podczas posiłku lub bezpośrednio po posiłku, zwykle 2 razy dziennie (rano i wieczorem). Początkowa dawka to zwykle 1-3 tabletki dziennie. ze stopniowym doborem dawki w celu uzyskania stabilnej kompensacji choroby. Maksymalna dawka dzienna - 5 tabletek

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformina w dawce 500 mg + 2 mg glimepirydu (w postaci metforminy 250 mg zarejestrowanej w Rosji + 1 mg glimepirydu, ale jeszcze nie dostarczono). Zaleca się rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki i, w zależności od poziomu glukozy we krwi, zwiększyć dawkę. Jednocześnie należy przeprowadzić odpowiednie monitorowanie poziomu glukozy we krwi. Lek należy podawać 1 lub 2 razy dziennie, przed lub w trakcie posiłku. W przypadku przejścia z leczenia skojarzonego oddzielnymi tabletkami glimepirydu i metforminy, dawka produktu Amaryl M nie powinna przekraczać dawek glimepirydu i metforminy, które pacjent otrzymał w tym czasie.

Galvus Met (Novartis, Szwajcaria) - 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tabletki zawierające wildagliptynę w dawce 50 mg + metformina 500, 850 lub 1000 mg. Podczas stosowania leku Galvus Met nie należy przekraczać zalecanej maksymalnej dawki dobowej wildagliptyny (100 mg). Aby zmniejszyć nasilenie działań niepożądanych układu pokarmowego, charakterystycznych dla metforminy, Galvus Met przyjmuje podczas posiłków.

Początkowa dawka produktu Galvus Met w skojarzeniu z samą wildagliptyną jest nieskuteczna: leczenie Galvus Met można rozpocząć od podania jednej tabletki w dawce 50 mg / 500 mg 2 razy / dobę, a po ocenie efektu terapeutycznego dawkę można stopniowo zwiększać.

Dawka początkowa Galvus Met z niepowodzeniem leczenia z metforminą w monoterapii: w zależności od dawki już przyjętej metforminy, leczenie Galvus Met można rozpocząć od dawki jednej tabletki 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg lub 50 mg / 1000 mg 2 razy / dobę

Początkowa dawka leku Galvus Met w uprzednio stosowanej terapii skojarzonej z wildagliptyną i metforminą w postaci oddzielnych tabletek: W zależności od dawek już podanych wildagliptyną lub metforminą, leczenie Galvus Met powinno rozpocząć się od pigułki możliwie najbliższej istniejącemu leczeniu 50 mg / 500 mg, 50 mg / ml. 850 mg lub 50 mg / 1000 mg i miareczkowano efekt.

Preparatu Galvus Met nie należy stosować w przypadku niewydolności nerek lub upośledzonej czynności nerek. Podczas stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest regularne monitorowanie czynności nerek.

Janumet (MSUM, USA) - tabletki 50/500 mg, 50/850 mg i 50/1000 mg tabletki sitagliptyny + metforminy. Zaleca się wyznaczanie 2 razy dziennie posiłków, zaczynając od dawki minimalnej i stopniowo zwiększając (miareczkowanie) do skutecznej, w celu zminimalizowania działania niepożądanego ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego metforminy.

Jeśli to konieczne, możliwe jest stopniowe zwiększanie dawki do 120 mg / dobę. Dalsze zwiększenie dawki zwykle nie zwiększa efektu. Jeśli dzienna dawka Glurenorm nie przekracza 60 mg (2 tabletki), może być podawana w 1 recepcji podczas śniadania. Z mianowania leku w wyższej dawce, najlepszy efekt osiąga się z powołaniem leku 2-3 razy / dobę. W takim przypadku najwyższą dawkę należy przyjmować podczas śniadania. Chociaż Glyurenorm jest nieznacznie wydalany z moczem (5%) i jest zwykle dobrze tolerowany w przypadku choroby nerek, leczenie pacjenta z ciężką niewydolnością nerek powinno być prowadzone pod ścisłym nadzorem lekarza.

Co to są inhibitory DPP-4?

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub gliptiny należą do jednej z nowych klas leków obniżających stężenie glukozy w cukrzycy typu 2. Historia ich powstania pochodzi z odkrycia substancji, które są normalnie produkowane w jelitach zdrowej osoby i regulują metabolizm glukozy, w tym poprzez produkcję insuliny i zmniejszanie uwalniania hormonów, które zwiększają poziom glukozy we krwi. Co więcej, ten proces jest uruchamiany tylko wtedy, gdy glukoza dostanie się do organizmu. Substancje te nazywane są increchin. Jednak u pacjentów z cukrzycą typu 2 inkretyny są wytwarzane w niewystarczających ilościach, a DPP-4 jest enzymem, który bardzo szybko niszczy inertyny, których brakuje w organizmie. Inhibitory (czyli blokery) tego enzymu pozwalają worminom pracować w ludzkiej krwi znacznie dłużej i sprawniej niż normalnie.

W naszym kraju zarejestrowane są następujące leki z tej grupy: sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna, linagliptyna, gozogliptyna. Leki są przepisywane głównie 1 raz dziennie, z wyjątkiem wildagliptyny (przepisywanej 2 razy dziennie, rano i wieczorem). Glyptiny mają niskie ryzyko hipoglikemii i ustępują nawet u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Informacje przedstawione w materiale nie stanowią konsultacji lekarskiej i nie mogą zastąpić wizyty u lekarza.

Inhibitory DPP-4: analiza porównawcza leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2

Różne inhibitory DPP-4 różnią się metabolizmem (saksagliptyna i wildagliptyna są metabolizowane w wątrobie, a sitagliptyna nie jest), zgodnie z metodą eliminacji i dawki

Pierwszy inhibitor peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) sitagliptyna została zatwierdzona w 2006 roku jako lek do leczenia cukrzycy wraz ze zmianami stylu życia. Połączony produkt sitagliptyna i Glucophagus zostały zatwierdzone przez FDA w 2007 roku. Drugi inhibitor DPP-4, saksagliptyna, został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem. Zastosowanie wildagliptyny inhibitora DPP-4 zostało zatwierdzone w Europie i Ameryce Łacińskiej również w połączeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem. Dostępne są również dwa inne inhibitory DPP-4 (linagliptyna i alogliptyna).

W tym przeglądzie rozważane będą tylko pierwsze trzy leki (sitagliptyna, saksagliptyna i wildagliptyna). Nazwy handlowe tych leków: Sitagliptyna - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Różne inhibitory DPP-4 różnią się metabolizmem (saksagliptyna i wildagliptyna są metabolizowane w wątrobie, a sitagliptyna nie) w sposób eliminacji i dawki. Są podobne, ale ich skuteczność w obniżaniu poziomu glukozy (HbA 1c), profilu bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta jest doskonała.

W jaki sposób inhibitory DPP-4 obniżają poziom glukozy we krwi? Analiza porównawcza

Wpływ inhibitorów DPP-4 na poziomy HbA1c we krwi w monoterapii lub w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi został przetestowany w kilku badaniach trwających 12-52 tygodnie. Wyniki tych ważnych badań zostały ocenione przez Davidsona JA Postępy w cukrzycy: agoniści receptora GLP-1 i inhibitory DPP-4, Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) i zostanie podsumowany tutaj.

Leczenie sitagliptyną wykazało średni spadek HbA 1c o 0,65% po 12 tygodniach leczenia, 0,84% po 18 tygodniach leczenia, 0,85% po 24 tygodniach leczenia, 1,0% po 30 tygodniach leczenia i 0,67 % po 52 tygodniach leczenia.

Leczenie saksagliptyną wykazało średni spadek HbA 1c 0,43-1,17%.

Leczenie wildagliptyną wykazało średnie zmniejszenie poziomu HbA 1c o 1,4% po 24 tygodniach w monoterapii w podgrupie pacjentów bez uprzedniego leczenia doustnego i po krótkim czasie od rozpoznania cukrzycy.

1. Metaanaliza zawierająca informacje dotyczące leczenia cukrzycy typu 2 sitagliptyną i wildagliptyną przez ponad 12 tygodni w porównaniu z placebo i innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) przegląd systematyczny i metaanaliza JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) wykazały spadek HbA 1c o 0,74%. Wyniki właściwości obniżających cukier inhibitorów DPP-4 były tylko nieco mniej skuteczne niż sulfonylomoczniki i tak skuteczne, jak metformina i tiazolidynodiony w obniżaniu poziomu glukozy we krwi.
2. W badaniach z zastosowaniem terapii skojarzonej z inhibitorami DPP-4 i metforminą w jednej tabletce wyniki były jeszcze lepsze z dwóch możliwych powodów: po pierwsze, metformina wpływa na zwiększenie regulacji peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), a zatem Lek zwiększa efekt inkretyny inhibitorów DPP-4. Drugim możliwym wyjaśnieniem lepszych wyników przy stosowaniu połączonego leku jest poprawa zgodności pacjenta ze schematem leczenia (stosując jeden doustny lek zamiast dwóch).
3. Do tej pory nie ma publikacji o długotrwałej terapii skojarzonej tymi lekami i zastrzykami insuliny.

Inhibitory DPP-4 i masa ciała pacjenta

Badania nad wpływem inhibitorów DPP-4 na masę ciała pacjenta wykazały różne wyniki. Uważa się, że leki z tej grupy mają neutralny wpływ na masę ciała. Badania dotyczące leczenia sitagliptyną wykazały zmienność pomiędzy 1,5 kg utraty wagi w 52. tygodniu leczenia i do 1,8 kg przyrostu masy ciała w ciągu 24 tygodni leczenia. Badania dotyczące leczenia wildagliptyną wykazały zmienność pomiędzy utratą wagi 1,8 kg a przyrostem masy ciała 1,3 kg w ciągu 24 tygodni leczenia. Podobne badania dotyczące saksagliptyny wykazały zmienność pomiędzy utratą wagi 1,8 kg a przyrostem masy ciała 0,7 kg w ciągu 24 tygodni leczenia. W metaanalizie 13 badań dotyczących leczenia wszystkich trzech inhibitorów DPP-4 wpływ tej grupy leków na masę ciała był neutralny.

Bezpieczeństwo stosowania inhibitorów DPP-4

Skutki uboczne z Sitagliptyną

W kontrolowanych badaniach klinicznych monoterapii i leczenia skojarzonego sitagliptyną ogólna częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna jak w grupie placebo. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych było również podobne do placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, infekcje górnych dróg oddechowych oraz ból głowy.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, ostre zapalenie trzustki rozpoznano u 88 pacjentów przyjmujących Sitagliptynę lub Metformin + Sitagliptynę w okresie od października 2006 r. Do lutego 2009 r. U 19 z 88 osób (21%) obserwowano przypadki zapalenia trzustki przez 30 dni od czasu leczenia sitagliptyną lub metforminą + sitagliptyną. Hospitalizacja wymagała 58 (66%) pacjentów. Po ustaniu sitagliptyny, wyleczono 47 z 88 przypadków zapalenia trzustki (53%). Nie ustalono związku przyczynowego między sitagliptyną a trzustką. Cukrzyca sama w sobie jest czynnikiem ryzyka zapalenia trzustki. Inne czynniki ryzyka, takie jak hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia i otyłość występowały w 51% przypadków.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje alergiczne, w tym reakcje rzekomoanafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i reakcje dermatologiczne (np. Zespół Stevensa-Johnsona). Reakcje te, z reguły, wystąpiły 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia sitagliptyną, a niektóre odnotowano już po pierwszej dawce.

Skutki uboczne z Sitagliptyną

Wśród uczestników badań klinicznych, którzy przyjmowali codziennie 2,5 lub 5 mg saksagliptyny, jeden lek lub w połączeniu z metforminą, tiazolidynodionem lub glibenklamidem, 1,5% odnotowało nadwrażliwość, pokrzywkę i obrzęk twarzy (obrzęk naczynioruchowy) w porównaniu z 0, 4% w grupie placebo. Saksagliptyna może powodować limfopenię. W porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo, średni spadek całkowitej liczby limfocytów wynosił 100 komórek / μl wśród osób przyjmujących codziennie 5 mg saksagliptyny. Liczbę limfocytów ≤ 750 komórek / μl obserwowano u 0,5% pacjentów, którzy otrzymywali 2,4 mg saksagliptyny; u 1,5% pacjentów, którzy otrzymywali 5 mg saksagliptyny i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo.

Skutki uboczne leczenia wildagliptyną

Główne działania niepożądane u osób stosujących wildagliptynę: hipoglikemia, kaszel i obrzęki obwodowe. W ogólnej analizie ponad 8 000 pacjentów, enzymy wątrobowe (aminotransferaza asparaginowa i aminotransferaza alaninowa) były ponad trzykrotnie wyższe od górnej granicy normy u pacjentów, którzy otrzymywali 100 mg wildagliptyny raz na dobę (0,86%) w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali 50 mg wildagliptyny 1 raz dziennie (0,21%) lub 50 mg wildagliptyny 2 razy dziennie (0,34%). Częstość placebo w tej analizie wynosiła 0,4%.

Działania sercowo-naczyniowe obejmują nadciśnienie (1,1-5,7%) i obrzęki obwodowe (3,8-5,9%). Zarejestrowano również ból głowy i zawroty głowy (1,9-12,9%). Doniesiono o zakażeniach nosowo-gardłowych i zakażeniach górnych dróg oddechowych, podobnych do sitagliptyny.

W metaanalizie badań klinicznych dotyczących leczenia sitagliptyną i wildagliptyną nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z grupą kontrolną. Zwiększoną częstość występowania hipoglikemii obserwowano w grupie leczonej sulfonylomocznikiem. Jeśli chodzi o występowanie innych poważnych działań niepożądanych, badania te nie wykazały zwiększonej częstości występowania w grupie leczonej inhibitora DPP-4 w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie pacjentów leczonych analogami GLP 1 obserwowano nieco zwiększoną częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z grupą kontrolną. Zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych nie stwierdzono w żadnym z trzech leków z inhibitorami DPP-4.

Inhibitory DPP-4 i serce

W ostatnich latach opublikowano kilka badań na temat ochronnego działania inkretyn sercowych (głównie analogów GLP-1), a także na korzystny wpływ inhibitorów DPP-4. W badaniach przeprowadzonych na myszach, które nie mają receptorów DPP-4, które przyjmowały sitagliptynę, naukowcy zdiagnozowali ostry zawał mięśnia sercowego. U tych myszy wykazano zwiększoną regulację kardioprotekcyjnych genów i ich produktów białkowych. W innym badaniu na myszach wykazano, że leczenie sitagliptyną może zmniejszyć obszar zawału; Ochronny wpływ sitagliptyny był zależny od kinazy białkowej.

U chorych na cukrzycę, u których również występuje choroba niedokrwienna serca, wykazano, że leczenie sitagliptyną poprawia funkcję serca i perfuzję tętnic wieńcowych. Frederich i wsp. Opublikowano retrospektywne badanie dotyczące wpływu leczenia saksagliptyną na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tym badaniu nie odnotowano zwiększonego ryzyka zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W odniesieniu do czynników ryzyka choroby wieńcowej, inhibitory DPP-4 mogą przyczyniać się do obniżenia ciśnienia krwi. Mistry i wsp. Wykazali, że sitagliptyna powodowała niewielki, ale istotny statystycznie spadek 2-3 mm Hg. skurczowe i 1,6-1,8 mm Hg rozkurczowe ciśnienie krwi jest ostre (1 dzień) iw stanie stacjonarnym (dzień 5) u pacjentów bez cukrzycy z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem.

Stwierdzono także, że inhibitory DPP-4 wpływają na poziomy lipidów poposiłkowych. Matikainen i wsp. Wykazali, że leczenie wildagliptyną przez 4 tygodnie poprawia poposiłkowe stężenie triglicerydów w osoczu i metabolizm lipoprotein bogaty w triglicerydy, zawierający apolipoproteiny B-48, po spożyciu wysokotłuszczowej żywności u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Boschmann i wsp. Sugerowali, że hamowanie DPP-4 zwiększa poposiłkową mobilizację lipidów i utlenianie, gdy układ współczulny jest aktywowany, a nie ze względu na bezpośredni wpływ na stan metaboliczny. Inni naukowcy ocenili poposiłkową syntezę lipidów i sekrecję u zwierząt. Naukowcy odkryli, że hamowanie DPP-4 lub wzrost farmakologiczny sygnalizacji receptora GLP-1 (GLP-1R) zmniejsza wydzielanie jelitowe triglicerydów, cholesterolu i apolipoproteiny B-48. Ponadto endogenna sygnalizacja GLP-1R jest niezbędna do kontrolowania biosyntezy i wydzielania lipoprotein w jelitach.

Te badania i inne podobne badania prowadzone przez lekarzy dają nadzieję, że inhibitory DPP-4, jako grupa leków, będą miały korzystny wpływ nie tylko na poziom glukozy we krwi, ale także na funkcjonowanie serca i tętnic wieńcowych.

Porównanie analogów GLP-1 i inhibitorów DPP-4

W badaniu porównującym krótkotrwałe 2-tygodniowe leczenie z eksenatydem w porównaniu z sitagliptyną, wyniki były lepsze po leczeniu eksenatydem. Mierzono je kilkoma parametrami: zmniejszeniem glikemii poposiłkowej, wzrostem poziomu insuliny, spadkiem poziomu glukagonu i spadkiem spożycia kalorii. Pratley i wsp. Opublikowali pierwsze długoterminowe badanie prospektywne: porównanie leczenia z liraglutydem i sitagliptyną u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy stosowali 1 500 mg / dobę metforminy, mierząc poziom HbA 1c (7,5-10%). Wyniki tego badania wykazały 1,5% spadek HbA, gdy pacjenci otrzymywali codziennie 1,8 mg liraglutydu, 1,23% przy codziennym leczeniu 1,2 mg liraglutydu, 0,9% przy codziennym leczeniu sitagliptyną w dawce 100 mg. U pacjentów otrzymujących liraglutyd w dawce 1,8 mg obserwowano zmniejszenie masy ciała o 3,38 kg, zmniejszenie masy ciała o 2,86 kg obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali liraglutyd w dawce 1,2 mg, u pacjentów otrzymujących 100 mg sitagliptyny obserwowano zmniejszenie masy ciała o 0,96 kg. Ponadto u pacjentów leczonych liraglutydem obserwowano zmniejszenie obwodu talii, ale nie stwierdzono istotnego zmniejszenia stosunku talii do bioder. Trzy grupy terapeutyczne wykazały obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, ale tylko w grupie leczonej Liraglutidem nastąpił wzrost częstości akcji serca. W grupie leczonej liraglutydem obserwowano wzrost częstości występowania niewielkich działań niepożądanych, takich jak nudności i wymioty (21-27%) w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną (5%). Zmniejszenie hipoglikemii było podobne (5%) we wszystkich grupach leczonych.

Leczenie chorych na cukrzycę lekami z rodziny inkretyn jest jednym z głównych i centralnych środków terapeutycznych dostępnych obecnie klinicystom. To leczenie jest tak samo skuteczne jak w przypadku innych znanych doustnych leków przeciwcukrzycowych i bezpieczniejsze niż sulfonylomoczniki (w porównaniu z częstością występowania hipoglikemii). Inhibitory DPP-4 można stosować w monoterapii, a także w leczeniu skojarzonym z metforminą. Rozważając lek do wyboru między analogami GLP-1 i inhibitorami DPP-4, lekarz powinien wziąć pod uwagę takie parametry, jak wiek pacjenta, czas od wstępnej diagnozy cukrzycy, masę ciała, zgodność i dostępność środków.

Wskazane jest stosowanie inhibitorów DPP-4 u osób w podeszłym wieku ze względu na ich ograniczony wpływ na obniżenie poziomu glukozy we krwi i neutralny wpływ na spożycie kalorii, aw konsekwencji na mniejszy wpływ na mięśnie i całkowitą masę ciała białkowego. U młodych pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, otyłością brzuszną i zaburzeniami metabolicznymi należy rozważyć możliwość leczenia analogów GLP-1, które mają korzystny wpływ na utratę wagi i poprawę profilu metabolicznego. Ponadto, inhibitory DPP-4 (w małych dawkach) są bezpieczne w leczeniu pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek, podczas gdy analogi GLP-1 są przeciwwskazane dla tych pacjentów.

Ongliza ™ (saksagliptyna) - inhibitor peptydazy dipeptydylowej 4: "efekt inkretyny" i zastosowanie kliniczne

W ciągu ostatnich dziesięcioleci dokonano znacznego postępu w badaniu patogenezy cukrzycy (DM) i odkryto wiele subtelnych mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw rozwoju tej choroby. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że cukrzyca typu 2 jest spowodowana z jednej strony przez zmniejszenie wrażliwości na insulinę w tkankach obwodowych (insulinooporność), az drugiej przez zmniejszenie wydzielania insuliny. W związku z tym większość istniejących doustnych środków przeciwcukrzycowych wpływa na jedno z tych patogenetycznych powiązań: albo, jak uczulacze insuliny, zwiększają wrażliwość tkanki na endogenną insulinę, albo, podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, stymulują wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki. Niektóre leki mają inny mechanizm działania - zmniejszają wchłanianie glukozy w jelicie cienkim.

Ze względu na to, że we współczesnym społeczeństwie liczba osób cierpiących na cukrzycę typu 2 stale rośnie, coraz ważniejszy staje się problem zwiększenia skuteczności leczenia tej choroby i jej powikłań. Duże zainteresowanie wzbudza opracowywanie leków przeciwcukrzycowych w oparciu o zupełnie nowe zasady działania. Najważniejszym wymaganiem dla takich leków, wraz z wysoką skutecznością terapeutyczną, jest poprawiony profil bezpieczeństwa, a także zdolność wywierania korzystnego wpływu na towarzyszące czynniki przyczyniające się do dalszego postępu cukrzycy i rozwoju jej powikłań.

Nowa klasa doustnych leków przeciwcukrzycowych, tak zwanych inhibitorów peptydazy dipeptydylowej typu 4 (DPP-4), których tworzenie blisko przybliża naukowców i klinicystów do możliwości przywrócenia zaburzonej funkcji wysp trzustkowych, jest jednym z takich narzędzi. Mechanizm działania tych leków jest związany z hamowaniem enzymu DPP-4, który rozkłada inkretyny - naturalne czynniki, które przyczyniają się do wydzielania insuliny w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu i regulują poziom glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku. Pod względem zmniejszania wytwarzania insuliny w cukrzycy typu 2 w połączeniu z opornością tkanek obwodowych na jej działanie, przedłużenie aktywności inkretyn z inhibitorami DPP-4 zapewnia wytwarzanie insuliny tylko w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu i jednoczesne hamowanie wydzielania hormonu "insuliny" - glukagonu. Ten wpływ inhibitorów DPP-4 może pomóc w korygowaniu zaburzenia wydzielania insuliny charakterystycznego dla cukrzycy typu 2 w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu, tj. bardziej fizjologiczny profil wydzielania insuliny u pacjentów. Inhibitory DPP-4, stosowane jako monoterapia lub w połączeniu z innymi środkami hipoglikemizującymi, poprawiają charakterystykę metabolizmu węglowodanów, ale dzieje się tak bez wzrostu masy ciała pacjenta (jak w połączeniu z sulfonylomocznikami lub glitazonami) i bez zwiększania ryzyka hipoglikemii (jak w kombinacje z sulfonylomocznikami).

1. Czym są inkretyny i "efekt inkretyny"?

Inkretiny są peptydami, które stymulują zależne od glukozy wydzielanie insuliny i ostatnio wzbudziły duże zainteresowanie ze względu na ich działanie przeciwcukrzycowe. Oprócz stymulowania sekrecji insuliny, wzmacniają wszystkie etapy biosyntezy insuliny i są związane z poprawą funkcji komórek B. Badania przedkliniczne wykazały, że chronią one komórkę B, zwiększając różnicowanie i proliferację oraz zmniejszając apoptozę; w modelach zwierzęcych ustalono związek ze wzrostem masy komórek B [18].

Najbardziej aktywnymi z inkretyn są glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) i zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (HIP). GLP-1 jest hormonem hormonalnym, który oprócz stymulowania sekrecji insuliny, zmniejsza wydzielanie glukagonu, hamując w ten sposób endogenne tworzenie glukozy, zmniejszając fluktuacje poziomu glukozy we krwi poposiłkowej. Ponadto pod wpływem GLP-1 zmniejsza apetyt, co prowadzi do mniejszej ilości przyjmowanych pokarmów i utraty wagi; przyspieszenie czynności żucia wzdłuż przewodu żołądkowo-jelitowego można również zaobserwować pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy [1, 31]. Podczas gdy wpływ na b-komórkę jest wspólny dla obu inkretyn, ISU nie hamuje wydzielania glukagonu i nie wpływa na opróżnianie żołądka i przyjmowanie pokarmu [18]. Jednak ISU może odgrywać rolę w regulacji metabolizmu lipidów [8].

Badanie inkretynów rozpoczęło się w ubiegłym wieku. W 1902 r. Baylis i Starling opisali czynnik, który powstaje w jelicie cienkim i stymuluje wydzielanie trzustki; termin "inkretyna" pojawił się po raz pierwszy w 1932 roku. ISU - pierwszy ludzki inkretyn - został wyizolowany w 1973 roku; w 1987 roku otworzył ludzki GLP-1.

W 1964 r. "Efekt inkretyny" został po raz pierwszy opisany w eksperymencie, kiedy reakcja wydzielania insuliny była bardziej wyraźna po podaniu doustnym glukozy niż po podaniu dożylnym [15, 35]. "Efekt inkretyny" prowadzi do zwiększonego zależnego od glukozy wydzielania insuliny przez komórki b trzustki. Według M. Naucka i in., Około 60% insuliny wydzielanej w odpowiedzi na posiłek jest konsekwencją tego efektu [30, 32]. W 1986 r. Stwierdzono zmniejszenie działania inkretyny w cukrzycy typu 2 [31].

GLP-1 występuje w postaci dwóch biologicznie aktywnych form peptydowych pochodzących z prekursorowego peptydu proglukagonu (preproglukagonu). Izoforma zawierająca 30 reszt aminokwasowych, GLP-1 (7-36) -amid, stanowi około 80% GLP-1 występującego w krwiobiegu [7, 12], będąc główną aktywną formą peptydu tego inkretyny.

W 1995 roku wykazano, że w warunkach fizjologicznych krążące GLP-1 i HIP są rozszczepiane przez enzym DPP-4. Enzym ten usuwa dwie reszty aminokwasowe z N-końcowego końca nietkniętych biologicznie aktywnych form inkretyn, co prowadzi do tworzenia skróconych fragmentów hormonów, prawie całkowicie pozbawionych aktywności hormonalnej. Dane te stanowią podstawę dla koncepcji, że tworzenie inhibitorów enzymu DPP-4 może być skutecznym sposobem fizjologicznej kontroli glikemii poprzez utrzymywanie działania peptydów glukagonopodobnych.

Rodzina DPP-4 jest podrodziną oligopeptydaz poliolu, która obejmuje 4 enzymy: DPP-4, białko aktywujące fibroblast, DPP-8, DPP-9 i dwa białka bez aktywności enzymatycznej: białko 6 typu DPP-4 i DPP-10. DPP-4 jest najszerzej rozpowszechnionym enzymem tej grupy, prezentowanym zarówno jako peptydaza związana na błonie powierzchniowej komórki, jak i w postaci rozpuszczalnej krążącej w osoczu krwi. U ludzi DPP-4 ulega ekspresji w komórkach nabłonka, naczyniach śródbłonkowych i limfocytach. Obejmuje to ekspresję w przewodzie żołądkowo-jelitowym, drogach żółciowych, zewnątrzwydzielniczych komórkach trzustki, nerkach, grasicy, przewodach limfatycznych, pęcherzu, śliniankach przyusznych i gruczołach sutkowych, wątrobie, śledzionie, płucach, mózgu. DPP-4 składa się z 766 reszt aminokwasowych i dwóch domen: N-końcowej domeny b-śruby i C-końcowej domeny α- / b-hydrolazy. DPP-4 jest katalitycznie aktywny jako dimer, a dostęp do aktywnego środka osiąga się przez otwarcie szczeliny między b-śmigłem a domeną hydrolazy. Substraty DPP-4 to różne neuropeptydy, hormony i chemokiny. GLP-1 i HIP - endogenne substraty fizjologiczne DPP-4, których stężenie w krążeniu in vivo jest bezpośrednio związane z aktywnością DPP-4 [26].

Fizjologiczne działanie inkretyn osiąga się poprzez wiązanie ze specyficznymi receptorami, które znajdują się w wielu narządach, w tym trzustce i mózgu [11]. W krwiobiegu okres półtrwania GLP-1 waha się od 60 do 90 sekund ze względu na jego szybkie zniszczenie przez enzym DPP-4 z tworzeniem metabolitów, które mogą działać jako antagoniści receptorów GLP-1 [28].

Inkretyny są uwalniane do krwioobiegu z komórek jelitowych przez cały dzień, ich poziomy zwiększają się w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. HIP jest wydzielany przez jelitowe komórki K, a GLP-1 - przez komórki L, a po połknięciu HIP krąży we krwi w stężeniach 10 razy wyższych niż stężenie GLP-1. Oba rodzaje inkretyn wykazują podobne działanie insulinotropowe przy stężeniach glukozy do 108 mg / dL (6,0 mmol / L), ale przy stężeniu glukozy powyżej 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP ma niewielki wpływ na wydzielanie insuliny [22].. W przeciwieństwie do GLP-1, GUI nie tłumi wydzielania glukagonu. Ponieważ stopień wpływu GLP-1 na wydzielanie insuliny zależy od stężenia glukozy w osoczu, ponieważ poziom glikemii zbliża się do prawidłowych wartości, stymulacja wydzielania insuliny GLP-1 zmniejsza się.

Insulinotropowe działanie GPP-1

Zależność funkcjonalna w regulacji hormonalnej "jelito - trzustka" nazywana jest osią entero-wyspową. Rozległe badania eksperymentalne osi enterowulkowej przeprowadzono w normalnych warunkach iw takich stanach patofizjologicznych, jak otyłość i cukrzyca typu 2, w których wykazano, że inkretyny powodują wzrost wydzielania insuliny zarówno przy prawidłowym poziomie glukozy, jak iw szczególności w hiperglikemii.

Wpływ insulinotropowy GLP-1 został szczegółowo zbadany w badaniach na zwierzętach. Tak więc, u myszy z upośledzoną tolerancją glukozy, GLP-1 zwiększa zdolność komórek B do odpowiedzi na hiperglikemię [16]. Podobnie, gdy GLP-1 jest przetwarzany w szczurzych izolowanych komórkach trzustki, komórki stają się wrażliwe na glukozę i reagują na wydzielanie insuliny [23]. Infuzja antagonistów GLP-1 do pawianów i gryzoni spowodowała wzrost stężenia glukozy w osoczu na pusty żołądek i zmniejszenie stężenia insuliny po doustnym podaniu glukozy [4]. Ostatnia obserwacja sugeruje, że wynikiem naruszenia działania GLP-1 jest zmniejszenie wydzielania insuliny i wzrost glikemii. Co więcej, oprócz stymulującego wpływu na wydzielanie insuliny, GLP-1 stymuluje również biosyntezę insuliny przez linie komórkowe wysepek in vitro [4, 13].

Regulacja poziomu głodu i glukozy po posiłku

Glikemia jest określana przez szybkość przyjmowania i szybkość eliminacji glukozy z krwioobiegu. Zasadniczo, stężenie glukozy na czczo utrzymuje się w normalnym zakresie (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l), utrzymując równowagę między szybkością wytwarzania glukozy przez wątrobę i szybkością wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe.

W odpowiedzi na spadek stężenia glukozy w osoczu, który występuje podczas postu, glukagon jest syntetyzowany przez komórki A trzustki. Pomaga to zwiększyć przepływ glukozy do krwi (glukoza powstaje w wątrobie przez glukoneogenezę i glikogenolizę), która utrzymuje stężenie glukozy w osoczu krwi w wąskim zakresie fizjologicznym.

Wydzielanie GLP-1 rozpoczyna się po posiłku w odpowiedzi na sygnały neurohumoralne i obecność pokarmu w jelicie. Jedzenie zwiększa stężenie glukozy we krwi, która wraz z wydzielaniem GLP-1 i HIP stymuluje komórki b, które są odpowiedzialne za równoczesne wydzielanie dwóch hormonów peptydowych regulujących glukozę, insulinę i amylinę. GLP-1 powoduje zależne od glukozy wydzielanie insuliny. Insulina reguluje poposiłkowe poziomy glukozy poprzez stymulowanie wychwytu glukozy przez wrażliwe na insulinę tkanki (wątroba, mięśnie, tkanka tłuszczowa), a tym samym zapewnia eliminację glukozy. Ponadto wydzielanie insuliny hamuje wydzielanie glukagonu, co prowadzi do zmniejszenia stosunku insulina / glukagon i obniżenia produkcji glukozy przez wątrobę.

Zatem, GLP-1 przyczynia się do utrzymania homeostazy glukozy i działa jako regulator przyjmowania pokarmu i utrzymywania komórek B w stanie zdrowym. Działanie insulinotropowe GLP-1 osłabia się, gdy poziom glukozy spada i zbliża się do wartości prawidłowych, zmniejszając w ten sposób prawdopodobieństwo hipoglikemii [17].

Tłumienie wydzielania glukagonu

GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu przez komórki A trzustki, w zależności od poziomu glukozy. Ten efekt GLP, poprzez hamowanie wydzielania glukagonu, prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy przez wątrobę. Po spożyciu, wydzielanie GLP-1 zwiększa wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu przez trzustkę, w ten sposób skutecznie wzmagając hamowanie wydzielania glukagonu przez insulinę. Na ogół kombinacja działania GLP-1, wraz ze stymulowanym przez składniki odżywcze wydzielaniem insuliny, reguluje poposiłkowy poziom glukozy w osoczu. Stężenie glukozy w osoczu na czczo określa się na podstawie równowagi między spożyciem glukozy, indukowanej glukagonem, a jego eliminacją stymulowaną przez insulinę. Związek między glukagonem a wydzielaniem insuliny w znacznym stopniu przyczynia się do utrzymania homeostazy glukozy w organizmie.

Regulacja opróżniania żołądka

Jedną z ważnych funkcji GLP-1 jest wpływ na szybkość opróżniania żołądka, co z kolei wpływa na wahania glikemii poposiłkowej [41]. Zakłada się, że regulacja żołądka procesu opróżniania w wyniku działania GLP-1 prowadzi się przez sprzęganie GLP-1, GLP 1-receptory w mózgu, co prowadzi do stymulacji przywspółczulnych gałęzi nerwu błędnego (n.vagus) i regulacji żołądka opróżniania.

Ponadto GLP-1 zmniejsza ilość kwasu chlorowodorowego w żołądku, zapewniając w ten sposób odpowiednią ilość w odpowiedzi na przyjmowanie stałych składników żywności. W ten sposób GLP-1 przyczynia się do regulacji trawienia treści żołądka i zmniejsza objętość wewnętrznego światła żołądka [39]. Ogólnym rezultatem tego jest ograniczenie wahań glikemii poposiłkowych poprzez kontrolowanie szybkości, z jaką składniki odżywcze wchodzą do jelita cienkiego.

Zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała

GLP-1 odgrywa pewną rolę w centralnej regulacji spożycia żywności.

Przy użyciu różnych modeli zwierzęcych wykazano, że receptory GLP-1 znajdujące się w różnych częściach ośrodkowego układu nerwowego, w tym podwzgórze i obszar postrema, są zaangażowane w proces kontrolowania przyjmowania pokarmu.

Należy podkreślić, że dla jąder podwzgórza i obszaru postrema nie ma bariery krew-mózg, która pozwala GLP-1 dotrzeć do tych obszarów ze złoża krążeniowego. Badania wykazały, że wprowadzenie GLP-1 bezpośrednio do komór mózgu gryzoni prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia przyjmowania pokarmu. W przeciwieństwie do tego, podawanie śródskórkowe antagonistów GLP-1 zwiększa spożycie pokarmu, co prowadzi do zwiększenia masy ciała [40].

Proliferacja i neogeneza komórek B trzustki

Ciekawostką jest to, że GLP-1 bierze udział w utrzymywaniu trzustkowych komórek B w stanie zdrowym. Zatem podawanie GLP-1 zdrowym szczurom i myszom, jak również starym szczurom tolerującym glukozę prowadziło do zwiększonej proliferacji i wzrostu liczby komórek B w trzustce [33]. W modelach zwierzęcych, zarówno in vivo, jak i in vitro, wykazano, że oprócz stymulacji proliferacji komórek B u zwierząt, GLP-1 promuje tworzenie funkcjonalnie aktywnych komórek B z niezróżnicowanych trzustkowych komórek progenitorowych [19].

Mechanizm działania HIP na komórki B trzustki badano w różnych modelach (w izolowanych komórkach B, w perfundowanej trzustce, w nietkniętych zwierzętach laboratoryjnych). Dalsze badania są przeprowadzane przy użyciu sklonowanych receptorów w celu identyfikacji aktywnego miejsca cząsteczki HIP i mechanizmów aktywacji komórkowej w stanach normalnych i patologicznych. W ten sposób zidentyfikowano inny mechanizm, dzięki któremu HIP może uczestniczyć w regulacji różnicowania i mitogenezy komórek wysp trzustkowych. Wraz z dobrze znanym faktem naruszenia wydzielania insuliny w otyłości i cukrzycy typu 2 wykryto również zmniejszenie ekspresji receptorów HIP w komórkach B trzustki i odpowiednią supresję sygnału inkretyny. Fakt ten wyjaśnia spadek wrażliwości na inkretynę w cukrzycy typu 2 [32].

Tak więc dostępne dane dotyczące głównych właściwości inertynin hormonu GLP-1 i HIP wskazują na ważną rolę tych hormonów wydzielanych przez komórki jelitowe w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Ich oddziaływanie jest częściowo realizowane przez wpływ na stosunek dwóch kluczowych hormonów wytwarzanych przez komórki wysp trzustkowych, insulinę i glukagon, a także poprzez regulację spożycia pokarmu, promowanie pokarmu matecznego, proliferacji i różnicowania komórek B. Te skumulowane efekty, mające na celu utrzymanie równowagi pomiędzy procesami tworzenia i konsumpcji glukozy przez komórki, odgrywają decydującą rolę w regulacji homeostazy glukozy w organizmie.

2. Produkty lecznicze wzmacniające działanie inkretyny i ich zastosowanie w cukrzycy typu 2

Mechanizmy działania inhibitorów DPP-4

W cukrzycy typu 2 działanie inkretyny jest zaburzone, ale podawany egzogennie GLP-1 może normalizować stężenia zarówno na czczo, jak i po jedzeniu [1-3, 32]. Wykazano, że GLP-1, z długoterminowym podskórnym podawaniem pacjentom z cukrzycą typu 2 (przez 6 tygodni), poprawioną funkcją limfocytów B, obniżoną glikemią i hemoglobiną glikozylowaną (HbA1c), zwiększoną peryferyjną wrażliwością na insulinę; ponadto odnotowano spadek masy ciała [41].

Jednakże termin krążenia endogennej lub egzogennej, GLP-1 we krwi, jak wspomniano, jest bardzo mała z powodu szybkiej inaktywacji Inkretyny przez peptydazy-4 dipeptydylowej enzymów, odpowiedzialnych za początkowego szybkiego rozpadu GLP-1 i GIP [1, 3].

Aby zapewnić praktyczne zastosowanie natywnego GLP-1 jako nowego środka w leczeniu cukrzycy typu 2, zaleca się zapobieganie szybkiemu rozkładowi GLP-1 za pomocą inhibitorów DPP-4. Realność tej metody jest udowodnione w przedklinicznych badaniach inhibitorów DPP-4, stosując modele insulinoodporności, cukrzycy typu 2, upośledzoną tolerancję glukozy u zwierząt, w których wykazano, że podwyższenie stężenia nienaruszonej hormonem wydzielania towarzyszy poprawa w tolerancji glukozy, [3] ( Ryc. 1).

Stosowanie inhibitorów DPP-4 u pacjentów otrzymujących treści, które uzyskuje się poprzez podniesienie GLP-1, stanowi naprawdę fizjologiczny sposób na przywrócenie zaburzonej sekrecji insuliny i glukozy-korekcyjnego podwyższone glukagon - klucz zaburzeń, które są charakterystyczne dla cukrzycy.

Ponadto, inhibitory DPP-4 wywierają działanie przeciwnowotworowe w eksperymencie, działając przez stymulowanie wytwarzania cytokin i chemokin na poziomie transkrypcji. W ten sposób w obrębie guza i regionalnych węzłów chłonnych opracowanie systemu adaptacyjnego wypływową i genetycznie predeterminirovanny przykłady odpowiedzi immunologicznej, które powodują silne działanie przeciwnowotworowe w stosunku do wielu modelach nowotworu u myszy [8, 11].

Mimetyki intytyny

Zgodnie z mechanizmem działania inhibitory DPP-4 mają wiele wspólnego z inną nową klasą leków przeciwcukrzycowych - tak zwanymi mimetykami inkretyny. Leki te naśladują naturalne mechanizmy fizjologiczne, aby zapewnić odpowiednią kontrolę glikemii. Pierwszym lekiem w tej grupie był lek (Byetta). Substancją czynną tego leku jest eksenatyd (syntetyczna eksendyna-4). Byetta została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w kwietniu 2005 r.

Exenatyd jest syntetycznym analogiem białka znajdującym się w ślinie gigantycznej jaszczurki Gila Monster w południowo-zachodnich Stanach Zjednoczonych. Substancja ta pomaga gadowi, który odżywia się bardzo rzadko, ale obficie, aby uniknąć nagłego spadku stężenia glukozy we krwi i utrzymać względnie stabilny poziom.

Wyniki kilku badań klinicznych wskazują, że pozajelitowe podawanie eksenatydu zapewnia niezawodną kontrolę glikemii (zmniejszenie stężenia glukozy we krwi zarówno na pusty żołądek, jak i po posiłkach), nawet u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których istnieją inne doustne leki przeciwcukrzycowe. skuteczne nawet przy maksymalnych dawkach terapeutycznych. Ponadto, na tle stosowania leku, obserwuje się inny korzystny efekt terapeutyczny - zależną od dawki utratę masy [10, 20, 25, 36]. Istnieje również powód, by wierzyć, że eksenatyd jest bezpośrednim stymulatorem neogenezy komórek B trzustki [18].

Syntetyczne analogi wtrysku GLP-1 są opracowywane i testowane, które ze względu na pewne różnice w ich strukturze od natywnego GLP-1 mają dłuższy okres półtrwania [10].

Podczas tworzenia inhibitorów DPP-4 zastosowano inny sposób: działając na enzym degradujący GLP-1, leki te zwiększają endogenne poziomy hormonu GLP-1 bez uciekania się do egzogennego podawania syntetycznego inkretyny. Ponadto, w przeciwieństwie do eksenatydu, który podawany jest pozajelitowo, inhibitory DPP-4 są tworzone w postaci stałych doustnych postaci dawkowania.

Ongliza (Saksagliptyna) - nowy lek z grupy inhibitorów DPP-4

Obecnie kilka leków z grupy inhibitorów DPP-4 zostało zatwierdzonych do leczenia cukrzycy typu 2. Sitagliptyna Merck została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w październiku 2006 r. I Europejską Agencję Leków w marcu 2007 r., A wildagliptyna przez Novartis została zatwierdzona przez Europejską Agencję Leków w lipcu 2007 r. Znaczna liczba innych firm, w tym ROSH i NovoNordisk, prowadzi badania przedkliniczne i kliniczne potencjalnych inhibitorów DPP-4. W 2009 roku lek Ongliz (saksagliptyna) wszedł na rynek.

Ongliza (saksagliptyna) (BMS-477118 (S) -3-gidroksiadamantilglitsin-l-cis-4,5-metanoprolinni-TRIL) - nitryl inhibitorem DPP-4 (Figura 2), ze wzoru C18H27N3O3 cząsteczkowej i o masie cząsteczkowej 333,4. Jest to silny selektywny, odwracalny, konkurencyjny inhibitor DPP-4 o stałej inhibicji K = 0,6-1,3 nmol / l, który odzwierciedla powolną zdolność wiązania. Według badań farmakokinetycznych wynika, że ​​hamowanie DPP-4 Onglizoy (saksagliptyny) - Proces dwuetapowy, obejmujący tworzenie odwracalnych kompleksu kowalencyjnego „enzym - inhibitor” i dysocjacji inhibitora, w wyniku enzymu powoli oscyluje w postaci aktywnej i nieaktywnej [8].

Ongliza (saksagliptyna) łatwo wchłania się po podaniu doustnym. Maksymalny poziom we krwi produktu Onglise (saksagliptyny) i jego głównego metabolitu osiągany jest odpowiednio po 2 i 4 godzinach. Jednoczesne przyjmowanie leku ma niewielki wpływ na parametry farmakokinetyczne Onglyz (saksagliptyny). Wiązanie Onglise (saksagliptyny) i jej metabolitów z białkami krwi praktycznie nie jest obserwowane, dlatego zmiana stężenia białek w osoczu w określonych warunkach (niewydolność wątroby lub nerek) nie wpływa na dystrybucję Onglyz (saksagliptyny).

Wprowadzenie Onglazy (saksagliptyna) do pacjentów z cukrzycą typu 2 powoduje zahamowanie DPP-4 w ciągu 24 godzin. Po obciążeniu glukozą prowadzi to do 2-3-krotnego zwiększenia poziomu aktywnych inkretyn krążących (w tym GLP-1 i HIP), w wyniku czego następuje wzrost stężenia insuliny i peptydu C oraz spadek poziomu glukagonu.

Onglise (saksagliptyna) jest metabolizowany in vitro, aby utworzyć aktywny metabolit (BMS-510849), którego aktywność jest dwukrotnie mniejsza niż cząsteczki macierzystej. Ta biotransformacja zachodzi z udziałem układu cytochromu P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) w wątrobie. W niewydolności wątroby stężenie metabolitu we krwi zmniejsza się (o 7-33%). Zarówno Ongliza (saksagliptyna), jak i jej główny metabolit, są silnymi inhibitorami aktywności DPP-4 w osoczu krwi myszy, szczurów, psów, makaków javanese, małp rezus i ludzi in vitro.

Ongliza (saksagliptyna) i jego metabolit są wydalane z organizmu przez nerki i wątrobę. Średni klirens nerkowy produktu Onglize (saksagliptyna) (około 230 ml / min) jest wyższy niż zwykły poziom filtracji nerkowej (około 120 ml / min), co wskazuje na jego aktywne wydalanie przez nerki. Około 22% wprowadzonej znakowanej C14Oglikozy (saksagliptyny) znaleziono w kale, częściowo wydalone z żółcią, a częściowo reprezentujące niewchłonięty substrat.

Wyniki badań klinicznych saksagliptyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Układ kombinacji do leczenia podstawowego Onglizoy (saksagliptyny) i metforminą badano w badaniu, trwającej 24 tygodni i 1306, który uprzednio nieleczonych pacjentów, ze słabo kontrolowanym cukrzycy typu 2 (HbA1c = 9,5%) były zawarte [24 ]. Pacjentów przydzielono losowo do monoterapii metforminą lub Onglizoy (saksagliptyny) (10 mg) i terapii skojarzonej Onglizoy (saksagliptyny) (5 mg lub 10 mg) i metforminę (wychodząc z 500 mg dziennie, wzrost do 2000 mg na dobę). Połączone leczenie było bardziej skuteczne niż każdy z postaci monoterapii: zarówno dawki Onglizy (saksagliptyny) w połączeniu z metforminą zmniejszone poziomy HbA1c o 2,5% w stosunku do wartości wyjściowej, przy monoterapii Onglizoy (saksagliptyna) - całkowita: 1,7% i metformina - o 2,0%.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 743 pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c = 8%) obrobiono w monoterapii metforminy (1500 mg / dzień), po dodaniu Onglizy (saksagliptyna) w celu dodatkowej obróbki (wskaźnik 24 tygodnie w dawce 2,5; 5 lub 10 mg / dzień) obniżyły poziom HbA1c o 0,7%; 0,8% i 0,7%, odpowiednio.

Na rys. 3 przedstawia graficznie wyniki tego badania wykazują, że dodatkowe pozytywne efekty dodanie Onglizy (saksagliptyny) na leczenie metforminą: zmniejszenie stężenia glukozy na czczo (1,33 mmol / L w porównaniu z placebo) jak i po posiłku, który doprowadził do znacznego spadku wartości HbA1c; poposiłkowe fluktuacje glukozy były znacznie mniej powszechne. Nie stwierdzono statystycznie istotnych zmian masy ciała pacjentów po przebiegu Anglizy (saksagliptyny), jak również wzrost objawów hipoglikemii w porównaniu z grupą placebo [9].

W kolejnym 24-tygodniowym badaniu obejmującym 768 pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającą kontrolą przy użyciu submaksymalnych dawek glibenklamidu (HbA1c = 8,4%), po przyjęciu glibenklamidu przez 4 tygodnie w dawce 7,5 mg w jednej grupie pacjentów dodatkowo przepisano Ongliz (saksagliptynę) (2,5 lub 5,0 mg / dzień), a w drugiej dawkę glibenklamidu zwiększono do maksimum (15 mg / dobę). Ongliza (saksagliptyna) zarówno dawkowanie zwiększa skuteczność leczenia w porównaniu ze wzrostem dawki glibenklamidu: HbA1c zmniejszyła się o 0,5-0,6% wartości początkowej, a około 22% pacjentów osiągnęło poziom docelowy HbA1c (poniżej 7%) w porównaniu do grupy glibenklamidu, w której HbA1c wzrósł o 0,1%. Dodanie Onglise (saksagliptyny), w przeciwieństwie do zwiększania dawki glibenklamidu, poprawiło glikemię po posiłku i po posiłku, jak również zwiększyło odpowiedź komórek B na glukozę [37].

52-tygodniowe badanie [40], w którym uczestniczyło 858 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy przyjmowali ponad 1500 mg / dobę metforminy i którzy mieli poziom HbA1c większy niż 6,5-10%, wykazało, że dodanie 5 mg do tego leczenia / dzień Onglizy (saksagliptyna) doprowadziło do obniżenia wartości HbA1c 0,74%, co jest porównywalne z redukcji HbA1c 0,80% w grupie, której dodano glipizyd monoterapii z metforminą średnią dobowa dawka 14,7 mg / dzień. Różnica międzygrupowa wyniosła 0,06% (95% przedział ufności od -0,05 do 0,16%). Dodatkowemu leczeniu produktem Ongliza (saksagliptyną) towarzyszył spadek masy ciała w porównaniu z glipizydem (odpowiednio -1,1 kg i 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

W badaniu [20] Onglizu (saksagliptyna) dodano do leczenia tiazolidynodiony (TZD) u 565 pacjentów (HbA1c = 8,3%), przy niedostatecznie kontrolowanej hiperglikemia monoterapii stałych dawek TZD (pioglitazon lub 45 - 30 mg lub 4 roziglitazon- 8 mg, przez okres dłuższy niż 12 tygodni). Dodatek 2,5 lub 5,0 mg / dobę Onglise (saksagliptyny) po 24 tygodniach spowodował wyraźniejszy spadek poziomu HbA1c (-0,7 lub -0,9%) w porównaniu z grupą placebo (-0,3%). Docelowy poziom HbA1c osiągnięto u 42% pacjentów otrzymujących Ongliz (saksagliptynę), a tylko u 26% w grupie kontrolnej. Glikemia na czczo i po posiłku (ryc. 4), a także wskaźnik HOMA-2 (ocena funkcji komórek B) w grupie Onglise (saksagliptyny) poprawiły się, natomiast w grupie porównawczej nie uległy zmianie.

Onglizy (saksagliptyna) i sitagliptyna u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym metformina nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii Wyniki pierwszej równoległej pracy [41], w którym porównanie skuteczności dwóch inhibitorów z metforminą DPP-4, które niedawno zostały opublikowane. Pacjenci z poziomami glikozylowanej hemoglobiny 6.5-10% przy stałej dawce metforminy 1500-3000 mg / dzień, podzielono losowo na grupy, które otrzymywały dodatkowo do metforminy w dawce 5 mg Onglizy (saksagliptyna) (n = 403) lub 100 mg sitagliptyny (n = 398 ) Raz dziennie. Po 18 tygodniach leczenia różnica pomiędzy początkowym i końcowym poziomem HbA1c u pacjentów otrzymujących Ongliz (saksagliptynę) lub sitagliptynę wynosiła odpowiednio -0,52 i -0,62% (różnica międzygrupowa 0,09%, 95% przedział ufności - od 0,01 do 0,20%), co jest uważane za porównywalność wyników. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli terapeutyczną odpowiedź glikemiczną podczas leczenia (poziom HbA1c ≤ 6,5%) był zbliżony do dwóch grup pacjentów, osiągając 26,3% przy leczeniu Ongliza (saksagliptyną) i metforminą oraz 29,1% z sitagliptyną i metforminą. Oba typy leczenia były dobrze tolerowane przez pacjentów, częstość występowania i ciężkość działań niepożądanych były porównywalne w obu grupach. Przypadki hipoglikemii, głównie łagodne, odnotowano u około 3% pacjentów w każdej grupie. Obniżenie masy ciała w obu grupach wyniosło około 0,4 kg. W grupach leczonych Onglizem (saksagliptyną) lub sitagliptyną nie było różnic w częstotliwości występowania najczęstszych zjawisk, takich jak infekcje dróg moczowych (5,7 i 5,3%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (4,0 i 4,0%), biegunka (2,5 i 2,5%). W związku z tym w badaniu wykazano porównywalne wyniki skuteczności połączonego stosowania Onglise (saksagliptyny) i sitagliptyny z metforminą pod względem poprawy kontroli glikemii, bezpieczeństwa i tolerancji leczenia. Należy podkreślić, że ten sam efekt terapeutyczny uzyskuje się w dawce Onglizy (saksagliptyny) 5 mg i 100 mg sitagliptyny, wskazując na niższy systemów załadunku i transportu enzymów wątroby i nerek Propafenon Onglizy (saksagliptyny) w porównaniu z sitagliptyny. Należy zauważyć, że Ongliz (Saksagliptyna) może być przepisywany w stałej dawce 5 mg na dobę u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby.

Ongliza (saksagliptyna) jest jedynym inhibitorem DPP-4, który można przepisać pacjentom z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek w dawce 2,5 mg na dobę. Nie zaleca się stosowania innych inhibitorów DPP-4, które są obecnie stosowane w rutynowej praktyce klinicznej.

Bezpieczeństwo i przenośność Onglyz (Saksagliptyna)

Ważną zaletą środków przeciwcukrzycowych z grupy inhibitorów DPP-4 jest dobry profil bezpieczeństwa. Zgodnie z wynikami badań klinicznych Ongliz (saksagliptyna) jest dobrze tolerowana przez pacjentów. Nie stwierdzono działań niepożądanych po przyjęciu leku, co potwierdzają wyniki badań laboratoryjnych po 2 tygodniach przyjmowania Onglise (saksagliptyny) w dawce do 40 mg; stosowanie leku również nie miało wpływu na parametry odstępu QT na elektrokardiogramie [5].

Przypadki hipoglikemii są rzadkie. W badaniach z zastosowaniem różnych dawek leku nie zaobserwowano wyraźnych skutków ubocznych zależnych od dawki. Częstość występowania i zakres zdarzeń niepożądanych są podobne do częstości i zakresu działań niepożądanych (placebo). Najczęściej występowały: ból głowy, infekcje górnych dróg oddechowych i narządów moczowych, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Brak wpływu na liczbę limfocytów lub w szczególności neutrofili, co negatywnie wpływa na układ odpornościowy. W wynikach innych badań laboratoryjnych, w tym testu czynności wątroby, nie wykryto żadnych nieprawidłowości [38].

Ongliza (saksagliptyna) jest również dobrze tolerowana jako część terapii skojarzonej. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości i charakterze zdarzeń niepożądanych podczas stosowania Onglises (saksagliptyny) w skojarzeniu z metforminą, glibenklamidem i TZD w porównaniu z grupami kontrolnymi pacjentów [21, 24, 37].

Hipoglikemia

W dawkach leczniczych Onglise (saksagliptyna) do 10 mg w przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano wzrostu częstości hipoglikemii w porównaniu z placebo. W monoterapii objawy hipoglikemii wystąpiły u 6,3% pacjentów, którzy przyjmowali Ongliz (saksagliptynę) w małych dawkach (2,5-40,0 mg), w porównaniu do 1,5% pacjentów w grupie placebo i 13,6% osób przyjmujących duże dawki leku Onglise (saksagliptyna) (100 mg) [38].

W połączeniu z Onglize (saksagliptyną) i glibenklamidem hipoglikemia wystąpiła u 14% pacjentów, co jest porównywalne z wynikami grupy z miareczkowaniem w górę glibenklamidu (10%) [37]. Zaobserwowano niską częstość występowania hipoglikemii w przypadku połączenia Onglise (saksagliptyna) z TZD (4,1 i 2,7% dla odpowiednio dawek 2,5 i 5,0 mg) w porównaniu z 3,8% dla monoterapii TZD, a tylko jeden przypadek hipoglikemii został potwierdzony w grupie Onglizy (saksagliptyna) 2,5 mg [21].

Tak więc pojawienie się nowych leków przeciwcukrzycowych, których działanie opiera się na wzmocnieniu działania endogennych inkretyn, otwiera nowe perspektywy w leczeniu cukrzycy typu 2. Pomimo tego, że dwie klasy tych leków (inhibitory DPP-1 i analogi GLP) należą do chemicznie różnych i strukturalnie niezależnych związków, mają podobny mechanizm działania, który polega na regulacji homeostazy glukozy przez wpływ na zależną od glukozy syntezę insuliny i glukagonu, wpływ na spożycie żywność i promocja pokarmu, proliferacji i różnicowania komórek B trzustki. Istotną zaletą inhibitorów DPP-4 jest możliwość ich zastosowania w postaci tabletek, w przeciwieństwie do analogów do wstrzyknięć GLP. Ważne jest również, aby inhibitory DPP-4 nie powodowały znaczących efektów ubocznych, nie zwiększały częstości hipoglikemii i nie prowadziły do ​​zwiększenia masy ciała. Inhibitory DPP-4 są skuteczne zarówno w monoterapii, jak iw połączeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, TZD. W większości przeprowadzonych badań dodanie inhibitora DPP-4 Anglizy (saksagliptyny) zapewniało dodatkowe obniżenie poziomu hemoglobiny glikozylowanej, porównywalne z zastosowaniem dodatkowych środków hipoglikemicznych z innych grup. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadkach, gdy maksymalne możliwe dawki leków obniżających poziom glukozy nie zapewniają odpowiedniej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjenta. Przeprowadzenie nowych, szeroko zakrojonych badań nad zastosowaniem inhibitorów DPP-4 pomoże tej klasie leków zająć stabilne miejsce w strategii leczenia cukrzycy typu 2.