Rozdział 17. Cukrzyca cukrzycowa
- Diagnostyka
Diabetes mellitus (DM) to grupa chorób charakteryzujących się chroniczną hiperglikemią 1. Podstawą patogenezy cukrzycy jest niedobór insuliny w organizmie, który może być:
- absolutny - z naruszeniem wydzielania insuliny;
◊ ze zmniejszeniem liczby receptorów insuliny na powierzchni komórki i rozwojem tolerancji komórek na jej działanie;
◊ ze wzrostem syntezy glukozy w organizmie 2.
Epidemiologia cukrzycy
Cukrzyca jest najczęstszą chorobą gruczołów dokrewnych: w 2000 r. Na świecie zarejestrowano 151 milionów pacjentów z cukrzycą typu II. Liczba pacjentów z cukrzycą typu I jest około 4 razy mniejsza. Większość pacjentów z cukrzycą cierpi również na wiele chorób, z których najczęstszymi są miażdżyca, choroba wieńcowa i nadciśnienie. Około 25% pacjentów z cukrzycą wymaga ciągłego podawania preparatów insuliny.
Etiologia i patogeneza cukrzycy
Insulina jest hormonem polipeptydowym składającym się z dwóch łańcuchów aminokwasowych. Synteza insuliny zachodzi w komórkach β wysepek trzustkowych Langerhansa. Zsyntetyzowana insulina gromadzi się w wydzielniczych granulkach tych komórek w postaci kryształów zawierających cynk.
1 Hiperglikemia - wzrost stężenia glukozy we krwi powyżej 6,1 mmol / l.
2 Niektóre hormony (glukogon, adrenalina i glukokortykoidy) stymulują syntezę glukozy w organizmie i / lub hamują syntezę insuliny.
Uwalnianie insuliny z wydzielniczych granulek do krwi odbywa się pod wpływem różnych czynników 1, z których najważniejszym jest wzrost stężenia glukozy we krwi (wzrost wydzielania insuliny obserwuje się po posiłku). Kanały potasowe biorą udział w procesach uwalniania insuliny z komórek β wysepek Langerhansa, którego przepuszczalność jest regulowana przez ATP. Kiedy wzrasta stężenie glukozy we krwi, zwiększa się jej wejście w komórki β, co prowadzi do zwiększenia syntezy ATP i zamknięcia kanałów potasowych. Proces ten powoduje depolaryzację błony komórkowej i wzrost wnikania jonów Ca ++ do komórki, co prowadzi do uwalniania insuliny z granulek.
Metabolizm insuliny. W osoczu insulina nie ma odpowiednio białka nośnikowego, okres półtrwania nie przekracza 5-7 minut. Metabolizm insuliny jest szczególnie aktywny w wątrobie i nerkach (u kobiet w ciąży w łożysku). W jednym przejściu przez wątrobę do 50% zawartej w nim insuliny znika z osocza. Dwa enzymy biorą udział w metabolizmie insuliny: proteinaza specyficzna dla insuliny, która jest zawarta w wielu tkankach organizmu, ale głównie w wątrobie i nerkach; transhydrogenaza insuliny glutationowej.
Na powierzchni komórek cząsteczki insuliny wchodzą w interakcję z receptorami insuliny, które są kompleksami glikoproteinowymi składającymi się z dwóch podjednostek (α i β) połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Podjednostka α znajduje się zewnątrzkomórkowo i jest odpowiedzialna za komunikację z cząsteczką insuliny i podjednostką β w celu konwersji sygnału. Receptory insuliny są ciągle syntetyzowane i rozkładane, średnio czas życia receptora na powierzchni membrany wynosi 7-12 godzin, a ich liczba na powierzchni pojedynczej komórki sięga 20 tysięcy.
U niektórych pacjentów cukrzyca występuje z tworzeniem przeciwciał, które zakłócają wiązanie receptora z insuliną, co prowadzi do insulinooporności. Defekty struktury receptorów, określane genetycznie, występują niezwykle rzadko.
Fizjologiczne działanie insuliny w organizmie
• Stymuluje transport glukozy przez błonę komórkową poprzez dyfuzję światła. Szybkość glukozy w mięśniach i komórkach tłuszczowych określa jej intensywność
1 α-adrenomimetiki (adrenalina) hamują wydzielanie insuliny nawet w obecności glukozy, β-adrenomimetiki mają odwrotny skutek.
fosforylacja i dalszy metabolizm. Około połowa wprowadzonej do organizmu glukozy jest zużywana na potrzeby energetyczne (glikoliza), od 30 do 40% zamienia się w tłuszcz, a około 10% - w glikogen.
• Zmniejsza stężenie glukozy w osoczu.
• Stymuluje syntezę białek i hamuje ich rozkład - efekt anaboliczny.
• Stymuluje wzrost i reprodukcję komórek.
Niedobór insuliny w cukrzycy prowadzi przede wszystkim do zmniejszenia wychwytu glukozy przez komórki i do hiperglikemii. Szczególnie wysokie stężenie glukozy w osoczu krwi obserwuje się wkrótce po posiłku (tak zwana hiperglikemia poposiłkowa).
Normalnie kłębuszki nerkowe są nieprzepuszczalne dla glukozy, ale wraz ze wzrostem jej stężenia w osoczu powyżej 9-10 mmol / l, zaczyna być aktywnie wydalane z moczem (glikozuria). To z kolei prowadzi do wzrostu ciśnienia osmotycznego moczu, spowalniając wchłanianie zwrotne wody i elektrolitów. Dzienna objętość moczu zwiększa się do 3,5 litrów (w ciężkich przypadkach - 7-8 L) - rozwija wielomocz, a w konsekwencji - odwadniania (gipogidrata-nych) organizmu, które towarzyszą ciężkiego pragnienia (Figura 17-1.). W przypadku braku insuliny dochodzi do nadmiernego rozpadu białek i tłuszczów, które komórki wykorzystują jako źródła energii. Z tego powodu, z jednej strony organizm traci azot (w postaci mocznika) i aminokwasów, az drugiej strony gromadzi toksyczne produkty lipolizy - ketony 1. Są one bardzo ważne w patofizjologii cukrzycy: wydalanie silnych kwasów (kwasu acetooctowego i β-hydroksymasłowego) prowadzi do utraty kationów buforowych, wyczerpania rezerwy alkalicznej i kwasicy ketonowej. Szczególnie wrażliwy na zmiany ciśnienia osmotycznego krwi i parametrów równowagi kwasowo-zasadowej tkanki mózgowej. Zatem wzrost kwasicy ketonowej może prowadzić do śpiączki ketonowej, a następnie do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów i śmierci pacjenta.
1 Acetyl-CoA powstający w wątrobie podczas szybkiego utleniania kwasów tłuszczowych przekształca się następnie w kwas acetooctowy, który przekształca się w kwas β-hydroksymasłowy i dekarboksyluje do acetonu. Produkty lipolizy można wykryć we krwi i moczu pacjentów (ciał ketonowych lub ketonowych).
Ryc. 17-1. Patofizjologia niewydolności insuliny w organizmie
Cukrzyca powoduje wiele powikłań, które mogą być cięższe niż choroba podstawowa, prowadząc do niepełnosprawności i śmierci pacjentów. Podstawą większości powikłań jest uszkodzenie naczyń krwionośnych podczas miażdżycy i glikozylacja białek (przyłączenie glukozy do cząsteczek białka).
Główne powikłania cukrzycy
• Miażdżyca (zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi), co z kolei prowadzi do rozwoju powikłań makroangiopatycznych (miażdżyca jest bezpośrednią przyczyną śmierci 65% pacjentów z cukrzycą):
• Nefropatia (uszkodzenie nerek) z progresją CRF (występuje u 9-18% pacjentów).
• Neuropatia (głównie wpływa na nerwy obwodowe).
• Retinopatia (uszkodzenie siatkówki skutkujące ślepotą) i zaćma (zmniejszona przezroczystość soczewki).
• Zmniejszenie odporności organizmu na choroby zakaźne.
• Zaburzenia troficzne (z powstawaniem nie zagrzewających wrzodów). Osobno, rozróżnia się zespół stopy cukrzycowej, przez co rozumie się zakażenie, wrzód i / lub zniszczenie głębokich tkanek stopy związane z zaburzeniami neurologicznymi (neuropatią) i zmniejszenie głównego przepływu krwi (angiopatii) w tętnicach kończyn dolnych. Zespół stopy cukrzycowej jest najczęstszym powikłaniem cukrzycy.
Klasyfikacja cukrzycy
Obecnie istnieją dwie główne formy kliniczne.
Charakterystykę porównawczą tych typów cukrzycy przedstawiono w tabeli. 17-1.
Tabela 17-1. Charakterystyka porównawcza głównych typów cukrzycy
Koniec stołu. 17-1
Cukrzyca typu I jest zespołem polietiologicznym spowodowanym bezwzględnym niedoborem insuliny, co prowadzi do naruszenia węglowodanów, a następnie innych rodzajów metabolizmu. Cukrzyca typu I rozwija się w wyniku autoimmunologicznego niszczenia wytwarzających insulinę komórek trzustkowych (wariant autoimmunologiczny) lub spontanicznych (wariant idiopatyczny). Cukrzyca typu I jest chorobą autoimmunologiczną, w której określone przeciwciała uszkadzają komórki β wysepek Langerhansa, stopniowo (w ciągu kilku lat), prowadząc do ich całkowitej śmierci. Cukrzyca typu I rozwija się zwykle w młodym wieku i wymaga leczenia zastępczego insuliną przez całe życie.
Rozpoznanie cukrzycy typu I dokonuje się wyłącznie po obowiązkowym oznaczeniu stężenia glukozy w osoczu (glikemii), a także na podstawie typowego obrazu klinicznego (postępująca utrata masy ciała, rozwój kwasicy ketonowej, postępujące osłabienie fizyczne) (Tabela 17-2).
Tabela 17-2. Kryteria laboratoryjne dla cukrzycy według stężenia glukozy we krwi (mol / l)
Leczenie cukrzycy typu I obejmuje terapię dietetyczną, ćwiczenia fizyczne, insulinoterapię. Bardzo ważne jest szkolenie pacjentów, ponieważ to pacjent staje się głównym wykonawcą zaleceń lekarskich.
Cukrzyca typu II jest zespołem hiperglikemicznym, przewlekłą chorobą wywołaną głównie przez insulinooporność i względny niedobór insuliny lub dominującą wadą wydzielania insuliny z insulinoopornością lub bez niej. Cukrzyca typu II stanowi 80% wszystkich przypadków cukrzycy. Cukrzyca typu II
zwykle chorują w wieku dorosłym. Ci pacjenci często mają predyspozycje genetyczne i charakteryzują się zachowaniem (częściowym) syntezy insuliny. Leczenie zastępcze insuliną nie jest zazwyczaj konieczne u pacjentów z cukrzycą typu II.
Istnieją inne typy cukrzycy: kobiety w ciąży z cukrzycą, cukrzyca na tle choroby Itsenko - Cushing 1 lub długotrwałe stosowanie glukokortykoidów, a także u pacjentów z ciężkimi zmianami w trzustce (ostre i przewlekłe zapalenie trzustki).
Objaw kompleks cukrzycy
Głównymi objawami choroby są zmęczenie, wielomocz (zwiększona objętość moczu), polidypsja (pragnienie, częste picie) i polifagia (zwiększony apetyt). Ponadto charakterystyczne objawy skórne (świąd, zwłaszcza w kroczu, czyraki, karbonyle), niewyraźne widzenie, utrata masy ciała, drażliwość.
W przebiegu cukrzycy wyróżnia się stan kompensacji i dekompensacji. W tym ostatnim przypadku u pacjenta rozwija się odwodnienie (sucha skóra i błony śluzowe), letarg, pragnienie gwałtownie wzrasta. Pacjenci z dekompensacją cukrzycy mają wysokie ryzyko rozwinięcia się śpiączki ketonowej. Bezpośrednimi przyczynami dekompensacji cukrzycy może być stres, nadmierny wysiłek fizyczny, poważne naruszenie diety, infekcje, zaostrzenie powiązanych chorób. Śpiączka w cukrzycy może rozwijać się zarówno w warunkach hiper i hipoglikemii. Hipoglikemia jest stanem, w którym stężenie glukozy we krwi jest niższe niż 3,5 mmol / l, któremu towarzyszy aktywacja hormonów wewnątrzsercowych (przede wszystkim uwalnianie katecholamin przez nadnercze). Śpiączka hipoglikemiczna rozwija się szybko (w ciągu kilku minut), objawiając się ciężką słabością, tachykardią, zimnym potem, utratą przytomności. W przypadku braku pomocy w nagłych wypadkach śpiączka hipoglikemiczna może prowadzić do śmierci pacjenta. Stan hiperglikemiczny charakteryzuje się powolnym, stopniowym nasileniem objawów: pragnieniem, letargiem, letargiem do utraty przytomności i rozwojem śpiączki hiperglikemicznej.
1 Zespół i choroba charakteryzuje się zwiększoną syntezą glukokortykoidów w obecności pacjenta z nowotworami produkującymi hormony.
Diagnoza i metody badania pacjentów z cukrzycą
Obecność cukrzycy można podejrzewać na podstawie charakterystycznych dolegliwości (wielomocz, polidypsja i polifagia).
Podczas badania stwierdza się otyłość (cukrzyca typu II) lub spadek masy ciała (cukrzyca typu I), często wykrywa się suchą skórę. W zaawansowanych przypadkach mogą występować zaburzenia troficzne (wrzody, zgorzel kończyn dolnych).
Jednak testy laboratoryjne są potrzebne, aby potwierdzić diagnozę - określenie stężenia glukozy we krwi i moczu. Czasami, aby potwierdzić diagnozę, konieczne jest wykonanie testu obciążenia glukozą.
Do rozpoznania kwasicy ketonowej użyj analizy moczu dla ciał ketonowych.
Kryterium dla pacjenta z cukrzycą uważa się za wzrost stężenia glukozy na czczo przekraczający 6,1 mmol / l.
Kliniczne i farmakologiczne podejście do leczenia cukrzycy typu I.
Wszyscy pacjenci z cukrzycą typu I są poddawani terapii zastępczej insuliną przez całe życie.
Wydzielanie insuliny u zdrowej osoby jest nierównomierne w ciągu dnia. Można wyróżnić następujące okresy:
- podstawowe (podstawowe) wydzielanie insuliny, której wartość nie zależy od przyjmowania pokarmu i wynosi około 1U insuliny na godzinę;
- podczas posiłków następuje dodatkowe (stymulowane) wydzielanie insuliny - około 1-2 jednostek insuliny na każde 10 g węglowodanów wchodzących do organizmu.
Z tego wynika, że terapia zastępcza insuliną powinna imitować złożoną fizjologiczną kinetykę wydzielania insuliny: przed jedzeniem pacjent powinien otrzymać insulinę o krótkim czasie działania i utrzymać wymagane stężenie insuliny między posiłkami oraz w nocy - długo działające leki o powolnym ( 1 U / h) uwalnianie substancji czynnej.
Dawka leków potrzebnych do leczenia pacjenta zależy od stężenia glukozy we krwi, która z kolei zależy od wielu czynników - charakteru diety, aktywności fizycznej, obecności
podatki predysponujące do dekompensacji. Nadmierne stężenie insuliny jest jeszcze bardziej niebezpieczne dla pacjenta niż jego niepowodzenie; wynika to z faktu, że wraz z nadmiarem insuliny powstaje stan hipoglikemiczny zagrażający życiu. Dlatego można zapewnić odpowiednie i bezpieczne leczenie tylko wtedy, gdy pacjent otrzymał specjalne szkolenie, które powinno obejmować następujące aspekty:
- znajomość zasad racjonalnego żywienia w cukrzycy (ograniczenie łatwostrawnych węglowodanów);
- ocena wartości energetycznej żywności (w tym celu należy użyć specjalnych tabel lub systemu "chleba" 1);
- poznanie właściwej techniki podawania insuliny;
- szkolenie w zakresie profilaktyki powikłań cukrzycy (pielęgnacja stóp, zapobieganie rozwojowi zespołu stopy cukrzycowej);
- Znajomość pacjentów z objawami hipoglikemii i metodami ratunkowymi w tym stanie;
- pouczanie pacjentów o dopuszczalnym poziomie aktywności fizycznej;
- poznanie zasad postępowania w niestandardowych sytuacjach (co zrobić, gdy pominięto iniekcję insuliny, co zrobić z infekcją dróg oddechowych).
Najczęściej stosowany obecnie schemat insulinoterapii 2
• Przed śniadaniem - insulina o przedłużonym działaniu (12 h) + insulina krótkodziałająca.
• Przed obiadem - insulina krótkodziałająca.
• Przed obiadem - insulina krótkodziałająca.
• Na noc - działanie przedłużone przez insulinę (12 godzin). Monitorowanie skuteczności leczenia jest przeprowadzane przez pacjenta.
(lub personel medyczny, jeśli pacjent sam nie może tego wykonać) za pomocą przenośnych przyrządów lub pasków testowych w celu określenia stężenia glukozy we krwi.
1 Jednocześnie wartość energetyczna wszystkich produktów jest szacowana na podstawie liczby sztuk chleba w jednej porcji. Pacjent, w zależności od ciężkości stanu, zaleca ograniczenie diety do określonej liczby chleba, na podstawie którego może planować dietę.
2 Alternatywne schematy leczenia.
Skuteczność leczenia jest wskazywana przez osiągnięcie stężenia glukozy:
- przed jedzeniem - 3,9-6,7 mmol / l;
- po zjedzeniu 1 do leczenia dodaje się także jeden z doustnych leków hipoglikemizujących (PSSP).
• Intensywna strategia leczenia. Przy takim podejściu celem leczenia jest osiągnięcie docelowego stężenia glukozy i lipidów we krwi (Tabela 17-3). Osiąga się to za pomocą jednego PSSP, aw przypadku nieskuteczności - kilku leków lub kombinacji PSSP z insuliną. Dodatkowe warunki intensywnego leczenia obejmują:
- optymalizacja masy ciała do normalnego poziomu;
- dieta niskokaloryczna o niskiej zawartości węglowodanów i lipidów;
- częste, ułamkowe (5-6 razy dziennie) posiłki;
- racjonalny poziom aktywności fizycznej. Długoterminowe (20-letnie) wieloośrodkowe badanie kontrolowane, w którym uwzględniono 5 000 pacjentów z cukrzycą typu II, wykazało znaczące (o 21%) zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycy przy stosowaniu taktyki intensywnego leczenia.
1 Utrata masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu II w niektórych przypadkach pozwala przezwyciężyć tolerancję na insulinę i normalizować stężenia glukozy we krwi.
Tabela 17-3. Cele leczenia cukrzycy typu II
Cel PSSP pokazano tym pacjentom, u których dieta w połączeniu ze zmniejszeniem masy ciała i ćwiczeniami przez 3 miesiące nie zapewnia kompensacji metabolizmu węglowodanów. Obecnie dostępnych jest sześć grup farmakologicznych PSSP o różnych mechanizmach działania. Ich wybór jest często problemem, który musi rozwiązać endokrynolog. W leczeniu nowo rozpoznanej cukrzycy typu II za leki pierwszego wyboru uważane są sekretyny niesulfonylomocznikowe, takie jak pochodne meglitynidu (repaglinid). Podczas leczenia pacjentów z niewielkim stopniem hiperglikemii i zwiększoną masą ciała korzystne jest podawanie biguanidów, aw cięższych przypadkach pochodnych sulfonylomocznika. W przypadku połączenia dwóch PSSP łączona recepta leków o innym mechanizmie działania jest uznawana za racjonalną (patrz Rozdział 27, Tabela 27-4). Dodatkowym warunkiem prawidłowego leczenia jest edukacja pacjenta.
Insulina jest przepisywana pacjentom z cukrzycą typu II tylko z dekompensacją:
- kwasica ketonowa i śpiączka;
- przystąpienie do chorób zakaźnych;
- interwencje chirurgiczne (w warunkach predysponujących do rozwoju dekompensacji);
W takich przypadkach przepisywanie insuliny jest tymczasowe, a następnie pacjent wraca do otrzymania PSSP. Względnym wskazaniem do przepisywania leków insulinowych jest nieskuteczność PSSP, ich nietolerancja i nowo zdiagnozowana cukrzyca typu II z wysokim stopniem hiperglikemii.
Kontrola bezpieczeństwa leczenia cukrzycy
Głównym NLR w leczeniu cukrzycy jest hipoglikemia (zmniejszenie stężenia glukozy *), które w przeciwieństwie do zawiesin insuliny cynkowej można mieszać w jednej strzykawce z insulinami krótkodziałającymi. Początek działania NPH * humuliny (1,5-2 godziny po wstrzyknięciu) zapewnia maksymalny efekt rozpuszczalnej insuliny, tak więc jednoczesne podawanie obu leków nie powoduje dodatkowej hiperglikemii. Insuliny o pośrednim czasie działania są przepisywane 2 razy dziennie (rzadziej - 1 raz dziennie, w nocy lub 3 razy dziennie). Ważne jest, aby pamiętać, że faktyczny czas działania takich leków zależy od ich dawki - przy zastosowaniu niskich dawek efekt kończy się szybciej niż przy wysokich dawkach. Wszystkie insuliny o działaniu pośrednim lub przedłużonym są przepisywane tylko podskórnie.
NLR. Przedawkowanie insuliny lub (częściej) naruszenie diety podczas leczenia insuliną może prowadzić do rozwoju hipoglikemii lub śpiączki hipoglikemicznej. U niektórych pacjentów mogą wystąpić reakcje alergiczne na przyjmowanie insuliny. W miejscach zastrzyków podskórnych występują miejsca lipodystrofii. NLR obejmuje także insulinooporność z utworzeniem zespołu Samoji (spontaniczna hipoglikemia z późniejszym rozwojem hiperglikemii).
17.2. FARMAKOLOGIA KLINICZNA PREPARATÓW SULPHONYLMOLEVIN
Farmakodynamika. Preparaty sulfonylomocznikowe mają zdolność stymulowania sekrecji insuliny przez komórki β trzustki (ale tylko w przypadku, gdy komórki zachowały zdolność do wytwarzania insuliny) - tabela. 17-4. Ta właściwość wynika z ich interakcji z określonymi receptorami na powierzchni komórki, które, podobnie jak receptory insuliny, powodują zamknięcie kanałów potasowych i depolaryzację błon komórkowych. W obecności glukozy stymulujące działanie pochodnych sulfonylomocznika jest bardziej wyraźne ze względu na fakt, że leki te stosują ten sam mechanizm aktywacji komórek β jak glukoza. Różnica między poszczególnymi lekami w tej grupie dotyczy głównie farmakokinetyki.
Tabela 17-4. Doustne grupy leków obniżające stężenie glukozy
Koniec stołu. 17-4
Występuje w ciągu 1 roku leczenia.
Dawki pochodnych sulfonylomocznika dobiera się indywidualnie przez miareczkowanie (odstęp pomiędzy kolejnymi wyznaczonymi dawkami powinien wynosić 1-2 tygodnie).
Farmakokinetyka. Sulfonylomoczniki są dobrze absorbowane z przewodu pokarmowego i z głównych różnic farmakokinetyki tych czynników są określone przez właściwości ich eliminacją (tab. 17-5).
Tabela 17-5. Farmakokinetyka pochodnych sulfonylomocznika
NLR. Najpoważniejszą NLR przyjmującą leki sulfonylomocznikowe uważa się za hipoglikemię, która występuje przy nieodpowiednim doborze dawki lub błędach w diecie. W przeciwieństwie do hipoglikemii z leczeniem insuliną hipoglikemia z przedawkowaniem pochodnych sulfonylomocznika jest bardziej długotrwała.
ze względu na dłuższy czas trwania hipoglikemii tych leków. Nawet po przywróceniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi hipoglikemia może się powtarzać przez następne 12-72 godziny.
Leki w tej grupie mogą również powodować zespół niestrawności (utrata apetytu, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka), które rozwija się podczas pierwszych miesięcy leczenia i zwykle nie wymaga przerwania leczenia. Reakcje alergiczne są uważane za bardziej poważne przez NLR, zaburzenia krwiotwórcze - pancytopenia 1, toksyczne uszkodzenie wątroby i nerek. Ponadto leki z tej grupy mogą powodować zwiększenie masy ciała.
Interakcje z pochodnymi sulfonylomocznika: występuje wzrost działania hipoglikemicznego po połączeniu z salicylanami, butadionem, lekami przeciwgruźliczymi, chloramfenikolem, antybiotykami tetracyklinowymi, inhibitorami MAO i BAB. Osłabienie działania hipoglikemicznego obserwuje się podczas łączenia PSSP z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, chloropromazyną, sympatykomimetykami, glikokortykosteroidami, hormonami tarczycy i preparatami zawierającymi kwas nikotynowy.
Odporność na leki sulfonylomocznikowe. W przypadku braku działania obniżającego stężenie glukozy na preparaty sulfonylomocznikowe, nawet jeśli są przepisane w najwyższej dawce, konieczne jest stwierdzenie, że pacjent ma pierwotną oporność, którą obserwuje się u 5% pacjentów z cukrzycą typu II. Z reguły obecność oporności pierwotnej oznacza niezdolność komórek β trzustki do wykonywania ich funkcji, a tacy pacjenci wykazują podawanie insuliny. Wtórny opór rozwija się po kilku latach leczenia, co roku zjawisko to występuje u 5-10% pacjentów. Przyczyną wtórnego oporu zwykle jest również progresja choroby, a ten stan wymaga również podania insuliny. W innych przypadkach nieskuteczność tych leków może być spowodowana zaostrzeniem współistniejących chorób, a zwykle po terapii insulinowej przywraca się wrażliwość komórek β na sulfonylomoczniki.
Glibenklamid (Manil *) jest najczęściej stosowanym PSSP na świecie. Istnieją dwie formy leku:
1 Zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi - niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia.
- zwykle - tabletki 5 mg o biodostępności do 70% i okresie półtrwania wynoszącym 10-12 godzin;
- mikro-zjonizowany - tabletki 1,75 i 3,5 mg, o biodostępności zbliżonej do 100%, a okres półtrwania wynosi kilka poniżej 10 godzin.
Dzienna dawka glibenklamidu w zwykłej postaci wynosi od 2,5 do 20 mg. W Federacji Rosyjskiej jest zwyczaj przepisywania glibenklamidu 3 razy dziennie, ale ze względu na długi czas działania tego leku, jego cel jest rozważany 1 lub 2 razy dziennie (w tym drugim przypadku poranna dawka jest równa dawce wieczornej lub ich stosunek wynosi 2: 1). Weź glibenklamid 30 minut przed posiłkiem.
Skuteczność zjonizowanej postaci glibenklamidu wynosi 50-75% zwykłej postaci przy stosowaniu tej samej dawki. Mikrojonizowany glibenklamid zaczyna aktywnie wchłaniać się w ciągu 5 minut po spożyciu, a interwał między przyjmowaniem leku a jedzeniem może zostać skrócony. Maksymalne stężenie leku we krwi jest również odnotowane wcześniej, zbiegając się ze szczytem glikemii poposiłkowej. Działanie tej formy glibenklamidu trwa około 24 godzin, co pozwala stymulować wydzielanie insuliny w ciągu dnia i zmniejsza ryzyko hipoglikemii.
Glipizid - jest również reprezentowany przez dwie formy o różnej kinetyce: tradycyjną i opóźnioną formę GITS 1 (opóźnienie glibenez *).
Lek jest przepisywany w dawce 2,5 do 20 mg na dzień, podzielony na dwie dawki. Glipisid w postaci układu terapeutycznego żołądkowo-jelitowego jest przyjmowany 1 raz dziennie. Różnica tej formy leży w strukturze tabletki, której rdzeń składa się z dwóch warstw otoczonych półprzepuszczalną membraną do wody. Jedna z warstw jądra zawiera leki, druga - substancje obojętne o wysokiej aktywności osmotycznej. Woda, przenikająca do postaci leczniczej, gromadzi się w warstwie osmotycznej, która, rozszerzając się, stopniowo "wyciska" substancję czynną przez najmniejsze otwory w powierzchni tabletki, wykonane za pomocą lasera. Zapewnia to jednolite uwalnianie leku przez cały dzień i zmniejsza ryzyko hipoglikemii. Lek w postaci opóźnionej zaczyna działać 2-3 godziny po podaniu, maksimum osiąga po 6-12 godzinach
GITS - system terapii żołądkowo-jelitowej.
Stężenie leku w osoczu osiąga się w 50. dniu leczenia. Jedzenie prawie nie wpływa na kinetykę i farmakodynamikę tego leku.
Gliklazyd (diabeton MB *) jest nieco gorszy od glibenklamidu pod względem skuteczności, ale wraz ze stymulacją trzustkowych komórek β jest w stanie poprawić mikrokrążenie i właściwości reologiczne krwi. Lek stymuluje głównie wczesną fazę wydzielania insuliny. Gliklazyd jest przyjmowany 2 razy dziennie. Istnieje postać o zmodyfikowanych właściwościach - diabeton MB *, która ma niemal 100% biodostępność, podawana 1 raz dziennie (skuteczna dawka do przyjmowania tej postaci leku jest 2 razy mniejsza niż w przypadku leczenia konwencjonalnym gliklazydem).
Glimepiryd (amaril *) oddziałuje z receptorem innym niż receptor sulfonylomocznikowy, podczas gdy uwalnianie insuliny, gdy jest stosowane, jest 2,5-3 razy szybsze niż w przypadku glibenklamidu (mechanizm stymulacji komórek β w obu lekach jest taki sam). Ponadto, zwiększone wydzielanie insuliny występuje tylko po posiłku (w obecności glukozy), tak że po zastosowaniu glimepirydu prawie nie występuje hipoglikemia. Lek jest produkowany w tabletkach 1, 2, 3, 4 i 6 mg, co zapewnia dodatkową wygodę w stosowaniu; ponadto może być podawany tylko raz dziennie.
Glykvidon jest prawie całkowicie (95%) pochodzący z kału, co pozwala na zastosowanie tego leku do CRF. Glikvidon - jedyny PSSP, który można przepisać pacjentom z ciężką nefropatią cukrzycową.
17.3. FARMAKOLOGIA KLINICZNA BIGUANIDÓW
Farmakodynamika. Biguanidy są stosowane w leczeniu łagodnych lub umiarkowanych postaci cukrzycy typu II u pacjentów ze zwiększoną masą ciała. Nie wpływają one na uwalnianie insuliny, ale w jej obecności zwiększają stopień wykorzystania glukozy przez tkanki. Biguanidy zmniejszają produkcję glukozy z glikogenu w wątrobie i spowalniają wchłanianie węglowodanów w jelicie. Wszystko to pozwala na połączenie biguanidów z preparatami sulfonylomocznika.
Biguanidy zmniejszają lipogenezę i stężenie trójglicerydów we krwi, ale zwiększają lipolizę, stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu. (Stosowanie metforminy u pacjentów z SM, patrz szczegółowe informacje w rozdziale 16.)
Farmakokinetyka. Leki w tej grupie różnią się krótkim czasem działania, są wydalane głównie przez nerki (Tabela 17-6).
Tabela 17-6. Farmakokinetyka biguanidów
Biodostępność najczęściej stosowanego leku z tej grupy - metforminy - wynosi 50-60%. Przy jego przyjęciu w dawce przekraczającej 3 g, nie ma dalszego polepszenia efektu hipoglikemii. Metformina jest przyjmowana jednocześnie z posiłkiem.
NLR. Biguanidy zwiększają glikolizę beztlenową, wytwarzanie mleczanu i pirogronianu we krwi i mogą powodować kwasicę mleczanową. Równocześnie z naruszeniem wchłaniania glukozy w jelicie cienkim zmniejszają wchłanianie aminokwasów, kwasów żółciowych, wody, witaminy B12, kwas foliowy. Niedopuszczalne jest stosowanie biguanidów u pacjentów spożywających fruktozę w diecie ze względu na wysokie prawdopodobieństwo kwasicy mleczanowej. Najniższe ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej obserwuje się przy stosowaniu metforminy.
W leczeniu biguanidami może pojawić się fotouczulanie, nudności, metaliczny smak w ustach i wymioty. Ponadto stosowanie tych leków może powodować wzrost aktywności enzymów wątrobowych (fosfatazy alkalicznej) i rozwój cholestazy. Jednak zjawiska te zanikają same w ciągu 5-6 tygodni po odstawieniu leku. NLR obejmuje również leukopenię i agranulocytozę.
Interakcje. Salicylany i leki sulfonylomocznikowe nasilają działanie biguanidów.
17.4. FARMAKOLOGIA KLINICZNA USUWAJĄCEGO PREPARATY ODŻYWCZEJ CUKRZYCE INNEGO FARMAKOLOGICZNEGO
Do tej grupy należą OAD psevdotetrasaharidy (akarbo z), które konkurencyjnego oddziaływania z enzymów trawiennych (sacharazy, maltazy, dekstrazoy), spowolnienie procesu fermentacji i di- ssania, oligo- i polisacharydów, a tym samym obniżenie poziomu poposiłkowa hiperglikemią. Akarboza jest najskuteczniejsza u pacjentów z izolowaną hiperglikemią poposiłkową i prawidłowym stężeniem glukozy we krwi na czczo.
NLR tych leków obejmują wzdęcia i biegunkę (aktywacja mikroflory jelitowej na tle wysokiej zawartości węglowodanów w masie kałowej).
Sama akarboza nie powoduje hipoglikemii, ale może nasilać działanie hipoglikemiczne innych PSSP.
(W sprawie stosowania akarbozy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym - patrz rozdział 16.)
Prandialowe regulatory glikemiczne
Na rynku rosyjskim leki z tej grupy są reprezentowane przez glinkę (innym lekiem z tej grupy jest nateglinid). Podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, leki te stymulują wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, ale w tym celu stosuje się inny receptor niż sulfonylomocznik. Jednocześnie stymulacja komórek jest możliwa tylko w obecności glukozy (przy stężeniu glukozy> 5 mmol / l), a skuteczność repaglinidu jest kilkakrotnie większa niż skuteczność preparatów sulfonylomocznikowych.
Repaglinid jest szybko wchłaniany z przewodu żołądkowo-jelitowego, początek działania stwierdza się w ciągu 5-10 minut po spożyciu, co pozwala na połączenie go z pokarmem. Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się po 40-60 minut i okres działania nie przekracza 3 godzin. W ten sposób, parametry kinetyczne repaglynid skutecznie kontrolować poposiłkową hiperglikemię, z minimalnym ryzykiem hipoglikemii warunkach. Wyjście repa
glinidalne 90% żółci, co pozwala przepisać lek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.
Repaglinid jest przepisywany w dawce od 0,5 do 4 mg przed posiłkami (2-4 razy na dobę). Jeśli pacjent nie zamierza jeść, następna dawka powinna zostać anulowana.
Działanie tiazolidynodionów (pioglitazon, rozyglitazon) polega na zwiększeniu wrażliwości tkanek na insulinę. Jednakże, w przeciwieństwie do biguanidów, leki typu tiazolidynodionu działają na transkrypcję genów odpowiedzialnych za przenoszenie efektów insuliny w komórkach, a zatem potrzeba kilku miesięcy, aby zdać sobie sprawę z ich działania. Preparaty z tej grupy nie powodują hipoglikemii, dzięki czemu można je bezpiecznie łączyć z insuliną i PSSP.
Pioglitazon przepisywany 1 raz dziennie, niezależnie od posiłku, podczas leczenia jest niezbędny do kontrolowania aktywności enzymów wątrobowych.
Wildagliptyna - nowe inhibitory dipeptydylopeptydazy 4, który poprawia kontrolę glikemii, poprawiając upośledzoną funkcję komórek beta trzustki, a więc wzmagające wydzielanie insuliny i zmniejszania wydzielania glukagonu. Lek nie ulega bio-transformacji przy udziale cytochromu P-450, a także nie zidentyfikowano interakcji lekowych z najczęściej przepisywanymi lekami.
PATHOPIZJOLOGIA WYMIANY WĘGLA. CUKRZYCA CUKRZYCA
W przewodzie pokarmowym końcowymi produktami trawienia węglowodanów są glukoza, fruktoza i galaktoza. Głównym węglowodanem krążącym we krwi jest glukoza (normalny poziom glukozy w osoczu krwi wynosi 3,3-5,5 mmol / l).
Transport glukozy przez błonę komórkową. Glukoza przyłącza się do białek nośnikowych, które transportują glukozę przez błonę komórkową do komórki poprzez ułatwioną dyfuzję. Głównym aktywatorem transbłonowego transferu glukozy jest insulina. Pod wpływem insuliny znacznie wzrasta szybkość i ilość glukozy transportowanej przez błony komórkowe.
Fosforylacja glukozy. Glukoza wchodząca do komórek jest fosforylowana przez enzym glukokinazę.
Gromadzenie się glikogenu i glikogenoliza. Po wejściu do komórek glukoza jest natychmiast używana do wytworzenia energii lub akumuluje się w postaci glikogenu (dużego polimeru z cząsteczkami glukozy). Wszystkie komórki ciała są zdolne do magazynowania glikogenu, ale tylko hepatocyty, włókna mięśni szkieletowych i kardiomiocyty mogą gromadzić duże ilości glikogenu. Duże cząsteczki glikogenu wytrącają się w postaci gęstych granulek. Proces tworzenia glikogenu jest glikogenezą. Glikogenole - proces dzielenia się glikogenu z powstawaniem glukozy występuje pod wpływem fosforylazy. W spoczynku ten enzym jest w stanie nieaktywnym. Aktywacja fosforylazy zachodzi pod wpływem adrenaliny i glukagonu.
Uwolnienie energii z glukozy. Przy całkowitym utlenianiu jednej cząsteczki glukozy może powstać 38 cząsteczek ATP, 2 z nich podczas glikolizy, 2 w cyklu kwasu cytrynowego i 34 podczas oksydacyjnej fosforylacji.
Beztlenowe uwalnianie energii. Zdarzają się przypadki niedostępności tlenu lub jest on zbyt niski dla komórkowych procesów utleniania glukozy. W tych warunkach niewielkie ilości energii mogą być uwalniane w komórkach przez glikolizę, ponieważ reakcje chemiczne rozdzielania glukozy na kwas pirogronowy nie wymagają tlenu. Powstały 2 cząsteczki ATP i kwasu mlekowego.
Regulacja rozszczepienia glukozy. Glikoliza i fosforylacja oksydacyjna są regulowanymi procesami. Oba procesy są stale monitorowane zgodnie z potrzebami komórek dla ATP. Ta kontrola jest związana z mechanizmami sprzężenia zwrotnego między stężeniami ATP i ADP. Jednym z elementów kontroli energii jest hamujący wpływ ATP na procesy enzymatyczne zachodzące podczas początkowych etapów glikolizy. Nadmiar ATP zatrzymuje glikolizę, a następnie hamuje metabolizm węglowodanów. ADP, przeciwnie, zwiększa aktywność procesów glikolitycznych. Jak tylko ATP jest stosowane przez tkanki, hamujący wpływ ATP na enzymy glikolizujące maleje. W tym samym czasie aktywność enzymów wzrasta z powodu tworzenia ADP. Gdy zachodzą przepełnienia ATP w komórkach, procesy enzymatyczne spowalniają.
Glukoneogeneza. Gdy węglowodany w organizmie staną się poniżej normalnego poziomu, można wytworzyć umiarkowaną ilość glukozy z aminokwasów i części glicerynowej tłuszczów podczas glukoneogenezy. Około 60% aminokwasów w białkach ciała może łatwo przekształcić się w węglowodany. Niski poziom węglowodanów w komórkach i spadek zawartości glukozy we krwi są główną zachętą do zwiększania intensywności glukoneogenezy (regulowanej przez glukokortykoidy).
Zakłócenie metabolizmu węglowodanów.
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów występują, gdy:
· Rozszczepianie i wchłanianie węglowodanów w przewodzie pokarmowym. Głównymi przyczynami są: ciężkie uszkodzenie jelit, niedobór enzymów amylolitycznych, upośledzona fosforylacja glukozy w komórkach ściany jelita (niedobór heksokinazy). Wraz ze spadkiem wchłaniania węglowodanów dochodzi do hipoglikemii i utraty masy ciała, biegunki osmotycznej.
· Synteza, osadzanie i rozkład glikogenu. Obniżenie syntezy glikogenu występuje w poważnym uszkodzeniu komórek wątroby, gdy ich funkcja tworzenia glikogenu (zapalenie wątroby) jest zaburzona i podczas niedotlenienia. Rozkład glikogenu jest wzmacniany przez stres (aktywacja współczulnego układu nerwowego), ciężką pracę mięśni, post, wzrost hormonów, które stymulują glikogenolizę. Kiedy glikogen zmniejsza się w organizmie, rozwija się hipoglikemia, nagromadzenie ciał ketonowych, zatrucie, utrata materiału plastycznego przez komórki. Zwiększona synteza glikogenu prowadzi do jego nadmiernej akumulacji w wątrobie i innych narządach i tkankach oraz ich uszkodzeniu. Jest to typowe dla glikogenozy - fermentopatia (dziedziczny niedobór enzymów katalizujących rozkład lub syntezę glikogenu), dziedziczony w sposób autosomalny recesywny.
· Wymiana węglowodanów w narządach i tkankach. Podczas niedotlenienia (beztlenowe utlenianie węglowodanów występuje, nagromadzenie kwasu mlekowego i pirogronowego, kwasica), z hipowitaminozą B1 (niedobór kokoksylazy, która jest prostetyczną grupą enzymów metabolizujących węglowodany).
Zakłócenie regulacji neurohumoralnej.
Naruszenie hormonalnego poziomu regulacji prowadzi do rozwoju hipoglikemii lub hiperglikemii. Insulina ma działanie hipoglikemiczne. Hormony przeciwzakrzepowe (glukagon, adrenalina, glukokortykoidy, somatotropina, hormony tarczycy) - efekt hiperglikemiczny.
Wpływ układu nerwowego na metabolizm węglowodanów jest mediowany przez hormony: aktywacja sympatycznego układu nerwowego prowadzi do wzrostu syntezy adrenaliny, przywspółczulnego - insuliny i glukagonu, ścieżki podwzgórzowo-przysadkowej - glukokortykoidów.
Hipoglikemia to zespół, który rozwija się, gdy poziom glukozy we krwi spadnie poniżej 3,8 mmol / l. Przyczyną tego zespołu może być zmniejszenie podaży glukozy do krwi z wątroby i / lub jelit, zwiększenie jej wykorzystania przez tkanki i eliminacja z krwi, a także połączenie tych mechanizmów.
Insulina - w przypadku przedawkowania insuliny u pacjentów z cukrzycą, w obecności insulinoma (łagodny guz wytwarzający insulinę).
· Z powodu niedoboru hormonów - niedoczynność przysadki, hipokortykcję, niedoczynność tarczycy, ostrą niewydolność funkcji rdzenia nadnerczy.
· W przypadku niepowodzenia rozkładu glikogenu - glikogenoza z niewydolnością wątroby (przewlekłe zapalenie wątroby, marskość wątroby).
· Picie pokarmowe - głód ogólny i węglowodanowy, zaburzenia wchłaniania węglowodanów w jelitach i enzymach, przejściowa hipoglikemia noworodków.
· Kiedy reabsorpcja glukozy ulega zmniejszeniu w kanaliku proksymalnym, glikozuria występuje, gdy zatrucie monojodooctanem i ftordzinem.
· Formy autoimmunologiczne - insulinomimetyczne działanie autoprzeciwciał na receptory insuliny.
· Przedłużający się wysiłek fizyczny.
· Reakcja hipoglikemiczna - ostre tymczasowe zmniejszenie stężenia glukozy we krwi do dolnej granicy normy. Występuje w wyniku nadmiernego wydzielania insuliny 2-3 dni po rozpoczęciu postu lub kilka godzin po załadowaniu glukozy i objawia się niewielkim uczuciem głodu, drżenia mięśni, tachykardii.
· Zespół hipoglikemiczny - utrzymujące się obniżenie poziomu glukozy we krwi, któremu towarzyszą zaburzenia organizmu. Manifestacje są związane z nadmiernym wydzielaniem katecholamin (głód, drżenie mięśni, nadmierna potliwość, tachykardia) i zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (ból głowy, zawroty głowy, splątanie, letarg, zaburzenia widzenia).
· Śpiączka hipoglikemiczna - rozwija się z ostrym obniżeniem poziomu glukozy we krwi, utratą przytomności, znacznym upośledzeniem czynności organizmu. Od momentu rozwoju do śmierci (przy braku odpowiedniej pomocy) mijają minuty.
Przyczyny: przedawkowanie insuliny, spożywanie alkoholu, nadmierny stres fizyczny i psychiczny.
Patogeneza. Występuje naruszenie zaopatrzenia w energię neuronów i komórek innych narządów z powodu braku glukozy, membrany i enzymy są uszkodzone, zachodzi nierównowaga jonowa, powstaje potencjał odpoczynku i czynności jest zaburzony. Wraz ze spadkiem stężenia glukozy we krwi stymulowane jest uwalnianie hormonów regulacji wstecznej (adrenaliny, glukagonu, kortyzolu, somatotropiny), ale dzięki hiperinsulinemii glukoza jest szybko wykorzystywana przez tkanki, a poziom glukozy nadal spada. Objawy hipoglikemii pojawiają się z powodu reakcji na obniżenie stężenia glukozy i reakcje wyrównawcze na hipoglikemię.
Zabieg ma na celu wyeliminowanie hipoglikemii (podawanie glukozy), leczenie choroby podstawowej, blokowanie patogenetycznych powiązań śpiączki hipoglikemicznej i eliminowanie objawów (ból głowy, tachykardia).
Hiperglikemia - Zespół charakteryzujący się wzrostem stężenia glukozy we krwi powyżej normy.
Przyczyny: endokrynopatia, przejadanie się, zaburzenia neurologiczne i psychogenne, patologia wątroby.
Endocrinopathy prowadzi do hiperglikemii w wyniku niedoboru insuliny (jej skutków) lub nadmiaru hormonów przeciw-insuliny (ich działanie).
Nadmiar glukagonu może wynikać z hiperplazji komórek α wysepek trzustkowych, co prowadzi do stymulacji glukoneogenezy i glikogenolizy.
Nadmiar glukokortykosteroidów występuje, gdy przerost lub guzy kory nadnerczy, nadmierne wydzielanie kortykotropiny, co prowadzi do aktywacji glukoneogenezy i hamowania aktywności heksokinazy.
Nadmiar katecholamin (pheochromocytoma) aktywuje glikoneogenezę.
Nadmiar hormonów tarczycy występuje w przypadku wola rozlanego lub guzkowego hormonu aktywnego i prowadzi do zwiększonej glikogenolizy i glukoneogenezy, hamowania glikogenezy, aktywacji wchłaniania glukozy w jelicie.
Nadmiar somatotropiny (gruczolak adenowirusowy) aktywuje glikogenolizę i hamuje wykorzystanie glukozy.
Z powodu braku insuliny, patrz cukrzyca.
Do zaburzeń neurologicznych i psychogennych należą: pobudzenie psychiczne, stres, kauzalgia, w których aktywowane są układy współczulne i podwzgórzowo-przysadkowe - hormony tych układów prowadzą do hiperglikemii.
Przejadanie się (długotrwałe nadmierne spożycie węglowodanów z pożywienia) prowadzi do zwiększonej absorpcji glukozy, nadmiar węglowodanów w jelicie stymuluje glikogenolizę w hepatocytach.
Patologia wątroby - z powodu niewydolności wątroby hepatocyty nie są w stanie zsyntetyzować glikogenu z glukozy.
· Zespół hiperglikemiczny - znaczny wzrost poziomu glukozy (powyżej 10,5 - 11,5 mmol / l), któremu towarzyszą zaburzenia aktywności życiowej. Objawia się przez glukozurię, wielomocz, polidypsję, niedoczynność i niedociśnienie tętnicze.
Glikogenoza - Typowa postać metabolizmu węglowodanów pochodzenia dziedzicznego lub wrodzonego, charakteryzująca się nadmiernym gromadzeniem się glikogenu w komórkach, prowadząca do zaburzenia żywotności organizmu.
Rozwijają się one w wyniku mutacji w genach kodujących syntezę enzymów rozszczepiających lub tworzących glikogen. Prowadzi to do braku lub niskiej aktywności enzymów glikogenolizy lub syntezy glikogenu. Glikogezy są głównie dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.
Patofizjologia cukrzycowa
Patologiczna fizjologia cukrzycy
Niedobór insuliny w cukrzycy prowadzi przede wszystkim do zmniejszenia wychwytu glukozy przez komórki i hiperglikemii. Szczególnie wysoką zawartość glukozy w osoczu krwi obserwuje się krótko po jedzeniu (tak zwana hiperglikemia poposiłkowa).
Normalnie, kłębuszki są nieprzepuszczalne dla glukozy, ale gdy poziom w osoczu jest powyżej 9-10 mmol / l, zaczyna aktywnie wydalać z moczem (glukoza). To z kolei prowadzi do wzrostu ciśnienia osmotycznego moczu, spowalniając wchłanianie zwrotne wody i elektrolitów przez nerki. Ilość dziennego moczu wzrasta do 3-5 litrów (7-8 litrów w ciężkich przypadkach), tj. powstaje wielomocz, aw konsekwencji odwodnienie (niedoczynność) organizmu (ryc. 27.1), które
Ryc. 27.1. Patofizjologia niedoboru insuliny.
Ryc. 27.1. Patofizjologia
któremu towarzyszy wielkie pragnienie. W przypadku braku insuliny dochodzi do nadmiernego rozpadu białek i tłuszczów, które komórki wykorzystują jako źródła energii. Z jednej strony organizm traci azot (w postaci mocznika) i aminokwasy, az drugiej strony akumuluje toksyczne produkty lipolizy - ketony1. Te ostatnie odgrywają bardzo ważną rolę w patofizjologii cukrzycy: eliminacja silnych kwasów, które są kwasami aceto-octowymi i p-hydroksymasłowymi, prowadzi do utraty kationów buforowych, wyczerpania rezerwy alkalicznej i kwasicy ketonowej. Szczególnie wrażliwy na zmiany ciśnienia osmotycznego krwi i parametrów równowagi kwasowo-zasadowej tkanki mózgowej. Wzrost kwasicy ketonowej może prowadzić do śpiączki ketonowej, a później do nieodwracalnego uszkodzenia neuronów i śmierci pacjenta.
Cukrzyca powoduje wiele powikłań, z których niektóre są bardziej poważne niż sama cukrzyca i może prowadzić do niepełnosprawności i śmierci. Większość powikłań dotyczy naczyń krwionośnych z powodu miażdżycy tętnic i glikozylacji białek (to znaczy przyłączenia glukozy do cząsteczek białka).
Główne powikłania cukrzycy:
• miażdżyca, która z kolei prowadzi do rozwoju powikłań makro-spastycznych: zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Miażdżyca staje się bezpośrednią przyczyną zgonu u 65% chorych na cukrzycę;
• nefropatia (uszkodzenie nerek) z postępem przewlekłej niewydolności nerek (u 9-18% pacjentów);
1 Acetyl-CoA, który powstaje w wątrobie podczas szybkiego utleniania kwasów tłuszczowych, jest dalej przekształcany w kwas acetooctowy, który jest nadmiernie obciążony kwasem β-hydroksymasłowym, a następnie dekarboksylowany do acetonu. Produkty lipolizy można wykryć we krwi i moczu pacjentów (tzw. Ciałka ketonowe lub ketonowe).
Diabetes mellitus -o 485
• neuropatię (dotyczy to głównie nerwów obwodowych);
• retinopatia (uszkodzenie siatkówki prowadzące do ślepoty) i zaćma (zmniejszona przezroczystość soczewki);
• zmniejszanie odporności organizmu na infekcje;
• zaburzenia troficzne skóry (z powstawaniem nie gojących się wrzodów). Oddzielnie izolowany jest zespół stopy cukrzycowej (zakażenie, wrzód i / lub zniszczenie głębokich tkanek stopy), co jest związane z zaburzeniami neurologicznymi (neuropatią) i zmniejszeniem głównego przepływu krwi (angiopatii) w tętnicach kończyn dolnych. Zespół stopy cukrzycowej jest najczęstszym powikłaniem cukrzycy.
Data dodania: 2016-03-15; Widoki: 374;
ZOBACZ WIĘCEJ:
Dlatego opuszczając mitochondria, dzieli się w cytoplazmie na pierwotne związki. Cytoplazmatyczny acetylo-CoA (Schemat 1) może służyć jako substrat w syntezie IVH lub cholesterolu.
Patofizjologia cukrzycowa
Jednak w celu indukcji powstawania wysokich kwasów tłuszczowych wymagane jest uzyskanie malonylo-CoA przez karboksylację acetylo-CoA. Jak zauważono powyżej, enzym tej reakcji jest hamowany przez przeciw-wyspowe hormony, a cały acetylo-CoA uwalniany z mitochondriów jest kierowany do syntezy cholesterolu.
Hipertriacyloglikemia. Zwiększone stężenie IVH we krwi pacjentów z cukrzycą (patrz wyżej) przyczynia się do ich przenikania do cytoplazmy hepatocytów. Ale stosowanie wysokich kwasów tłuszczowych z celem energetycznym nie rośnie, ponieważ nie mogą przezwyciężyć błony mitochondrialnej (z powodu niedoboru insuliny, pracy nosiciela, układu karnitynowego, jest upośledzona). A gromadząc się w cytoplazmie komórek, kwasy tłuszczowe są wykorzystywane w lipogenezie (degeneracja tłuszczowa wątroby), są zawarte w VLDL i są uwalniane do krwi.
Dyslipoproteinemia. Wszystkie powyższe zmiany w metabolizmie lipidów (wzmocniona synteza cholesterolu, glikozylacja PL) przyczyniają się do akumulacji VLDL i LDL przy jednoczesnym spadku wartości HDL.
Naruszenie homeostazy nadtlenku. Jak wiadomo, hipoksja, charakterystyczna dla cukrzycy, jest jednym z induktorów PODŁOGI. Co więcej, tłumienie NADP +, które jest tak niezbędne jako składnik ochrony przeciwrodnikowej, jest zmniejszone z powodu tłumienia PFP.
Hiperazotemia. Tradycyjnie termin ten odnosi się do sumy wartości niskocząsteczkowych związków zawierających azot (mocznik, aminokwasy, kwas moczowy, kreatyna, kreatynina itp.). Hipermacjanizm w cukrzycy jest spowodowany: 1) upośledzeniem przepuszczalności błony w stosunku do aminokwasów; 2) spowolnienie stosowania aminokwasów w biosyntezie białek, ponieważ Szybkość PPP, źródła rybozo-5-fosforanu, obligatoryjnego składnika mononukleotydów zaangażowanych w syntezę matrycy RNA w syntezie białek, jest mniejsza (Schemat 1). Oba (1,2) uszkodzenia są spowodowane niedoborem insuliny. A wiele hormonów przeciwzakrzepowych ma nadmiar działania katabolicznego (tabela 2), tj. aktywować proteolizę, która również zapewnia hiperaminoacydencję.
Ponadto, naruszenie stosowania glukozy z energią dla cukrzycy w wyniku działania tych samych hormonów przeciw-insuliny powoduje wzrost glukoneogenezy (Schemat 2), głównie z aminokwasów i przyspieszenie rozpadu ketogennych aminokwasów z tworzeniem ciał ketonowych - nie złych źródeł energii. Jednym z produktów końcowych obu transformacji będzie amoniak neutralizowany syntezą mocznika. W związku z tym w cukrzycy odnotowuje się podwyższony poziom tej substancji (hiperkarbamidemię).
Zmniejszenie sił ochronnych. Z powodu braku insuliny tempo syntezy białek jest spowolnione (patrz wyżej), w tym immunoglobuliny. Co więcej, niektóre z nich po glikozylacji (patrz wyżej) tracą swoje właściwości, stąd rozwój u pacjentów z chorobami krostkowymi, czyrakowcami, itp.
Zwiększone osmotyczne ciśnienie krwi spowodowane nagromadzeniem różnych związków niskocząsteczkowych (glukozy, amino, ketokwasów, mleczanu, PCW itp.).
Odwodnienie (odwodnienie) tkanek ze względu na zwiększone ciśnienie osmotyczne krwi.
Kwasica, ze względu na nagromadzenie kwaśnych produktów (acetooctan, β-hydroksymaślan, mleczan, pirogronian itp.).
Różne - urias. Glikozuria, ketonuria, aminoacyduria, kwaśny mleczan, itp. - z powodu przekroczenia wartości progowych nerkowych.
Zwiększona ciężar właściwy moczu, ze względu na rozwój różnych - mocz.
Poliuria. a) W celu usunięcia różnych substancji wymagana jest dodatkowa ilość wody;
b) wskutek polidypsji.
Polidipsia. Zwiększone pragnienie z powodu zwiększonego ciśnienia osmotycznego w osoczu krwi i ze względu na zwiększoną utratę wody w moczu.
Polyphagy. Jeden z pierwszych i głównych objawów cukrzycy. Z powodu niedoboru insuliny dochodzi do uszkodzenia przepuszczalności membrany na glukozę, aminokwasy i IVH. krew jest "pełna", a komórki są "głodne".
Podobne zmiany w metabolizmie zagrażają rozwojowi różnych powikłań (ostrych i przewlekłych).
Najpoważniejsze ostre komplikacje to:
Hyperosmolar Bezketonnaya Coma
Głównymi przyczynami cukrzycowej kwasicy ketonowej są hiperglikemia (ponad 10 mmol / l), a więc glukozuria, hiperosmolarność osocza, hiperkampemonia, ten drugi objaw powoduje kwasicę metaboliczną (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w osoczu). Dlatego w nerkach - opóźnienie H +, które nasila kwasicę, stymuluje ośrodek oddechowy, oddech pogłębia się i zmniejsza - Kussmaul oddycha, CO2 jest usuwany, co zmniejsza nasilenie kwasicy, ale deficyt wodorowęglanów wzrasta. Klasyczną oznaką tego jest zapach acetonu z ust. Kwasicy ketonowej prowokuje pokarm bogaty w tłuszcze i hamowany w obecności węglowodanów.
Podstawą cukrzycowej kwasicy mleczanowej jest rozwój dużej hiperfaktacemii (patrz wyżej), która jest ułatwiona przez niedotlenienie tkanek i upośledzenie statusu kwasowo-zasadowego.
Hiperosmolarna śpiączka bezketonaya występuje częściej u pacjentów w średnim i starszym wieku. Charakteryzuje się wysoką hiperglikemią (ponad 55 mmol / l), naturalnie w tym miejscu następuje gwałtowny wzrost osmolarności osocza krwi, pojawienie się glukozy w moczu, co powoduje diurezę osmotyczną (utratę wody i elektrolitów). W przeciwieństwie do pierwszego powikłania, pacjenci ci nie rejestrują hiperkampa i ketonurii.
Stymulacja hipoglikemiczna rozwija się podczas przewlekłego przedawkowania
Patologiczna fizjologia cukrzycy. Kwasica ketonowa
Cukrzyca charakteryzuje się głębokim zaburzeniem metabolicznym węglowodanów, objawiającym się hiperglikemią i glukozurią, a także zwiększonym rozkładem rezerw tłuszczu i białka w organizmie. Jak zauważono powyżej, przez długi czas wyniki badania współczynnika oddechowego i stosunku glukozy do zawartości azotu w moczu uznawano za dowód na to, że rozwój cukrzycy jest spowodowany niezdolnością organizmu do stosowania węglowodanów w nieobecności insuliny.
Jednak ta prosta hipoteza nie może wyjaśnić pochodzenia obserwowanych zaburzeń, ponieważ okazało się, że chociaż zdolność do korzystania z glukozy w cukrzycy jest rzeczywiście upośledzona, utlenianie glukozy i jej konwersję do glikogenu można przeprowadzić bez udziału insuliny. Tak więc wiadomo, że utlenianie glukozy w mózgu, nerkach, wątrobie, mięśniu sercowym i, ewidentnie, w niektórych innych tkankach może wystąpić przy bardzo małej lub zerowej ilości insuliny, chociaż te tkanki wykorzystują węglowodany. Ponadto zwierzęta zdepancowane, które wykonują pracę fizyczną, zwiększają spożycie węglowodanów.
Ponieważ intensywność zużycia glukozy przez tkanki jest proporcjonalna do jego zawartości w płynach tkankowych ciała, hiperglikemia obserwowana w cukrzycy powinna stymulować wykorzystanie glukozy, która w łagodniejszych postaciach choroby może osiągnąć normalny poziom. Zatem umiarkowany stopień hiperglikemii, który jest najbardziej charakterystycznym objawem cukrzycy u ludzi, może być uważany za mechanizm kompensacyjny, co najmniej częściowo neutralizujący zaburzenia spowodowane niedoborem insuliny.
Jednakże, jeśli hiperglikemia przewyższa zdolność nerek do ponownego wchłonięcia glukozy i coraz szybszej utraty jej w moczu, wymagany jest wyższy poziom glukozy we krwi, aby utrzymać kompensację. To wyższe stężenie glukozy we krwi można osiągnąć tylko w wyniku bardziej intensywnego tworzenia się glukozy w wątrobie. Ta ostatnia, wraz ze zmniejszonym zużyciem glukozy przez tkanki, charakteryzuje się bardziej ostrym stanem niedoboru insuliny.
Chociaż zwykle koncentrują się na zaburzeniach metabolicznych spowodowanych niedoborem insuliny, nie ma wątpliwości, że u pacjentów z cukrzycą w niektórych tkankach zmiany morfologiczne można wykryć nawet przed wystąpieniem charakterystycznych objawów hiperglikemii. Ponadto, jak wspomniano powyżej, zaburzenia biochemiczne obserwowane u dzieci i zwierząt mięsożernych nie występują u zwierząt innych gatunków.
Dlatego jest prawdopodobne, że jakiś ważny czynnik bierze udział w mechanizmie działania insuliny, który objawia się ciężką hiperglikemią tylko w zaawansowanej cukrzycy.
Kwasica ketonowa
Przy łagodnej cukrzycy obecnej z niewielkimi glukozurią nie występuje kwasica ketonowa. Ilość kwasu acetooctowego powstająca podczas nadmiernego rozpadu kwasów tłuszczowych, niezbędna do zrekompensowania utraty glukozy, nie przekracza ilości, która może być wykorzystana przez ciało w procesie wymiany. Jeśli jednak straty glukozy są bardzo znaczące (100-200 g na dzień), to ilość użytych kwasów tłuszczowych staje się tak duża, że tworzenie ciał ketonowych zaczyna przekraczać zdolność organizmu do ich wykorzystania.
Ketony gromadzą się we krwi i są wydalane z moczem. Wydalanie kwasów acetooctowego i b-hydroksymasłowego przeprowadza się w postaci ich związków z kationami; dochodzi do utraty sodu i potasu, zaostrzając brak osmotycznie czynnych substancji związanych z utratą glukozy, a także już istniejącą tendencję do wymiany kwasicy. U zwierząt, takich jak świnie i ptaki, których ciało jest w stanie efektywnie stosować nawet duże ilości kwasu acetooctowego, pankrektomia nie powoduje kwasicy ketonowej. W tym przypadku rozkład kwasów tłuszczowych nie osiąga nadmiernego stopnia i cukrzyca nie stanowi choroby tak ciężkiej jak u ludzi i psów.
Dlatego kwasica ketonowa, która jest charakterystycznym objawem ciężkiej cukrzycy, jest konsekwencją nadmiernego tworzenia się glukozy i utraty jej ciała. Cukromocz spowodowane wprowadzeniem phloridzin jednak spowodować hipoglikemię, co prowadzi do kwasicy ketonowej, a także post, który zaspokaja potrzeby organizmu jest zapewniona przez upadek rezerw tłuszczu i białka, które są źródłem glukozy.
We wszystkich tych stanach poprawa spowodowana podawaniem glukozy wynika z faktu, że zapobiega on nadmiernemu nowotworowi glukozy w wątrobie.
Spis treści tematu "Choroby grasicy i trzustki":
- Anatomia grasicy.
Cukrzyca typu 1 i 2: metody patofizjologii i leczenia
Podobne rozdziały z innych prac:
Zamknięty ropień (abscessus) w okolicy pępkowej
5. Patogeneza
Rozwój ropień w miejscu wprowadzenia tego drobnoustroju rozpoczyna impregnacji tkanin lub surowicze-surowiczego nagromadzenia włóknikowe wysięku z dużą ilością elementów komórkowych, zwłaszcza segmenty leukocytów. W ten sposób...
Badanie skuteczności aktywności zawodowej ratownika medycznego w profilaktyce i leczeniu problemów hematologicznych w pediatrii
1.1.2 Patogeneza
Głównym ogniwem w rozwoju choroby jest to, że niekorzystne czynniki prowadzą do zmian (mutacji) w komórkach hematopoetycznych.
Patologiczna fizjologia cukrzycy
W takim przypadku komórki reagują z niepowstrzymanym wzrostem...
Wielokrotne awarie i awarie
3. Patogeneza
Najważniejszym ogniwem w patogenezie PON jest zaburzenie mikrokrążenia i stan śródbłonka naczyń mikrobiologicznych. Niekoniecznie są spowodowane, a niekiedy spadkiem wydajności serca...
Przyczyny i skutki stresu operacyjnego
Patogeneza
Z danych dotyczących etiologii stresu operacyjnego wynika, że jest on "wywoływany" przez kompleks reakcji neurohumoralnych...
2. Patogeneza
Główną patogenetyczną rolę w rozwoju zwykłej otyłości odgrywa dysfunkcja kory mózgowej i podwzgórza, a przede wszystkim tworzenie nerwów w tylnym podwzgórzu...
Problemy pacjenta z ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek
1.3 Patogeneza
1) Naruszenie urodynamiki - obecność anomalii dróg moczowych, prowadząca do zatrzymania moczu; 2) Bakteriuria, rozwija się jak w ostrej chorobie...
Postępujące dystrofie mięśniowe
3. Patogeneza
Istnieje kilka hipotez dotyczących patogenezy postępującej dystrofii mięśniowej. Do tej pory wiadomo, że ważnym patogenem jest zwiększona przepuszczalność błon komórek mięśniowych [SK Yevtushenko, IA Sadekov. 1994]...
Infekcje pierwotniakowe układu oddechowego (zapalenie płuc)
4 Patogeneza
Patogenezę pneumokularyzacji określają biologiczne właściwości patogenu i stan układu odpornościowego gospodarza. Propagacyjne formy pneumokystów, które nie zostały jeszcze opisane, omijają górne drogi oddechowe...
Opracowanie środków terapeutycznych i profilaktycznych dla toksokarozy u psów
5. Patogeneza
Przechodząc z jelita do krwiobiegu w momencie przedziurawienia kapilarach płucnych i wychodzenia do światła dróg oddechowych The Toxocara larwy dwukrotnie naruszenie integralności tkanki...
Rak dolnej szczęki
Patogeneza
Zwykle rozwija się z powodu rozprzestrzeniania się guza z błony śluzowej jamy ustnej do kości. Najczęściej nowotwór rośnie w kości z dalszą edukacją na powierzchni wrzodu, w regionie, w którym zęby są poluzowane...
Patogeneza
Upośledzona regeneracja nabłonka błony śluzowej prowadzi do jej metaplazji, leukoplakii, a następnie do ciężkiej dysplazji i raka. Rosnący guz zwęża światło przełyku. Wraz z jego rozpadem i owrzodzeniem przywraca się drożność przełyku...
3. Patogeneza
Podstawą reumatoidalne zapalenie stawów to przewlekły proces zapalny błony maziowej w stawach dzięki rozwojowi miejscowej reakcji immunologicznych do postaci agregatów immunoglobuliny (korzystnie klasy IgG)...
Syndrom zespołu oddechowego u noworodków
3.4 Patogeneza
Środek powierzchniowo czynny jest syntetyzowany przez alweolocyty i składa się z lipidów, głównie fosfolipidów, które normalnie wyścielają pęcherzyki.
Rolą środka powierzchniowo czynnego jest zapobieganie zapadaniu się płuc podczas wydechu, działanie bakteriobójcze na mikroorganizmy...
Rola badań histologicznych w marskości wątroby
1.2.3 Patogeneza
Kluczowym punktem w genezie marskości jest dystrofia (hydropiyczna, balonowa, tłuszczowa) i nekroza hepatocytów, wynikające z wpływu różnych czynników. Śmierć hepatocytów prowadzi do ich wzmożonej regeneracji (mitoza...
Rola niefarmakologicznego leczenia astmy oskrzelowej
1.1.3 Patogeneza
Patogeneza jakiejkolwiek postaci astmy oskrzelowej polega na powstawaniu nadreaktywności oskrzeli, objawiającej się skurczem mięśni oskrzeli...