2.5.2.2. Leki z grupy Sulfa

• Produkty

Sulfonamidy - środki przeciwdrobnoustrojowe, pochodne amidu kwasu sulfanilowego (biały streptocyd). Ich odkrycie potwierdziło przewidywanie P. Erlicha na temat możliwości selektywnego niszczenia drobnoustrojów substancjami cytotoksycznymi o działaniu resorpcyjnym. Pierwszy lek z tej grupy, prontosyl (czerwony paciorkowiec), zapobiegał śmierci myszy. zakażone dziesięciokrotnie letalną dawką paciorkowców hemolitycznych.

Na podstawie cząsteczki sulfanilamidu w drugiej połowie lat 30. zsyntetyzowano wiele innych związków (norsulfazol, etazol, sulfazynę, sulfacyl itp.). Pojawienie się antybiotyków zmniejszyło zainteresowanie sulfonamidami, jednak nie straciły one znaczenia klinicznego, obecnie stosowane są długo działające (sulfapirydazyna, sulfen itp.), A zwłaszcza leki skojarzone (ko-trimoksazol i jego analogi, które obejmują trimetoprim oprócz sulfanilamidu) są szeroko stosowane. Preparaty mają szerokie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego (bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, Chlamydia, niektóre pierwotniaki - czynniki wywołujące malarię i toksoplazmozę, grzyby chorobotwórcze - promieniowce, itp.).

Sulfonamidy są podzielone na następujące grupy:

2. Preparaty całkowicie wchłaniane w przewodzie pokarmowym, ale powoli wydalane przez nerki (długodziałające): sulfametoksypirydazyna (sulfapirydazyna), sulfamonometoksyna, sulfadimetoksyna, sulfalen.

Pierwsza i druga grupa, które są dobrze wchłaniane w przewodzie żołądkowo-jelitowym, są stosowane w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych; trzeci - do leczenia chorób jelitowych (leki nie są wchłaniane i działają w świetle przewodu pokarmowego); czwarta jest aktualna, a piąta (preparaty złożone z trimetoprimem) jest skuteczna w przypadku infekcji układu oddechowego i moczowego, chorób żołądkowo-jelitowych.

Mechanizm działania. Sulfonamidy powodują bakteriostazę. Są konkurencyjnymi antagonistami kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), niezbędnego mikroorganizmom do syntezy kwasu foliowego: ten ostatni w postaci koenzymu (kwas dihydrofolowy, tetrahydrofoliowy) uczestniczy w tworzeniu zasad purynowych i pirymidynowych, które zapewniają wzrost i rozwój mikroorganizmów. Sulfonamidy są podobne w strukturze chemicznej do PABA i dlatego są wychwytywane przez komórkę drobnoustrojową zamiast PABA. W wyniku tego synteza kwasu foliowego zostaje zatrzymana. Komórki ludzkie nie są w stanie syntetyzować kwasu foliowego (pochodzi z pożywienia), co tłumaczy selektywność działania przeciwbakteryjnego tych leków. Sulfonamidy nie wpływają na same bakterie tworzące PABK. W obecności ropy, krwi, produktów niszczenia tkanek zawierających dużą ilość PABK, leki nie są skuteczne. Leki, które w wyniku biotransformacji tworzą PABK (nokakoina, dikaina), są antagonistami sulfonamidów.

Połączone leki: ko-trimoksazol (Bactrim, Biseptol), siarczan, który obejmuje, oprócz sulfanilamidów (sulfametoksazol, sulfamonometoksyna), trimetoprim, są wysoce aktywnymi środkami przeciwbakteryjnymi. Trimetoprim, hamujący reduktazę kwasu dihydrofoliowego, blokuje jej przejście do aktywnego kwasu tetrahydrofoliowego. Dlatego wraz z wprowadzeniem połączonych leków sulfanilamidowych hamował nie tylko syntezę kwasu foliowego, ale także jego przekształcenie w aktywny koenzym (tetrahydrofolian). Leki mają działanie bakteriobójcze wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

Główną drogą podawania sulfonamidów jest usta. W jelicie cienkim są szybko i całkowicie wchłaniane (z wyjątkiem leków ważonych - ftalazolu, fitazy, salazosulfanilamidy, przepisanych w przypadku zakażeń jelitowych), w krwi wiążą się z białkami osocza, a następnie stopniowo uwalniane z wiązania zaczynają wykazywać działanie przeciwdrobnoustrojowe, aktywność przeciwdrobnoustrojowa ma tylko frakcja Prawie wszystkie sulfonamidy przechodzą dobrze przez bariery tkankowe, w tym wątrobowo-wątrobowe, hematoencefaliczne i łożyskowe. W wątrobie ulegają biotransformacji, część jest wydalana do żółci (szczególnie długo działająca, dlatego też skutecznie stosowana w infekcjach dróg żółciowych).

Główną drogą do biotransformacji sulfonamidów jest acetylacja. Acetylowane metabolity tracą swoją aktywność przeciwbakteryjną, są słabo rozpuszczalne, mogą tworzyć kryształy w kwaśnym środowisku moczu, które uszkadzają lub blokują kanały nerkowe. Gdy infekcje dróg moczowych przepisują sulfonamidy, mają niską acetylację i są uwalniane z moczem w postaci wolnej (urosulfan, etazol).

Inną drogą biotransformacji jest glukuronidacja. Większość długo działających leków (sulfadimetoksyna, sulfalen) traci swoją aktywność wiążąc się z kwasem glukuronowym. Utworzone glukuronidy są dobrze rozpuszczalne (nie ma niebezpieczeństwa związanego z krystalurią).

Jednak ich powołanie we wczesnym wieku jest bardzo niebezpieczne, ponieważ funkcjonalna niedojrzałość glukuronylotransferazy (katalizatora glukuronidacji) prowadzi do akumulacji sulfanilamidu we krwi i zatrucia. Sulfonamidy i ich biotransformatyny są wydalane głównie z moczem. Gdy wydalanie choroby nerek spowalnia - mogą wystąpić toksyczne efekty.

Pomimo wyraźnej selektywności działania, sulfonamidy powodują liczne komplikacje: reakcje alergiczne, uszkodzenie narządów miąższowych (nerki, wątroba), układ nerwowy, krew i organy krwiotwórcze. Częstym powikłaniem jest krystaluria w wyniku krystalizacji sulfonamidów i ich acetylowanych metabolitów w nerkach, moczowodach i pęcherzu moczowym. Po wytrąceniu tworzą piasek, kamienie, podrażniając tkankę nerkową, blokując drogi moczowe i powodując kolkę nerkową. W profilaktyce przepisać obfity napój, zmniejszyć kwasowość moczu (do alkalizacji moczu przepisać cytryniany lub wodorowęglan sodu). Stosowanie kombinacji składających się z 2-3 sulfanilamidów jest bardzo skuteczne (prawdopodobieństwo wystąpienia krystalurii zmniejsza się 2-3-krotnie).

Powikłania krwi objawiają się sinicą, methemoglobinemią, niedokrwistością hemolityczną, leukopenią, agranulocytozą.

Cyjanoza rozwija się w wyniku blokady anhydrazy węglanowej erytrocytów, co utrudnia uwalnianie dwutlenku węgla i dotlenienie hemoglobiny. Hamowanie aktywności peroksydazy i katalazy przyczynia się do akumulacji nadtlenków w erytrocytach i późniejszego utleniania żelaza z hemoglobiny (methemoglobiny). Czerwone krwinki zawierające sulfoemoglobinę tracą stabilność osmotyczną i są lizowane (niedokrwistość hemolityczna).

W szpiku kostnym, pod wpływem sulfonamidów, można zaobserwować uszkodzenie komórek krwiotwórczych, co prowadzi do rozwoju agranulocytozy, niedokrwistości aplastycznej.

Tworzenie się komórkowych elementów krwi odbywa się przy obowiązkowym udziale kwasu foliowego, który organizm otrzymuje z pożywienia, lub jako produkt odpadowy saprofitycznej flory bakteryjnej jelita: sulfonamidy o przedłużonym stosowaniu hamują saprofityczne mikroorganizmy jelita, a jeśli nie ma wystarczającej ilości kwasu foliowego z pożywieniem, wówczas może wystąpić niedokrwistość aplastyczna.

Występowanie leukopenii wynika z blokady enzymów zawierających cynk, które są zawarte w dużych ilościach w leukocytach. Istotne jest również bezpośrednie działanie toksyczne sulfonamidów na leukocyty, jako pochodne aniliny.

Wpływ sulfonamidów na ośrodkowy układ nerwowy przejawia się w postaci zawrotów głowy, bólów głowy, spowolnienia reakcji, depresji. Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego w postaci zapalenia nerwu, zapalenia wielonerwowego (hipowitaminoza B₁, naruszenie acetylacji choliny).

Sulfonamidów, szczególnie baktrimów, nie należy przepisywać kobietom w ciąży, ponieważ te leki mają działanie teratogenne i stanowią ryzyko rozwoju wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety karmiące nie powinny przyjmować sulfonamidów, ponieważ są wydalane z mlekiem.

Chociaż wartość sulfonamidów w praktyce klinicznej zmniejszyła się ostatnio ze względu na dużą liczbę opornych szczepów, nadal powszechnie stosuje się leki złożone: wysoką aktywność przeciwbakteryjną, oporność powoli się rozwija i niski odsetek powikłań. Są one stosowane w zakażeniach dróg moczowych i jelitowych, chorobach układu oddechowego (zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha, zapalenie zatok), ko-trimoksazol jest przepisywany osobom z AIDS z pneumocystycznym zapaleniem płuc, które są główną przyczyną śmierci takich pacjentów.

Po zastosowaniu zewnętrznym należy pamiętać; że leki działają tylko w czystej ranie, ponieważ obecność ropy, nekrotycznych tkanek, krwi zawiera dużą ilość PABA, który hamuje działanie antybakteryjne sulfonamidów. Dlatego konieczne jest wstępne leczenie rany, przepłukanie nadtlenkiem wodoru i innymi środkami antyseptycznymi, a następnie podanie leku. Ponadto sulfonamidy hamują tworzenie granulacji, więc podczas gojenia się rany muszą być zastąpione innymi lokalnymi środkami.

Sulfonamidy: mechanizm przeciwdrobnoustrojowy

Opublikowano: 05/02/2015
Słowa kluczowe: sulfonamidy, leki, klasyfikacja, działanie przeciwdrobnoustrojowe.

Pierwszymi chemoterapeutycznymi środkami przeciwbakteryjnymi o szerokim spektrum działania były sulfonamidy. Wprowadzona w życie już w latach 30. XX wieku, ta grupa środków przeciwdrobnoustrojowych okazała się bardzo skuteczna i chociaż w latach 70. i 80. XX wieku zainteresowanie sulfonamidami nieco osłabło, dziś znów zyskują one na znaczeniu.

Chemicznie ta grupa leków pochodzi z sulfanilamidu (amidu kwasu sulfanilowego). Stworzenie najskuteczniejszych, długotrwałych i mniej toksycznych sulfonamidów opiera się na podstawieniu atomu wodoru w grupie amidowej (-N'H₂). Obecność wolnej grupy aminowej (-N⁴H₂) w pozycji para jest obowiązkowa dla działania przeciwdrobnoustrojowego. Pod tym względem bardzo rzadko stosuje się zastąpienie atomów wodoru w N⁴. Jest to dopuszczalne tylko wtedy, gdy rodnik w organizmie jest oderwany i grupa aminowa jest uwalniana.

Zakres działania przeciwdrobnoustrojowego sulfonamidów jest dość szeroki i obejmuje następujące patogeny chorób zakaźnych:

Bakterie: patogenne ziarniaki (Gram-dodatnie i Gram-ujemne); E. coli; patogeny czerwonki (shigella); cholera vibrio; patogeny zgorzel gazowych (Clostridia); patogen wąglika; czynnik sprawczy błonicy; czynnik sprawczy nieżytowego zapalenia płuc. Chlamydia: patogeny trachoma; czynnik sprawczy ornitozy; sprawczy czynnik limfogranulomatozy pachwinowej. Actinomycetes (grzyby). Najprostszy: Toxoplasma; Malaria Plasmodia.

Mechanizm działania sulfonamidów

Kluczową cechą sulfonamidów jest ich podobieństwo chemiczne kwas p-aminobenzoesowy (PABA), który znany jest konieczne dla prokariotów syntezę zasad purynowych i pirymidynowych - elementów konstrukcyjnych kwasów nukleinowych (DNA i RNA). U organizmów prokariotycznych PABA wchodzi w skład struktury kwasu dihydrofolowego (DGPC), która jest syntetyzowana przez wiele mikroorganizmów. Znaczące podobieństwo chemiczne kwasu para-aminobenzoesowego i sulfonamidów pozwala mu konkurować z PABA o wiązanie z substratem, zaburzając metabolizm mikroorganizmów.

Tak więc podstawą mechanizmu działania sulfonamidów jest zasada konkurencyjnego antagonizmu, którą można przedstawić następująco:

ze względu na strukturalne sulfonamidów podobieństwa ujęte komórek mikroorganizmów, a nie PABA ➞ naruszają recyklingu PABA i konkurencyjnie hamują digidropteroatsintetazy enzymu ➞ syntezy naruszenie DGFK ➞ zmniejszyć tworzenie kwasu tetrahydrofoliowego (kwas tetrahydrofoliowy) ➞ zakłócenie normalnego syntezę puryny i pirymidyny ➞ hamowanie syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) ➞ hamowanie wzrostu i rozmnażanie mikroorganizmów (działanie bakteriostatyczne).

Sulfonamidy mają wysoką selektywność przeciwdrobnoustrojową. Wyjaśnia to fakt, że komórki eukariotyczne nie zawierają syntetazy dihydropteranianowej (substratu do działania sulfonamidów) i pozbawiają się gotowego kwasu foliowego. Ten ostatni wchodzi do organizmu ludzkiego z pożywieniem w postaci witaminy lub jest syntetyzowany przez normalną mikroflorę jelitową.

Supanilamidy do akcji resorpcyjnej

Duże znaczenie praktyczne mają sulfonamidy do działania resorpcyjnego. Pomimo dużej liczby tej grupy leków, główna różnica w sulfonamidach pod względem działania resorpcyjnego leży w cechach ich farmakokinetyki, co znajduje odzwierciedlenie w ich klasyfikacji:

Krótko działające sulfonamidy
(Podawane 4-6 razy dziennie, it½ sulfanilamidu (streptocid) sulfadimidynę (sulfadimezin) sulfatiazol (norsulfazol) sulfaetidol (etazol) sulfakarbamid (urosulfan) sulfazoksazol sulfonamidowe średni czas trwania.
(przepisywany 3-4 razy dziennie, t½ = 10-24h): sulfadiazyna (sulfazyna); sulfametoksazol; sulfamoksal. Długo działające sulfonamidy
(wyznaczyć 1-2 razy dziennie, t½ = 24-48 godzin): sulfapirydazyna; sulfamonometoksyna; sulfadimetoksyna. Super długie sulfanilamidy
(wyznaczyć 1 raz dziennie, t½> 48 godzin): sulfametoksypirazyna (sulfalen); sulfadoksyny.

Czas działania tych sulfonamidów zależy od ich zdolności do wiązania białek osocza, szybkości metabolizmu i wydalania. Biotransformacja sulfonamidów zachodzi w wątrobie i polega na przyłączaniu niskocząsteczkowych związków endogennych do grupy aminowej w czwartej pozycji para (-N⁴H₂). Otrzymane związki są pozbawione działania przeciwbakteryjnego, ponieważ traci się powinowactwo chemiczne z kwasem para-aminobenzoesowym.

Charakterystyczną cechą krótko działających sulfonamidów i średni czas działania jest dodanie cząsteczki kwasu octowego przez N⁴ - acetylację sulfonamidów. Otrzymane acetylowane pochodne sulfonamidów (octany) są słabymi kwasami i dobrze rozpuszczają się w osoczu krwi (ponieważ są w stanie zjonizowanym ze względu na lekko zasadowe pH). Jednak coraz w moczu pierwotnego, który ma odczyn kwaśny, acetylowane pochodne sulfonamidów są dla jonizacji, słabo rozpuszczalne w wodzie i tworzyć kryształy (krystaluria) wytrąca się. Droprate kryształy w nerkach można zmniejszyć przez podawanie dużych ilości płynów, zwłaszcza metali alkalicznych (jak środowisko kwaśne sprzyja wytrącaniu się sulfonamidy i ich acetylowane pochodne precypitatu).

Stopień acetylowania różnych leków jest różny. Tak więc, supfakarbamid szybko wydalany przez nerki atsetiliruegsya mniej, tworząc wysokie stężenie przeciwbakteryjne w moczu, z ujemnym wpływem na funkcje nerek prawie nie, która określa jej wskazania do stosowania - zakażenie dróg moczowych (pyelitis, odmiedniczkowe zapalenie nerek, wodonercze, zapalenie pęcherza ).

Sulfanilamidy o długim i bardzo długim działaniu są sprzężone z kwasem glukuronowym, to znaczy ulegają reakcjom glukuronidacji. Ta droga biotransformacji sulfonamidów nie wpływa na grupę aminową w odwróconej pozycji para (-N⁴H₂), która pozostaje wolna. W wyniku tego sulfonamidy glukuronidów zachowują swoją aktywność przeciwbakteryjną i są skuteczne w leczeniu zakaźnych chorób dróg moczowych. Ważne jest, aby utworzone glukuronidy były dobrze rozpuszczalne i nie wytrącały się w moczu. Dlatego w przypadku długo działających i długotrwałych sulfonamidów krystaluria nie jest typowa.

Jednak w procesie biotransformacji te grupy leków wyczerpują rezerwy kwasu glukuronowego niezbędne do metabolizmu związków egzogennych i endogennych. W szczególności kwas glukuronowy jest niezbędnym składnikiem metabolizmu bilirubiny, a jego niedobór może powodować żółtaczkę. Dlatego sulfonamidy o przedłużonym i długotrwałym działaniu są przeciwwskazane u dzieci i osób z chorobami wątroby. Inne działania niepożądane sulfonamidów to reakcje alergiczne (swędzenie, wysypka), leukopenia. sulfonamidy terminów są przeciwwskazane w ciężkich chorobach narządów krwiotwórczych, chorób alergicznych, nadwrażliwości na leki, sulfonamid ciąży (możliwe działanie teratogenne).

Źródła:
1. Wykłady z farmakologii dla wyższej edukacji medycznej i farmaceutycznej / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Wydawnictwo Spektr, 2014.
2. Farmakologia z recepturą / Gayevy MD, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskwa: ICC Marzec, 2007.

Sulfonamidy - lista leków, wskazania do stosowania, alergie

Sulfanilamidy zaczęły być stosowane w walce z chorobami zakaźnymi nawet przed pierwszą penicyliną antybiotykową. Przez modyfikację wyjściowego związku uzyskano wiele pochodnych, z których większość obecnie straciła na znaczeniu ze względu na rozwiniętą oporność mikroorganizmów.

Niemniej jednak, współczesne preparaty z grupy sulfonamidowej są dość szeroko stosowane w leczeniu różnych infekcji, zwłaszcza połączonego typu Biseptol, zewnętrznych kremów i maści lub kropli do oczu Albucid. Wiele leków stosowanych wcześniej w leczeniu chorób u ludzi ma obecnie znaczenie w praktyce weterynaryjnej.

Czy sulfanilamidy są antybiotykami czy nie?

Tak, sulfonamidy stanowią oddzielną grupę antybiotyków, chociaż początkowo, po wynalezieniu penicyliny, nie zostały one włączone do klasyfikacji. Przez długi czas „prawdziwy” prowadzone jedynie związki naturalne lub półsyntetyczne i zsyntetyzowano ze smoły węglowej pierwszego sulfanilamidu i jej pochodne, nie są ustalone. Ale później sytuacja się zmieniła.

Dzisiaj sulfonamidy to duża grupa antybiotyków bakteriostatycznych, które są aktywne przeciwko wielu zakaźnym i zapalnym patogenom. Wcześniej antybiotyki-sulfonamidy były często stosowane w różnych dziedzinach medycyny. Ale z biegiem czasu większość z nich straciła na znaczeniu ze względu na mutacje i oporność bakterii, a do celów terapeutycznych, obecnie częściej stosuje się kombinowane środki.

Klasyfikacja sulfonamidu

Warto zauważyć, że leki sulfonamidowe zostały odkryte i zaczęto je stosować do celów leczniczych znacznie wcześniej niż penicylina. Efekt terapeutyczny niektórych barwników przemysłowych (w szczególności prontosylu lub "czerwonego streptocydu") ujawnił niemiecki bakteriolog Gerhard Domagk w 1934 roku. Dzięki temu związkowi, aktywnemu przeciwko paciorkowcom, wyleczył własną córkę, aw 1939 r. Został laureatem Nagrody Nobla.

Fakt, że efekt bakteriostatyczny nie jest częścią barwiącą cząsteczki prontosylu, ale aminobenzenosulfamid (znany również jako "biały streptocyd" i najprostsza substancja w grupie sulfonamidowej) został odkryty w 1935 r. W wyniku jego modyfikacji wszystkie inne leki z tej klasy zostały później zsyntetyzowane z których są szeroko stosowane w medycynie i weterynarii. Mając podobne spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, różnią się one parametrami farmakokinetycznymi.

Niektóre leki są szybko wchłaniane i rozprowadzane, inne są wchłaniane dłużej. Istnieje różnica w czasie wydalania z organizmu, dzięki czemu rozróżnia się następujące rodzaje sulfonamidów:

• Krótkodziałający, którego okres półtrwania wynosi mniej niż 10 godzin (streptotsid, sulfadimidin).
• Średni czas trwania, którego T 1 /₂ 10-24 godziny - sulfadiazyna, sulfametoksazol.
• Długodziałający (okres półtrwania T od 1 do 2 dni) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
• Super długo - sulfadoksyny, sulfametoksypirydazyny, sulfalenu - które są wyświetlane dłużej niż 48 godzin.

Klasyfikacja ta jest stosowana w przypadku leków doustnych, jednak istnieją sulfanilamidy, które nie są adsorbowane z przewodu pokarmowego (ftalosulfatiazol, sulfaguanidyna), a także sulfadiazyna srebra przeznaczona wyłącznie do stosowania miejscowego.

Mechanizm działania sulfonamidów

Sulfonamidy są pierwszorzędnymi AMP do powszechnego stosowania. W ostatnich latach stosowanie sulfonamidów w praktyce klinicznej znacznie się zmniejszyło, ponieważ są znacznie gorsze w działaniu od nowoczesnych antybiotyków i są wysoce toksyczne. Istotne jest to, że ze względu na długotrwałe stosowanie sulfonamidów, większość mikroorganizmów rozwinęła odporność na nie.

Mechanizm działania

Sulfonamidy mają działanie bakteriostatyczne. Będąc chemicznymi analogami PABA, konkurencyjnie hamują enzym bakteryjny odpowiedzialny za syntezę kwasu dihydrofoliowego, prekursora kwasu foliowego, który jest najważniejszym czynnikiem w aktywności mikroorganizmów. W środowiskach zawierających dużą ilość PABA, takich jak produkty rozkładu ropy lub tkanek, działanie przeciwdrobnoustrojowe sulfonamidów jest znacznie osłabione.

Niektóre preparaty sulfonamidów zawierają srebro (sulfadiazyna srebra, sulfatiazol srebra). W wyniku dysocjacji powoli uwalniają się jony srebra wywierając działanie bakteriobójcze (ze względu na wiązanie z DNA), które nie zależy od stężenia PABA w miejscu zastosowania. Dlatego działanie tych leków jest zachowane w obecności ropy i martwiczej tkanki.

Spektrum czynności

Sulfonamidy były początkowo aktywne wobec szerokiego zakresu bakterii Gram-dodatnich (S. aureus, S.pneumoniae, itp.) I gram-ujemnych (gonokoki, meningokoki, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, itp.). Ponadto działają na chlamydie, nokardii, pneumocystis, promieniowce, malarię Plasmodium, Toxoplasma.

Obecnie wiele szczepów gronkowców, paciorkowców, pneumokoków, gonokoków, meningokoków, enterobakterii charakteryzuje się wysokim poziomem nabytej oporności. Enterokoki, Pseudomonas aeruginosa i większość anaerobów są naturalnie oporne.

Leki zawierające srebro są aktywne przeciwko wielu patogenom infekcji ran - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida grzyby.

Farmakokinetyka

Sulfonamidy dobrze się wchłaniają w przewodzie pokarmowym (70-100%). Wyższe stężenie we krwi obserwuje się przy stosowaniu leków o krótkim działaniu (sulfadymidyna itp.) I średnim czasie działania (sulfadiazyna, sulfametoksazol). Sulfonamidy o działaniu długotrwałym (sulfadimetoksyna itp.) I długotrwałym (sulfalen, sulfadoksyna) są w większym stopniu związane z białkami osocza krwi.

Są one szeroko rozpowszechnione w tkankach i płynach ustrojowych, w tym wysięk opłucnowy, płyny otrzewnowe i maziowe, wysięk ucha środkowego, wilgotność komory, tkanki układu moczowo-płciowego. Sulfadiazyna i sulfadimetoksyna przechodzą przez BBB, osiągając odpowiednio 32-65% i 14-30% stężenia w surowicy w CSF. Przeprowadź przez łożysko i wprowadź mleko z piersi.

Metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez acetylację, z powstawaniem mikrobiologicznie nieaktywnych, ale toksycznych metabolitów. Wydalany przez nerki w przybliżeniu w połowie niezmieniony, z zasadowym wydalaniem moczu wzrasta; małe ilości są wydalane z żółcią. W niewydolności nerek możliwe jest nagromadzenie sulfonamidów i ich metabolitów w organizmie, co prowadzi do rozwoju efektu toksycznego.

W miejscowym zastosowaniu sulfonamidów zawierających srebro powstają wysokie lokalne stężenia składników aktywnych. Wchłanianie ogólnoustrojowe przez uszkodzoną (ranę, oparzenie) powierzchnię skóry sulfonamidowej może osiągnąć 10%, srebro - 1%.

Niepożądane reakcje

Leki ogólnoustrojowe

Reakcje alergiczne: gorączka, wysypka skórna, swędzenie, zespoły Stevensa-Johnsona i Lyella (częściej z użyciem długo działających i długotrwałych sulfonamidów).

Reakcje hematologiczne: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość niedoboru, trombocytopenia, pancytopenia.

Wątroba: zapalenie wątroby, dystrofia toksyczna.

CNS: ból głowy, zawroty głowy, letarg, dezorientacja, euforia, omamy, depresja.

Przewód pokarmowy: bóle brzucha, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

Nerki: krystaluria, krwiomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica cewek. Krystaluria często jest powodowana przez słabo rozpuszczalne sulfanilamidy (sulfadiazynę, sulfadimetoksynę, sulfalen).

Tarczyca: dysfunkcja, wole.

Inne: światłoczułość (zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne).

Lokalne przygotowania

Reakcje miejscowe: pieczenie, swędzenie, ból w miejscu podania (zwykle krótkoterminowe).

Reakcje ogólnoustrojowe: reakcje alergiczne, wysypka, zaczerwienienie skóry, zapalenie błony śluzowej nosa, skurcz oskrzeli; leukopenia (przy długotrwałym stosowaniu na dużych powierzchniach).

Wskazania

Leki ogólnoustrojowe

Toksoplazmoza (zwykle sulfadiazyna w połączeniu z pirymetaminą).

Malaria wywołana przez P.falciparum oporny na chlorofinę (w połączeniu z pirymetaminą).

Lokalne przygotowania

Przeciwwskazania

Reakcje alergiczne na leki sulfonamidowe, furosemid, diuretyki tiazydowe, inhibitory anhydrazy węglanowej i pochodne sulfonylomocznika.

Nie należy go stosować u dzieci w wieku do 2 miesięcy. Wyjątkiem jest wrodzona toksoplazmoza, w której sulfonamidy są stosowane ze względów zdrowotnych.

Ciężka nieprawidłowa czynność wątroby.

Ostrzeżenia

Alergia. Jest to krzyż do wszystkich leków sulfonamidowych. Biorąc pod uwagę podobieństwo struktury chemicznej, sulfonamidy nie mogą być stosowane u pacjentów uczulonych na furosemid, tiazydowe leki moczopędne, inhibitory anhydrazy węglanowej i pochodne sulfonylomocznika.

Ciąża Ponieważ sulfonamidy przechodzą przez łożysko i w badaniach na zwierzętach ujawniły ich niekorzystne działanie na płód, nie zaleca się stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Sulfonamidy przenikają do mleka matki i mogą powodować żółtaczkę jądrową u dzieci karmionych piersią, jak również niedokrwistość hemolityczną u dzieci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Pediatria Sulfonamidy konkurują z bilirubiną o wiązanie z białkami osocza, zwiększając ryzyko rozwoju żółtaczki jądrowej u noworodków. Ponadto, ponieważ układy enzymów wątrobowych nie są w pełni uformowane u noworodków, podwyższone stężenia wolnego sulfanilamidu mogą dodatkowo zwiększać ryzyko żółtaczki jądrowej. Dlatego sulfonamidy są przeciwwskazane u dzieci w wieku do 2 miesięcy. Wyjątkiem jest wrodzona toksoplazmoza, w której sulfonamidy są stosowane ze względów zdrowotnych.

Geriatria U osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych reakcji skórnych, depresji hematopoetycznej, plamicy małopłytkowej (szczególnie w połączeniu z diuretykami tiazydowymi). Wymaga ścisłej kontroli. Jeśli to możliwe, należy unikać podawania sulfonamidów pacjentom w wieku powyżej 65 lat.

Upośledzona czynność nerek. Spowolnienie wydalania przez nerki prowadzi do akumulacji sulfonamidów i ich metabolitów w organizmie, co znacznie zwiększa ryzyko toksycznego działania. W szczególności reakcje nefrotoksyczne mogą nasilać się aż do wystąpienia ciężkiego śródmiąższowego zapalenia nerek i martwicy kanalików nerkowych. Dlatego nie należy stosować sulfonamidów w niewydolności nerek.

Dysfunkcja wątroby. Spowolnienie metabolizmu sulfonamidów ze zwiększonym ryzykiem toksycznego działania. Możliwy rozwój toksycznej dystrofii wątroby. Sulfonamidy są przeciwwskazane w ciężkiej patologii wątroby.

Patologiczne zmiany we krwi. Ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji hematologicznych wzrasta.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Wysokie ryzyko niedokrwistości hemolitycznej.

Porfiria. Być może rozwój ostrego ataku porfirii.

Aplikacja lokalna. W przypadku długotrwałego stosowania lub stosowania na dużych powierzchniach skóry konieczne jest kontrolowanie czynności nerek, wątroby i obrazu krwi obwodowej.

Interakcje leków

Sulfonamidy mogą nasilać działanie i / lub działanie toksyczne pośrednich antykoagulantów (pochodne kumaryny lub indandionu), leki przeciwdrgawkowe (pochodne hydantoinowe), doustne środki przeciwcukrzycowe i metotreksat z powodu ich wypierania z połączenia z białkami i / lub osłabienia ich metabolizmu.

Przy równoczesnym stosowaniu z innymi lekami, które powodują depresję szpiku kostnego, hemolizę, działanie hepatotoksyczne, ryzyko toksycznego działania może wzrosnąć.

W połączeniu z sulfonamidami działanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny może zostać osłabione, a częstotliwość krwawień z macicy może się zwiększyć.

Przy równoczesnym stosowaniu cyklosporyny może zwiększyć jej metabolizm, któremu towarzyszy spadek stężenia i skuteczności w surowicy. Jednocześnie wzrasta ryzyko działania nefrotoksycznego.

Nie zaleca się stosowania jednocześnie sulfonamidów i methenaminy (heksaminy) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krystalurii w kwasowej reakcji moczu.

Phenylbutazone (butadion), salicylany i indometacyna mogą zastąpić sulfonamidy z ich połączenia z białkami osocza, zwiększając ich stężenie we krwi.

Informacje o pacjencie

Leki sulfonamidowe należy przyjmować na pusty żołądek z pełną szklanką wody; Ilość spożywanego płynu (najlepiej napój alkaliczny) powinna być wystarczająca do utrzymania diurezy na poziomie co najmniej 1,2 litra na dzień dla osoby dorosłej. W przypadku stosowania miejscowego konieczne jest również dużo napoju.

Obserwować sposób wizyty w trakcie całego leczenia, nie należy pomijać dawki i przyjmować ją w regularnych odstępach czasu. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe; Nie należy przyjmować leku, jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki; nie podwajaj dawki.

Nie należy narażać się na bezpośrednie działanie promieni słonecznych i unikać promieniowania ultrafioletowego.

Zachowaj ostrożność, jeśli wystąpią zawroty głowy.

Należy zachować ostrożność podczas korzystania ze szczoteczek do zębów, nici dentystycznych i wykałaczek; odłożyć operację stomatologiczną.

Skonsultuj się z lekarzem, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu kilku dni lub pojawią się nowe objawy.

Co-trimoksazol

Połączony lek przeciwdrobnoustrojowy składający się z 5 części sulfametoksazolu (o średniej długości sulfanilamidu) i 1 części trimetoprimu. Kiedy został stworzony, obliczono go na synergistyczny efekt składników. Okazało się jednak, że przy łączeniu trimetoprimu z sulfametoksazolem w stosunku 1: 5, synergię można osiągnąć tylko in vitro, podczas gdy w praktyce klinicznej praktycznie się nie manifestuje. Zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami aktywność ko-trimoksazolu jest determinowana głównie obecnością trimetoprimu. Składnik sulfanilamidowy jest ważny tylko w pneumocystycznym zapaleniu płuc, toksoplazmozie i nokardiozie, aw większości sytuacji klinicznych jego obecność determinuje ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych charakterystycznych dla sulfanilamidów.

Mechanizm działania

Sulfametoksazol konkurencyjnie zastępuje PABA i zapobiega tworzeniu się kwasu dihydrofoliowego. Z kolei trimetoprim blokuje kolejny etap metabolizmu kwasu foliowego, zakłócając tworzenie się kwasu tetrahydrofoliowego. Co-trimoksazol ma działanie bakteriobójcze.

Spektrum czynności

Ko-trimoksazol działa przeciwko wielu drobnoustrojom aerobowym gram-dodatnim i gram-ujemnym. Staphylococci są wrażliwe (w tym niektóre szczepy oporne na metycylinę), pneumokoki, niektóre szczepy paciorkowców. Spośród ziarniaków Gram-ujemnych najbardziej wrażliwe są meningokoki i M.catarrhalis.

Co-trimoksazol działa na różne bakterie jelitowe, takie jak E. coli, wiele gatunków Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella i inne. Aktywne przeciwko H.influenzae (w tym niektórym szczepom opornym na ampicylinę), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltophilia, Nocardia i Pneumocysty.

Według badań przeprowadzonych w latach 1998-2000, w Rosji ponad 60% szczepów S.pneumoniae, około 30% E. coli i H.influenzae, około 100% Shigella jest opornych na ko-trimoksazol.

Enterococci, Pseudomonas aeruginosa, wiele gonokoków i beztlenowców mają naturalną oporność.

Farmakokinetyka

Po spożyciu jest dobrze wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Biodostępność - 90-100%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 2-4 godzin, penetruje BBB, szczególnie w czasie zapalenia błon. Składniki ko-trimoksazolu (trimetoprim i sulfametoksazol) są związane z białkami osocza odpowiednio o 45% i 60%. Częściowo metabolizowany przez wątrobę, wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci, w niewielkiej ilości - z żółcią. Średni okres półtrwania obu składników wynosi około 10 godzin, aw przypadku niewydolności nerek ich nagromadzenie w organizmie jest możliwe.

Niepożądane reakcje

Przewód pokarmowy: ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

Reakcje alergiczne: wysypka, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella.

Reakcje hematologiczne: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, methemoglobinemia.

Wątroba: cholestatyczne zapalenie wątroby.

CNS: ból głowy, zaburzenia psychiczne, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (ten ostatni szczególnie u pacjentów z kolagenozą).

Nerki: krystaluria, krwiomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica kanalików nerkowych.

Zaburzenia metaboliczne: wole, dysfunkcja tarczycy, hipoglikemia, hiperkaliemia.

Reakcje miejscowe: zakrzepowe zapalenie żył (z / we wstępie).

Wskazania

Infekcje jelitowe: shigelloza, salmonelloza, biegunka podróżnych (w regionach o niskim poziomie oporności).

Infekcje nabyte w społeczności MEP: ostre zapalenie pęcherza, przewlekłe nawracające zapalenie pęcherza, odmiedniczkowe zapalenie nerek (w regionach o niskim poziomie oporności).

Zakażenia wywołane przez S. maltophilia i B. cepacia.

Pneumocystis pneumonia (leczenie i profilaktyka).

Przeciwwskazania

Reakcje alergiczne na leki sulfonamidowe, furosemid, diuretyki tiazydowe, inhibitory anhydrazy węglanowej, preparaty sulfonylomocznikowe.

Nie należy go stosować u dzieci w wieku poniżej 2 miesięcy, z wyjątkiem dzieci urodzonych przez matki zakażone wirusem HIV.

Ciężka niewydolność nerek.

Ciężka nieprawidłowa czynność wątroby.

Niedokrwistość megaloblastyczna związana z niedoborem kwasu foliowego.

Ostrzeżenia

Alergia. Jeśli wystąpi jakakolwiek wysypka podczas stosowania ko-trimoksazolu, należy je natychmiast anulować, aby uniknąć rozwoju ciężkich reakcji toksycznych dla skóry. Preparatu Co-trimoxazole nie należy stosować u pacjentów uczulonych na furosemid, tiazydowe leki moczopędne, inhibitory anhydrazy węglanowej i pochodne sulfonylomocznika.

Ciąża Nie zaleca się stosowania ko-trimoksazolu podczas ciąży (szczególnie w I i III trymestrze), ponieważ składnik sulfonamidowy może powodować żółtaczkę jądrową i niedokrwistość hemolityczną, a trimetoprim zaburza metabolizm kwasu foliowego.

Karmienie piersią. Sulfametoksazol przenika do mleka matki i może powodować żółtaczkę jądrową u dzieci karmionych piersią, jak również niedokrwistość hemolityczną u dzieci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Trimetoprym zaburza metabolizm kwasu foliowego.

Pediatria Sulfonamidy konkurują z bilirubiną o wiązanie z białkami osocza, zwiększając ryzyko rozwoju żółtaczki jądrowej u noworodków. Ponadto, ponieważ układy enzymów wątrobowych nie są w pełni uformowane u noworodków, podwyższone stężenia wolnego sulfametoksazolu mogą dodatkowo zwiększać ryzyko żółtaczki jądrowej. Pod tym względem sulfonamidy są przeciwwskazane u dzieci w wieku do 2 miesięcy. Jednak ko-trimoksazol można stosować u dzieci w wieku 4-6 tygodni, które urodziły się w zakażonych HIV matkach.

Geriatria U osób starszych istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji skórnych, uogólnionej depresji hematopoetycznej, plamicy małopłytkowej (szczególnie w połączeniu z diuretykami tiazydowymi). W przypadku upośledzenia czynności nerek wzrasta ryzyko hiperkaliemii. Konieczna jest ścisła kontrola i, jeśli to możliwe, należy unikać długich cykli ko-trimoksazolu.

Upośledzona czynność nerek. Spowolnienie wydalania przez nerki prowadzi do nagromadzenia w organizmie składników co-trimoxazole, co zwiększa ryzyko toksycznego działania. Kotrimoksazolu nie należy stosować w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml / min). Jeśli wystąpi uszkodzenie nerek, zwiększa się ryzyko hiperkaliemii.

Dysfunkcja wątroby. Spowolnienie metabolizmu sulfonamidów ze zwiększonym ryzykiem toksycznego działania. Możliwy rozwój toksycznej dystrofii wątroby.

Zaburzenia tarczycy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w związku z możliwym nasileniem dysfunkcji tarczycy.

Hyperkalemia. Składnik co-trimoxazole - trimethoprim może powodować hiperkaliemię, której ryzyko zwiększa się u osób starszych, z naruszeniem funkcji nerek, podczas stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas lub potas. W tych grupach pacjentów należy monitorować zawartość potasu w surowicy krwi, a w przypadku wystąpienia hiperkaliemii należy znieść ko-trimoksazol.

Patologiczne zmiany we krwi. Ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji hematologicznych wzrasta.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Wysokie ryzyko niedokrwistości hemolitycznej.

Porfiria. Być może rozwój ostrego ataku porfirii.

Pacjenci z AIDS. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych znacząco wzrasta u pacjentów z AIDS.

Interakcje leków

Składnik sulfanilamidowy może zwiększać działanie i / lub działanie toksyczne pośrednich antykoagulantów (K-marin lub pochodnych indandionu), przeciwdrgawkowych (pochodne hydantoinowe), doustnych leków przeciwcukrzycowych i metotreksatu z powodu ich wypierania z połączenia z białkami i / lub osłabienia ich metabolizmu.

Przy równoczesnym stosowaniu z innymi lekami, które powodują depresję szpiku kostnego, hemolizę, działanie hepatotoksyczne, ryzyko rozwoju odpowiednich działań toksycznych może wzrosnąć.

W połączeniu z ko-trimoksazolem działanie doustnych środków antykoncepcyjnych może zostać osłabione, a częstotliwość krwawień z macicy może się zwiększyć.

Przy równoczesnym stosowaniu cyklosporyny może zwiększyć jej metabolizm, któremu towarzyszy spadek stężenia i skuteczności w surowicy. Jednocześnie wzrasta ryzyko działania nefrotoksycznego.

Fenylobutazon, salicylany i indometacyna mogą zastąpić składnik sulfanilamidowy z jego połączenia z białkami osocza, zwiększając tym samym jego stężenie we krwi.

Nie należy go łączyć z penicylinami, ponieważ sulfonamidy osłabiają ich działanie bakteriobójcze.

Informacje o pacjencie

Ko-trimoksazol należy zażywać na czczo z pełną szklanką wody. Właściwe stosowanie płynnych postaci dawkowania do podawania doustnego (zawiesina, syrop).

Ściśle przestrzegać schematu podawania podczas całego okresu leczenia, nie należy pomijać dawki i przyjmować ją w regularnych odstępach czasu. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe; Nie należy przyjmować leku, jeśli zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki; nie podwajaj dawki.

Nie używaj przeterminowanych lub rozłożonych produktów, ponieważ mogą one być toksyczne.

Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu kilku dni lub pojawią się nowe objawy.

Nie należy przyjmować żadnych innych leków bez konsultacji z lekarzem podczas leczenia trimetoksazolem.

Przestrzegaj zasad przechowywania, trzymaj poza zasięgiem dzieci.

Leki z grupy Sulfa

Mechanizm bakteriostatycznego działania sulfonamidów jest związany z ich konkurencyjnymi antagonizmami z kwasem p-aminobenzoesowym (PABA).

PABA jest zawarty w strukturze kwasu dihydrofoliowego, który jest syntezowany przez wiele mikroorganizmów. Ze względu na podobieństwo chemiczne z PABA sulfonamidy uniemożliwiają jego włączenie do kwasu dihydrofoliowego. Ponadto, konkurencyjnie hamują syntetazę dihydropteranianową. Naruszenie syntezy kwasu dihydrofolowego zmniejsza z niego powstawanie kwasu tetrahydrofoliowego, który jest niezbędny do syntezy zasad purynowych i pirymidynowych.

Spektrum działania sulfonamidów jest dość szerokie:

a) bakterie - patogenne ziarniaki (Gram-dodatnie i Gram-ujemne), E. coli, patogeny czerwonkowe, Vibrio cholerae, patogeny zgorzeli gazowej, wąglik, błonica, nieżytowe patogeny zapalenia płuc, grypa, dżuma;

b) chlamydie - patogeny jaglicy, paratakoma, ornitozy, limfogranuloma pachwinowa;

d) pierwotniaki - czynnik wywołujący toksoplazmozę, malaryczne plasmodium.

W przypadku naruszenia zasad chemioterapii rozwijają się odporne szczepy drobnoustrojów. Przyczyny oporności: drobnoustroje produkują więcej PABA, rozwijając obwodowe drogi syntezy białek. Należy wziąć pod uwagę, że niektóre leki, których cząsteczka zawiera resztę PABK (na przykład nowokaine), mogą mieć wyraźny efekt antisulfanilamidowy,

Klasyfikacja sulfonamidu

1. Sulfonamidy, słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego i powoli uwalniane z organizmu (działające głównie w jelicie):

Sulgin - stosowany w przypadku czerwonki, zapalenia jelita grubego, zapalenia jelit, przewlekania czerwonki, tyfusu, w celu przygotowania do operacji jelit.

Ftalazol - podzielony na norsulfazol i kwas ftalowy. Wskazania są takie same. Mniej toksyczny niż sulgin.

2. Sulfonamidy o dobrej nasiąkliwości z przewodu żołądkowo-jelitowego:

Norsulfazol wpływa głównie na hemolityczne paciorkowce, pneumokoki, gonokoki, gronkowce, E. coli. Wnika w mózg i płuca. Jest stosowany wewnętrznie w infekcjach układu oskrzelowo-płucnego, zapaleniu opon mózgowych, gronkowcach i posocznicy paciorkowcowej. Powoduje Crystalluria.

Sulfadimetoksin (madribon) - słabo przenika przez BBB, do innych narządów, a tkanki dobrze penetrują. Jest wydalany przez nerki w postaci rozpuszczalnych glukuronidów, dlatego praktycznie nie powoduje krystalurii.

OGÓLNE ZASADY LECZENIA SULPHANILAMIDEM

1. Wczesne leczenie.

2. Przebieg leczenia wynosi co najmniej 7 dni.

3. Wysokie dawki leku.

Pierwszego dnia leczenia należy podać maksymalne dawki pojedyncze i dzienne dla nasycenia. W przypadku krótko działających sulfonamidów najwyższą pojedynczą dawką jest 2,0; codziennie 7,0; częstotliwość odbioru jest 4-6 razy. W kolejnych dniach leczenia dzienna dawka jest zmniejszana o 1,0 dziennie. Dawka kursu do 30,0.

Leki długo działające: pierwszego dnia wyznaczyć 2,0 raz, aw kolejnych dniach - od 0,5 do 1,0 raz. Dawka do 10,0.

4. Aby zapobiec powstawaniu krystalurii, konieczny jest alkaliczny napój (3 litry płynu dziennie).

5. Sulfanilamidy powodują hamowanie bakterii saprofitycznych w jelicie, syntetyzując witaminy z grupy B, dlatego konieczne jest przepisywanie średnich dawek witamin z grupy B.

6. Przed rozpoczęciem leczenia i podczas badania krwi.

7. Przed przepisaniem leku, sprawdź ich tolerancję od pacjenta.

sulfonamidy

Sulfonamidy są pochodnymi amidu kwasu sulfanilowego (para-aminobenzenosulfamidów), strukturalnym analogiem kwasu para-aminobenzoesowego (PABA) (ryc. 18.2). PABK jest substratem do syntezy kwasów nukleinowych w komórce mikrobiologicznej. W wyniku tego strukturalnego podobieństwa sulfonamidy naruszają syntezę kwasów nukleinowych w wielu mikroorganizmach, co zapewnia działanie przeciwdrobnoustrojowe tych leków. Sulfonamidy były pierwszymi chemioterapeutycznymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi o szerokim spektrum działania do stosowania ogólnoustrojowego: zgodnie z figuratywnym wyrażeniem niektórych naukowców, sulfonamidy stały się "pierwszymi magicznymi lekami, które zmieniły lek", znacznie zmniejszyły zachorowalność i umieralność z powodu wielu infekcji. Długoterminowe, ponad 70 lat klinicznego stosowania, w wielu mikroorganizmach, wcześniej wrażliwych na działanie sulfonamidów, opracowano oporność na te środki przeciwdrobnoustrojowe. Zmniejszyło to znaczenie kliniczne sulfonamidów, ograniczając ich zastosowanie głównie do infekcji dróg moczowych. Od połowy lat 70. niektóre sulfonamidy zaczęto stosować w postaci preparatów złożonych z benzylo-pirymidynami, które również zaburzają syntezę kwasów nukleinowych, w szczególności trimetoprimu. Ta kombinacja jest synergiczna i rozszerza zakres działania i wskazania do stosowania połączonych leków.

Ryc. 18.2. Struktura chemiczna sulfonamidów

Tło historyczne. W 1932 r. Niemieccy naukowcy pracujący w koncernie Farbenindustry, Joseph Klarer i Fritz Mitch, zsyntetyzowali czerwony streptozon lub czerwony streptocyd, który później opatentowano pod nazwą prontosil. Wybitny niemiecki mikrobiolog Domagk (1895-1964), który kierował laboratorium koncernu farmaceutycznego Bayer, odkrył, że ten barwnik uratował myszy przed 10-krotnie śmiertelną dawką hemolitycznych paciorkowców i patogenów innych zakażeń. Stwierdzono, że in vitro prontosil nie wywierał wpływu na bakterie, ale po wprowadzeniu do organizmu myszy chroniono ich przed nieuchronną śmiercią. Następnie wyjaśniono tę sprzeczność - prontosil w ciele dzieli się tworząc sulfonamidy.

Pierwsza próba kliniczna naukowca prontosilu przeprowadzona na jego własnym dziecku. Córka Domagka, Hildegarda, zraniła jej palec i rozwinęła się sepsa z nieuchronnym skutkiem śmiertelnym. W desperacji Domagk był zmuszony dać swojej córce jeszcze nie zarejestrowaną penetrację, szybko przyczynił się do powrotu dziewczynki. Domacc, silne działanie przeciwbakteryjne pronosilu, opisano w artykule z 1935 r. W magazynie Deutsche Medizinische Wochenschrift "Wkład w chemioterapię infekcji bakteryjnych". Odkrycie G. Domagki zostało wysoko ocenione przez światową społeczność naukową. W 1939 r. Naukowiec otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie antybakteryjnego działania prontosilu, ale na polecenie Hitlera obywatele niemieccy nie mogli otrzymywać nagród Nobla. Domagk został aresztowany, spędził trochę czasu w Gestapo i został zmuszony do porzucenia Nagrody Nobla. Domagk otrzymał medal i dyplom laureata Nagrody Nobla dopiero w 1947 roku bez nagrody pieniężnej, która zgodnie z zasadami została zwrócona do rezerwy funduszu bonusowego.

Klasyfikacja leków sulfonamidowych zgodnie z charakterystyką farmakokinetyczną:

1. Sulfonamidy do działania resorpcyjnego, dobrze wchłaniane w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

1.1. Krótkodziałające (okres półtrwania krótszy niż 6:00) - sulfanilamid (streptocid lub biały streptocid) sulfadymidine (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamidy o średnim czasie działania (okres półtrwania jest krótszy niż 10:00): sulfametoksazol, część połączonego leku, co-trimoksazol.

1.3. Długie działanie (półtrwania eliminacji 24-28 godzin) - Sulfadimetoksin.

1.4. Zwiększone działanie (półtrwania eliminacji ponad 48 h) - siarczan.

2. Sulfonamidy, słabo wchłaniane i działające w jelicie: ftalolazol.

3. Sulfonamidy do stosowania miejscowego: Sulfacetamid (sulfacyl sodowy), sulfazin srebra (sulfargin), sulfadiazyna srebra (dermazyna).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 pp.)

4. Połączone preparaty sulfonamidów.

4.1. Za pomocą kwasu salicylowego: salazosulfapirydyny (sulfasalazyny), sa lazodimethoksin.

4.2. W przypadku trimetoprimu: biseptol (co-trimoxazole, baktrim).

Farmakokinetyka sulfonamidów. Sulfonamidy dobrze się wchłaniają w przewodzie pokarmowym, podczas gdy sulfonamidy o długim działaniu są wolniejsze niż krótkotrwałe. Tworzą one wysokie stężenia leków we krwi, 20 do 90% sulfonamidów wiąże się z białkami osocza. W tym samym czasie sulfonamidy wypierają inne substancje z białek, w szczególności bilirubiny, dlatego te leki nie są przepisywane na hiperbilirubinemię. Szeroko rozprowadzany w tkankach i płynach ustrojowych, w tym CSF (z wyjątkiem sulfadimetoksyny). Bakteriostatyczne stężenia sulfonamidów powstają w płucach, wątrobie, nerkach, a także w płynach opłucnych, woreczkowatych, maziowych i żółci. Czas trwania działania zależy również od intensywności reabsorpcji leku w nerkach: sulfadimetoksyna ulega ponownemu wchłonięciu przez ponad 90%, a rezoncjopresja jest silnie charakterystyczna dla sulfenu.

Sulfonamidy są metabolizowane głównie w wątrobie przez acetylację lub glukuronidację. Acetylowane sulfonamidy są słabo rozpuszczalne w wodzie, więc gdy są usuwane przez nerki, zwłaszcza w obecności kwaśnego moczu, tworzą kryształy. Aby zapobiec konkrecji i zwiększyć rozpuszczalność sulfonamidów, konieczne jest wytworzenie alkalicznej reakcji moczu, zalecającej picie wody mineralnej wodorowęglanowej (napój alkaliczny) pacjentom. Stosowanie kwaśnych pokarmów (kwaśnych owoców i warzyw, soków) w leczeniu sulfonamidami jest niepraktyczne.

Sulfonamidy są eliminowane przez nerki. Zazwyczaj w moczu stężenie leków jest 10-20 razy wyższe niż we krwi. W przypadku naruszenia funkcji wydalniczej nerek dawkę sulfonamidów należy zmniejszyć, a w przypadku niewydolności nerek sulfonamidy są przeciwwskazane.

Farmakologiczne leki sulfonamidowe.

Sulfonamidy mają działanie bakteriostatyczne na mikroorganizmy.

Spektrum sulfonamidów:

1. Bakterie - ziarniaki Gram-dodatnie (paciorkowce) i Gram-ujemne (meningokoki), E. coli, Shigella, Vibrio cholera, Clostridia, wąglik, błonica.

2. Chlamydia - patogeny jaglicy i ornitozy, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (parakokcydioidy).

4. Najprostsze - patogeny toksoplazmozy i malarii.

Preparaty zawierające srebro to sulfazin srebra (sulfargin), sulfadiazyna srebra (dermazyna), które działają przeciwko wielu patogenom infekcji ran.

Mechanizm działania sulfonamidów jest typowym przykładem antagonizmu konkurencyjnego. Sulfonamidy są przenoszone do komórki bakteryjnej przez te same transportery, które niosą PABA, co odpowiednio zmniejsza liczbę wolnych nośników PABA. W przyszłości sulfonamidy konkurują z PABA o aktywne miejsce enzymu syntetazy dihydropteranianowej, reagują na tworzenie kwasu dihydropionowego, tworząc niefunkcjonalne analogi kwasu foliowego. Zablokowała dalszą syntezę puryn i pirymidyn oraz wzrost i reprodukcję bakterii (ryc. 18.3). Z uwagi na to, że w komórkach makroorganizmu nie zachodzi synteza kwasu foliowego, a jedynie wykorzystanie kwasu dihydrofolowego, preparaty nie wpływają na tworzenie się puryn i pirymidyn w ciele pacjenta.

Ryc. 18.3. Mechanizmy działania przeciwbakteryjnych syntetycznych chemioterapeutyków

Powinowactwo receptorów i enzymów większości mikroorganizmów do siarczanu nilamidiv ma mniejsze powinowactwo do PABA, dlatego też, aby zahamować wzrost drobnoustrojów, konieczne są znacznie wyższe stężenia sulfaniloamidów niż PABA. W leczeniu sulfonamidów na początku leczenia konieczne jest stosowanie wstrząsów (ładowanie) dawek leków, a następnie stałe utrzymywanie wysokich stężeń leków (zasada racjonalnej sulfanellamidoterapii).

Przeciwdrobnoustrojowe działanie sulfonamidów jest hamowane przez leki, które są chemicznie otrzymywane z PABA (na przykład, nowavaina, novocainamid). Działanie farmakologiczne leków zmniejsza się także w ranie w obecności zapalenia, obornika i zniszczenia tkanek, ze względu na obecność wysokich stężeń PABA

Wskazania do stosowania sulfonamidów.

I. spożycie resorpcyjnych sulfonamidów:

1.1. Leczenie zakażeń dróg moczowych i dróg żółciowych.

1.2. Zapobieganie zakażeniu meningokokami.

1.3. Leczenie zakażeń wywołanych przez nocardię.

1.4. Z parakokcydioidomikozą.

1.5. Leczenie toksoplazmozy i malarii.

1.6. Z jaglicą i ornitozą.

1.7. Zapobieganie dżumie.

Ii. Aplikacja lokalna:

2.1. Do leczenia bakteryjnego zapalenia spojówek w leczeniu adjuwantowym jaglicy, a także w celu jej zapobiegania, w tym w zapobieganiu rzeżączkowemu zapaleniu powiek (żółciowemu) u noworodków, stosuje się w postaci 30% lub 20% roztworów i 30% maści oczu sulfacetamid (sulfacyl sodowy).

2.2. Srebrne sole sulfonamidów stosuje się miejscowo w postaci maści, kremów do oparzeń, owrzodzeń troficznych i odleżyn.

Skutki uboczne sulfonamidów.

1. Reakcje alergiczne - częste powikłania, szczególnie częste wysypki skórne, czasami z gorączką. Rzadko - bardziej niebezpieczne skutki, w szczególności zespół Stevensa-Johnsona (rumień wielopostaciowy z wysoką śmiertelnością), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) - martwica wszystkich warstw skóry z ich oderwaniem, uszkodzenie narządów wewnętrznych i częste (25%) zgon.

2. krystaluria z uszkodzeniem cewek nerkowych i objawami kolki nerkowej.

3. Uszkodzenie krwinek (upośledzona hematopoeza) - leukopenia, agranulocytoza, anemia aplastyczna i hemolityczna (ta ostatnia rozwija się z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej). Podczas przyjmowania sulfonamidów należy kontrolować obraz krwi.

4. Encefalopatia bilirubiny - hiperbilirubinemia u noworodków.

6. Reakcje światłoczułe.

Łączone preparaty sulfonamidów z innymi lekami Połączenie sulfonamidów z pochodnymi benzylopirymidyny Benzylopirymidyny - trimetoprim i pirymetaminę - naruszają kolejny etap syntezy kwasów nukleinowych. Blokują one reduktazę dihydrofolianową, która narusza dalszą syntezę i metabolizm białek. Ludzki analogiczny enzym jest odporny na te czynniki. Benzylopirymidyny mają większą lipofilowość i są lepiej rozprowadzone w tkankach ciała niż sulfonamidy, dlatego w połączonym preparacie znajduje się 5 części sulfanilamidów na 1 część trimetoprimu i 20 części pirymetaminy - 20 części sulfanilamidów.

Trimetoprym jest słabą zasadą i koncentruje się w płynach gruczołu krokowego i pochwach, które są kwaśne, co pozwala mu wykazywać większą aktywność przeciwbakteryjną w tych podłożach niż inne środki przeciwdrobnoustrojowe.

Większość mikroorganizmów jest wrażliwa na wysokie stężenia trimetoprimu w moczu (100 mg doustnie co 12 godzin). Lek może być stosowany jako środek do monoterapii w ostrych infekcjach dróg moczowych.

Poszczególne mikroorganizmy mogą być oporne na benzylopirymidynę, na przykład niektóre bakterie z grupy jelitowej, Haemophilus i inne.

Skutki uboczne Benzylopirymidyny, a także inne leki antyfolianowe, które powodują działania uboczne związane z niedoborem kwasu foliowego, to niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, agranulocytoza. Antidotum benzyfirodydyny jest kwasem foliowym, który należy przepisać pacjentom po zastosowaniu benzylopirymidyny, aby zapobiec toksycznym działaniom tych ostatnich na komórki układu krwiotwórczego. Wysokie dawki trimetoprimu powodują hiperkaliemię.

Leki skojarzone jednocześnie działają na dwa enzymy syntezy kwasu nukleinowego i mają większe spektrum działania i działanie bakteriobójcze.

Połączenie sulfonamidów z trimetoprymem - ko-trimoksazolem (biseptol, bac der). Zawiera sulfanilamid o średnim czasie działania sulfametoksazolu i trimetoprimu.

Wskazania do stosowania. Biseptol jest lekiem z wyboru w leczeniu zapalenia płuc, toksoplazmozy; shigelloza zapalenie jelit; infekcje salmonellą oporne na ampicylinę i chloramfenikol; zapalenie ucha środkowego; skomplikowane infekcje dolnych i górnych dróg moczowych; zapalenie gruczołu krokowego, listerioza, mięsień sercowy, melioidoza. Jest lekiem drugiego rzutu w leczeniu zakażeń wywołanych przez Staphylococcus aureus. Lek jest przepisywany 2 tabletki dwa razy dziennie co 12 godzin. Takie dawki mogą być wystarczające do przedłużonego hamowania przewlekłych zakażeń dróg moczowych. Jako środek do profilaktyki nawrotowych (nawracających) infekcji dróg moczowych (szczególnie u kobiet, w zapobieganiu infekcjom po zakażeniu) można stosować 1 tabletkę 2 razy w tygodniu przez wiele miesięcy.

Połączenie pirymetaminy z sulfonamidy - sulfasalazyna (pirydyn salazosulfa-) rozkłada się na 5-aminosalicylowy i sulfapirydyny (sulfanilamidu powoli wchłaniane z jelita) Lek jest odcinana w jelitach do kwasu salicylowego, który wykazuje działanie przeciwzapalne, jak również odpowiednich sulfonamidów, które umożliwia w leczeniu przewlekłych zapalnych chorób jelita jelita (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna). W przeciwnym razie kwas salicylowy jest trudny do dostarczenia do dolnego odcinka przewodu pokarmowego bez uszkodzenia błony śluzowej żołądka.

Wskazania do stosowania. Wrzodziejące zapalenie okrężnicy o umiarkowanym nasileniu, przewlekłe choroby zapalne jelit (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna (ziarniniakowe zapalenie okrężnicy), itp.).

Sulfanilisporidneni narkotyków. sulfony

Sulfony są głównymi lekami do leczenia trądu (trądu). W tej chorobie są również skuteczne antybiotyki przeciw gruźlicy z grupy ryfamycyny i fluorochinolony, które stosuje się w połączeniu z sulfonem.

dla nich lek jest przyjmowany doustnie. Dihydenylosulfon wykazuje działanie bakteriostatyczne. Przez wiele lat był stosowany w leczeniu wszystkich postaci trądu, ale jego nieregularne i nieodpowiednie wykorzystanie (terapia ruchowa) doprowadziło do rozwoju oporności, zarówno pierwotnej, jak i wtórnej. Diaphenylosulfon jest również stosowany w leczeniu zapalenia opryszczki skóry i zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis.

Dapson powoduje reakcje alergiczne, takie jak guzkowy rumień trądowy.